PRES (Posterior Reversible Encefalopathy Syndrome): Possibile complicanza delle crisi ipertensive. Caso clinico e revisione della letteratura

INTRODUZIONE

La PRES è una entità clinico-radiologica descritta per la prima volta nel 1996 da Hinchey e coll. (1) sulla base di 15 casi clinici. Nel corso degli anni è stata contrassegnata da diversi acronimi e sigle tra cui leucoencefalopatia posteriore reversibile, sindrome dell’edema cerebrale posteriore reversibile, encefalopatia parieto-occipitale reversibile, ma PRES è l’acronimo generalmente accettato. Tuttavia, ancora recentemente, tale definizione è stata rimessa in discussione poiché si è documentato un tasso di mortalità fino al 15% (2–3). Descritta in corso di crisi ipertensive, disordini immunitari, terapie antirigetto e malattia renale cronica, essa è caratterizzata dall’associazione variabile di crisi epilettichecefalea  disturbi del visus, nausea, vomito e segni neurologici focali in un contesto quasi costante di scarso controllo della pressione arteriosa. Il segno distintivo di questa condizione è la presenza di edema cerebrale vasogenico, a patogenesi non completamente chiarita ma, verosimilmente associata ad una alterazione dei meccanismi di autoregolazione del flusso ematico cerebrale da parte dell’unità neuro vascolare, che predomina nel circolo cerebrale posteriore. Pertanto il gold standard per la diagnosi è la risonanza magnetico nucleare (RMN) specie nelle sequenze “ fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)”  la cui diffusione ha contribuito all’aumento della frequenza della diagnosi.Tipicamente è una malattia reversibile, una volta che la causa è rimossa o sotto controllo, risolvendosi clinicamente e radiologicamente in un lasso di tempo estremamente variabile e difficilmente prevedibile. Tuttavia, l’esito non è sempre favorevole, possono reliquare esiti importanti e a volte, in presenza di coma o stato epilettico, è necessario il trattamento in un reparto di terapia intensiva. Si descrive il caso clinico di una paziente con evoluzione clinica paradigmatica della PRES.

CASO CLINICO

Una donna di 65 aa, affetta da diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa II stadio ESH, malattia renale cronica V stadio, viene ricoverata in urgenza per anoressia e vomito da circa una settimana con riacutizzazione dell’insufficienza renale. All’ingresso vengono documentati: creatininemia 8 mg%, azotemia 300 mg%, K 6.46 mEq/l, HgB 9.6 g%, pH 7.08, BE – 20 mmol/l. L’esame obiettivo documenta valori pressori di 125/60 mmHg, FC 80/min R, mucose asciutte, ipotrofia muscolare diffusa, alito uremico ma non deficit neurologici. Viene iniziata una terapia con bicarbonato e.v., soluzione fisiologica e glucosata con insulina. In seconda giornata i parametri bioumorali iniziano a migliorare: pH 7.28; -BE 9 mmol/l; HgB 8.3 g%; creatinina 7.1 mg%, azotemia 242 mg% e la pressione arteriosa risale a 150/57 mmHg. Ciò nonostante la paziente inizia a lamentare vomito e vertigini nei movimenti del capo. Per tale motivo, dopo una consulenza neurologica senza evidenza di deficit particolari, viene sottoposta ad esame TAC e successiva RMN dell’encefalo senza che vengano documentati rilievi patologici particolari (Fig. N. 1).

Nelle giornate successive i sintomi neurologici permangono a dispetto del miglioramento delle condizioni generali e degli indici bioumorali: azotemia 80 mg%, creatininemia 3.3 mg%, HgB 9.2 g%, ph 7.44, BE + 4 mmol/l. Nello stesso tempo si assiste all’incremento dei valori pressori, con massima intorno ai 200 e minima oltre i 100 mmHg, che non risultano più essere controllati dalla terapia, che viene pertanto potenziata ma con scarsi effetti immediati. In ottava giornata la paziente improvvisamente manifesta crisi epilettiche parziali motorie e clonie alla mano dx – con secondaria generalizzazione. L’esame neurologico permane invariatoma la paziente riferisce brusco calo del visus. Si eseguono EEG, che documenta anomalie di tipo lento diffuse, doppler TSA nella norma mentre il fondo oculare segnala una piccola emorragia in OS. In ottava giornata la paziente appare chiaramente confusa e sonnolenta, sia pure facilmente risvegliabile. Per circa tre giorni episodi simili si susseguono, ivi comprese le crisi epilettiche parziali motorie. Viene eseguita anche una rachicentesi, sostanzialmente negativa ed un nuovo esame TAC dell’encefalo che questa volta evidenzia di multiple aree ipodense parieto-occipitali. In base a tale riscontro viene eseguita angio-RMN che evidenzia multiple aree compatibili con edema vasogenico della sostanza bianca prevalentemente in regione parieto-occipitale bilaterale e in sede frontale (Fig. N. 2). Nei giorni seguenti, in concomitanza con un controllo dei valori pressori nettamente migliorato, PA 150/90 mmHg, la paziente ritorna perfettamente vigile con funzionalità visiva normale. Una ennesima RMN eseguita dopo 6 giorni dalla precedente documenta la parziale regressione delle multiple aree da edema vasogenico prima segnalate. In particolare permangono nelle sequenze FLAIR e mappa ADC prevalentemente in regione parieto-occipitale bilaterale e maggiormente a sinistra (Fig. N. 3).

Il decorso clinico successivo vede nell’arco di due settimane un progressivo miglioramento delle condizioni generali, la ripresa della deambulazione e il sufficiente controllo della pressione arteriosa: la paziente viene dimessa in ventunesima giornata. A distanza di un mese una nuova RMN encefalo mostra la totale scomparsa delle lesioni precedentemente segnalate (Fig. N. 4).

DISCUSSIONE

L’encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è una condizione clinica oggi ben riconosciuta grazie alla diffusione della RMN, tuttavia la sua patogenesi rimane non del tutto chiarita. Due sono le ipotesi patogenetiche proposte, peraltro in alternativa l’una all’altra: ipoperfusione o iperperfusione cerebrale.

Patofisiologia della circolazione cerebrale

In condizioni fisiologiche il flusso sanguigno cerebrale è mantenuto costante in un range di valori pressori medi tra 50-150 mm Hg (4). Questa proprietà di autoregolazione consiste nella possibilità di modificare il diametro delle arteriole cerebrali in risposta a diversi stimoli chimici (per esempio concentrazione di CO2), fisici (per esempio la pressione transmurale a carico della parete arteriosa) e neurologici (intervento del sistema nervoso autonomo). In caso di riduzione significativa della pressione arteriosa avviene la vasodilatazione per mantenere costante il flusso ematico cerebrale; il contrario avviene in caso di aumento della pressione arteriosa. Nella PRES si ipotizza che le brusche variazioni dei livelli pressori, determinando alterazioni in senso di ipo o iperperfusione cerebrale, causerebbero un danno dell’endotelio vascolare con conseguente break down della barriera ematoencefalica e passaggio extravasale di plasma.

Il dato che la circolazione cerebrale posteriore è relativamente poco ricca di innervazione simpatica potrebbe spiegare la maggiore frequenza delle lesioni nelle relative aree cerebrali. Secondo la teoria dell’iperperfusione ci sarebbe una iperproduzione di catecolamine e di vasopressina con attivazione del sistema renina-angiotensina, una conseguente aumentata espressione genetica di IL-6 e del NF-kB con un diretto effetto citotossico sulla parete dei vasi, danno endoteliale, rottura della barriera ematoencefalica e quindi edema vasogenico (6). La teoria dell’ipoperfusione parte invece dall’osservazione che la PRES non si verifica solo in soggetti ipertesi, ma anche in quelli affetti da ipotensione, come nel caso sepsi o shock settico, oppure dopo la somministrazione di chemioterapici o immunosoppressori. In queste condizioni patologiche si ipotizza l’attivazione dei linfociti T con successiva attivazione endoteliale e rilascio di vari mediatori quali l’istamina, radicali liberi, NO, bradichinina e acido arachidonico con successivo rilascio di citochine proinfiammatorie quali il TNF, IL-1, IL-6 ed interferone, iperespressione degli antigeni di superficie endoteliale e rilascio di endoteline. Ne conseguirebbe vasocostrizione, ipoperfusione a valle, disfunzione della barriera ematoencefalica con formazione di un edema vasogenico (7–8).

Quadro clinico della PRES

La sindrome PRES viene associata ad un numero crescente di farmaci (Tab. I) e di condizioni cliniche (Tab. II).

Essa è più frequente nel sesso femminile (con un rapporto 8:1) e si associa alla ipertensione arteriosa con una frequenza variabile dal 67% (5) al 80%(3), al punto che la maggior parte delle condizioni patologiche elencate potrebbero essere causa di PRES mediante disordini ipertensivi. Nelle infezioni e nello shock settico è stata descritta dall’ 8 (16) al 24% (17) dei casi. In quest’ultima patologia è stata descritta in soggetti già ipertesi prima dell’inizio della sepsi (17). La preeclampsia e l’eclampsia sono state descritte presenti dal 7 (16) al 20% (1) dei casi con esito abitualmente favorevole. Tra i disordini autoimmunitari la PRES è presente con una frequenza dal 7 (16) al 20% (17): è stata associata alla LES (18), alla granulomatosi di Wegener (19), alla microangiopatia trombotica (20) ed alla malattia di Crohn (21). Altri casi aneddotici sono stati descritti nella porfiria (22), sindrome di Cushing (23), sindrome da lisi tumorale (24) e nel feocromocitoma (25).

Ci sono state segnalazioni sporadiche dell’associazione tra CKD e PRES, benché nel report originario di Hinchey circa la metà dei casi avesse un grado avanzato di malattia renale (1). Più recentemente è stata sottolineata la possibilità che la sindrome si manifesti anche nella fase terminale o durante la terapia sostitutiva dialitica, sia pure con sfumature cliniche diverse (26).

Il quadro clinico è dominato dai sintomi neurologici, che si sviluppano nell’arco di ore o giorni. E’quasi sempre presente encefalopatia con alterazione variabile dello stato di coscienza. Nel 60-75% (27) dei casi è presente una crisi epilettica. Si associano cefalea e disturbi della visione.

Nella tabella III è mostrata la frequenza dei vari sintomi (28):

La diagnosi deve essere presa in considerazione quando l’insieme caratteristico dei sintomi si riscontra in una delle condizioni cliniche compatibili, ovvero ipertensione, terapia immunosoppressiva, patologie autoimmuni, CKD, eclampsia. Tuttavia va ricordato come segni e sintomi della PRES siano tutt’altro che specifici e possono essere riscontrati in numerose altre condizioni cliniche, per cui la diagnosi differenziale è fondamentale. Nelle forme acute andranno esclusi lo stroke, intossicazione da farmaci o l’astinenza da alcool, tutte caratterizzate da grave ipertensione. Benchè le diagnosi alternative (Tab. IV) debbano essere escluse con l’ausilio dell’imaging radiologico, il giudizio clinico che tenga conto del contesto rimane fondamentale (28).

L’ evoluzione clinica è nella maggior parte dei casi benigna, tuttavia sono descritti esiti permanenti e casi fatali, tanto che secondo alcuni Autori la sindrome andrebbe riclassificata come “encefalopatia potenzialmente reversibile (29).

Le manifestazioni cliniche sono completamente reversibili nel 35% (30) – 100% (1), dei casi: la scomparsa delle manifestazioni radiologiche è stata documentata in maniera limitata in letteratura; nei casi con adeguato follow-up essa viene riportata nel 49-75% in un arco temporale estremamente variabile, da cinque giorni a 17 mesi (1–31). Le recidive sono segnalate nell’8% dei casi (30).

Quadri radiologici

Il tipico aspetto neuroradiologico è rappresentato dall’interessamento da edema a livello della sostanza bianca sottocorticale, e talvolta della corteccia, delle regioni parieto-occipitali, generalmente simmetrico sebbene il coinvolgimento bilaterale non sia insolito. I territori posteriori sono maggiormente suscettibili all’alterazione dell’autoregolazione in quanto il sistema vertebro-basilare rispetto a quello carotideo è meno provvisto di innervazione simpatica, quindi più vulnerabile al rialzo pressorio.

Il coinvolgimento può però interessare anche altre strutture quali i lobi frontali, i nuclei della base, il ponte ed il cervelletto, con risparmio solitamente della scissura calcarina e delle strutture paramediane dei lobi occipitali. Reperti più atipici comprendono anche il possibile infarcimento ematico delle aree edemigene. La diagnosi differenziale include differenti condizioni quali l’ictus ischemico, la trombosi venosa, le encefalopatie e le malattie demielinizzanti.

Sebbene la TAC senza mezzo di contrasto possa mostrare l’edema cerebrale vasogenico in alcuni soggetti, il gold standard per la diagnosi è la RMN in quanto le sequenze convenzionali, ma soprattutto le sequenze T2-pesate-FLAIR, evidenziano le alterazioni di segnale cortico-sottocorticale, permettendo di escludere eventuali altre cause strutturali di sintomi deficitari tra cui tumori ed infarti/emorragie cerebrali (32).

Fondamentale appare il ruolo dello studio di diffusione che consente di differenziare le più comuni condizioni di PRES con edema vasogenico (valori di diffusione elevati, rilevabili nelle mappe di ADC) dalle condizioni di edema citotossico (diffusione ristretta, ADC ridotto), condizione quest’ultima che assumerebbe valore prognostico negativo, come segno precoce di non reversibilità e progressione verso l’ischemia. Lo studio di angio-Rm, eseguito con tecnica 3D-TOF, può talvolta evidenziare una lieve riduzione del calibro e del segnale da flusso dei vasi afferenti alle aree interessate.

Tipicamente la RMN evidenzia edema vasogenico bilaterale, ma asimmetrico nelle regioni parieto-occipitali di entrambi gli emisferi: la sostanza bianca sottocorticale è sempre interessata, mentre la corteccia lo è meno frequentemente. Nel 70% dei casi sono stati descritti quattro principali pattern di comparsa dell’edema cerebrale, ma né il pattern né la severità dell’edema si correlano con il tipo o la severità della presentazione clinica (33). L’emorragia cerebrale è descritta nel 10-25% dei casi (33).

Alcuni Autori distinguono quattro principali quadri radiologici (5):

1. Edema vasogenico confluente dei lobi frontali, occipitali e parietali, con minor coinvolgimento di quelli temporali, riscontrato nel 23% dei casi; questo quadro documenterebbe un differente coinvolgimento delle arterie cerebrali anteriori e posteriori rispetto alla mediana;
2. Edema predominante nei lobi frontali, nel 27% dei casi;
3. Edema predominante nei lobi parietali-occipitali: questo era un tempo il pattern ritenuto tipico della PRES con diversi gradi di gravità; riscontrato nel 22% dei casi;
4. Espressione parziale e/asimmetrica dei primi tre quadri radiologici, 28% dei casi; si caratterizza per l’assenza di edema bilaterale, ma con interessamento variabile di diverse aree cerebrali.

Gestione clinica

Non vi è specifico trattamento per la PRES mentre fondamentali sono la sospensione dell’agente tossico e il controllo della pressione arteriosa. Specifici agenti antipertensivi non sono stati proposti mentre è stata suggerita la rapida riduzione del 25% dei valori della pressione arteriosa nelle prime due ore con successiva stabilizzazione della stessa al di sotto dei valori di 160/00 mmHg soprattutto per evitare complicanze emorragiche o ischemiche a livello cerebrale (34).

La prognosi è generalmente buona ed il 75-90% dei pazienti recupera nell’arco di una settimana; la mortalità è riscontrata nel 3-6% dei casi soprattutto per emorragia cerebrale, idrocefalo acuto o marcato edema cerebrale diffuso (35–36). La recidiva è descritta nel 6% dei casi (2).

CONCLUSIONI

Le caratteristiche cliniche principali del quadro clinico della nostra paziente sono state quelle più frequentemente riscontrate nella PRES: soggetto di sesso femminile con storia di malattia renale cronica riacutizzata, scarso controllo dello stato ipertensivo, sintomi neurologici di cui alcuni peculiari quali le crisi epilettiche, il deficit visivo e l’alterazione del livello di coscienza, indagine TAC non significativa in fase iniziale e successiva evidenza di aree ipodense; RMN encefalo con riscontro di edema vasogenico in regione parieto-occipitale e frontale; infine, risoluzione dei sintomi in due settimane ed evoluzione benigna senza reliquati.

Poiché i disordini ipertensivi nelle UU. OO di Nefrologia sono all’ordine del giorno è opportuno che il clinico consideri anche questa relativamente nuova entità patologica in pazienti che, in un contesto di scarso controllo pressorio o in corso di terapia immunosoppressiva improvvisamente manifestino ex novo sintomi neurologici non prevedibili e non correlabili con le patologie preesistenti.

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