Novembre Dicembre 2024 - Nefrologo in corsia

Glomerulosclerosi Focale Segmentaria causata da mutazione puntiforme A3243G nel mtDNA che codifica per tRNALeu(UUR)

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Michele Marchini

DOI: 10.69097/41-06-2024-07

Michele Marchini1, Valentina Blanco2, Matteo Trezzi1, Sonila Mocka1, Lucio Manenti1

1 U.O.C. Nefrologia e Dialisi, Ospedale Sant’Andrea Via Vittorio Veneto 197, 19121, La Spezia, Italy
2 Nefrologia e Dialisi Azienda Unità sanitaria Locale Piacenza. Via Taverna, 49, Piacenza 29121, Italy

Corrispondenza a:
Michele Marchini
U.O.C. Nefrologia e Dialisi, Ospedale Sant’Andrea
Via Vittorio Veneto 197, 19121,
La Spezia, Italy
E-mail: michele.marchini@asl5.liguria.it

 

Abstract

Le mitocondriopatie sono disordini ereditari che possono derivare da anomalie nel DNA mitocondriale (mtDNA) o nucleare (nDNA). Le anomalie genetiche che coinvolgono il mtDNA vengono trasmesse attraverso la linea materna. Le manifestazioni renali dei disordini del mtDNA sono spesso poco riconosciute o mal diagnosticate a causa della diversità dell’espressione fenotipica di questa condizione. In questo articolo descriviamo il caso di un uomo di 34 anni con una storia di malattia renale cronica, proteinuria, diabete mellito e perdita dell’udito neurosensoriale, con peggioramento della funzione renale e proteinuria in presenza di una storia familiare positiva. La biopsia renale ha mostrato glomerulosclerosi segmentaria focale (FSGS) e il sequenziamento dell’esoma completo ha rivelato una mutazione puntiforme nel mtDNA (A→G) alla posizione 3243, che codifica per un RNA di trasferimento (tRNALeu(UUR)). Diverse mutazioni puntiformi nel DNA mitocondriale sono state associate alla glomerulosclerosi segmentaria focale, ma lo screening genetico per le mutazioni nel mtDNA è spesso trascurato e questa condizione misconosciuta. È importante considerare una possibile malattia mitocondriale nei pazienti che presentano sordità, diabete, insufficienza renale e una storia familiare positiva di malattia renale.

Parole chiave: genetica delle malattie renali, malattia mitocondriale, sindrome nefrosica, glomerulosclerosi focale segmentale

Introduzione

Le mitocondriopatie sono disordini ereditari che derivano da anomalie nel DNA mitocondriale (mtDNA) o nel DNA nucleare (nDNA) e vengono trasmesse attraverso la linea materna. La loro ampia distribuzione dimostra come le mutazioni del mtDNA abbiano la capacità di colpire quasi tutti i tessuti. Il sistema nervoso, insieme al cuore e ai reni, sono tutti organi ricchi di mitocondri a causa della loro elevata richiesta energetica. Negli ultimi due decenni, si è accumulata una crescente conoscenza sulle manifestazioni renali delle mitocondriopatie; tuttavia, nella pratica clinica queste condizioni rimangono poco riconosciute e spesso mal diagnosticate. Le mutazioni del mtDNA sono state collegate a diversi schemi di malattia renale, tra cui tubulopatie, nefrite tubulointerstiziale e malattia glomerulare. La glomerulosclerosi segmentaria focale (FSGS) è il riscontro istologico prevalente nei pazienti con mutazioni puntiformi nel mtDNA [1]. La variante puntiforme adenina in guanina (A→G) alla posizione 3243 del mtDNA è emersa come la mutazione più comune nei pazienti con FSGS ereditaria, spesso accompagnata da diabete mellito e sordità. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato che circa l’1% delle popolazioni diabetiche [2] portano questa variante [3]. La maggior parte dei pazienti con sindrome MELAS (miopatia, encefalopatia, acidosi lattica ed episodi simil-ictus) porta questa variante, indicando una sorprendente variabilità fenotipica. Questa eterogeneità fenotipica è stata attribuita all’eteroplasmia (coesistenza, all’interno delle cellule eucariotiche, di una certa quantità di mtDNA patologico mutato insieme a mtDNA normale). La diversa espressione tra mtDNA mutato e normale all’interno dei mitocondri determina il grado di disfunzione del tessuto [4]. Qui riportiamo il caso di una famiglia con FSGS ereditaria che porta una mutazione puntiforme nel mtDNA (A→G) alla posizione 3243 e discutiamo le eterogenee condizioni cliniche che caratterizzano questa variante patogenetica mitocondriale.

 

Case report

Un uomo di 34 anni è stato riferito al nostro centro per valutare una possibile progressione della malattia renale. Il paziente aveva una storia di proteinuria rilevata durante l’infanzia e diabete mellito diagnosticato all’età di 14 anni. A 19 anni aveva sviluppato una perdita dell’udito neurosensoriale e a 25 anni gli era stata diagnosticata una malattia renale cronica (CKD). Il paziente non aveva mai sofferto di ipertensione e non era obeso (BMI 21,5 kg/m²). Il paziente aveva una storia familiare significativa per malattia renale: sua madre aveva sviluppato CKD e proteinuria, sua sorella, anch’essa affetta da diabete, aveva ricevuto una diagnosi di CKD, e anche il nonno materno aveva sviluppato insufficienza renale. All’esame clinico, il paziente mostrava livelli elevati di creatinina sierica (3,5 mg/dl) e proteinuria significativa (6,4 g/24h). Le analisi del sangue mostravano livelli normali di albumina sierica e normali indici lipidici (proteine totali 6,0 gr/dl, albuminemia 3,8 gr/dl). Le indagini genetiche iniziali non avevano rivelato mutazioni patogenetiche nei geni nucleari comunemente associati alla FSGS. Dato il quadro clinico e la storia familiare, si è deciso di procedere con una biopsia renale per chiarire la causa della proteinuria. La biopsia renale ha rivelato FSGS con deposizione mesangiale diffusa e assenza di alterazioni significative della membrana basale glomerulare. Le indagini immunofluorescenti non hanno mostrato deposizione di immunoglobuline o complemento. Dato il quadro clinico e istologico, il DNA mitocondriale è stato analizzato mediante sequenziamento dell’esoma completo, rivelando una mutazione puntiforme A→G alla posizione 3243, che codifica per tRNALeu(UUR). Questo risultato ha permesso di confermare la diagnosi di glomerulosclerosi segmentaria focale mitocondriale. Il paziente è stato trattato con un inibitore del sistema renina-angiotensina alla dose massima tollerata e un controllo stretto della glicemia. Durante un follow-up di circa 3 anni la funzione renale è progressivamente peggiorata (creat > 6 mg/dl), e ha reso necessario l’inizio del trattamento sostitutivo. La proteinuria è rimasta in range nefrosico. Vista la giovane età il paziente è stato inserito in lista trapianto, e a 5 anni dalla diagnosi il paziente è stato sottoposto ad allotrapianto renale, che mostra ad oggi buon funzionamento.

Figura 1. Microscopia ottica della biopsia renale. Da sinistra a destra:
Figura 1. Microscopia ottica della biopsia renale. Da sinistra a destra: A) Ematosillina-eosina: glomerulo che mostra sclerosi glomerulare segmentaria, si può apprezzare l’aumento della matrice extracellulare causata dalla perdita dell’epitelio podocitario viscerale con obliterazione dei lumi capillari. Alcuni residui lumi capillari pervi. Atrofia tubulare. B) Argentica di Jones: lesioni sclerotiche segmentali diffuse su tutto il glomerulo, in particolare si apprezza l’ispessimento della membrana basale glomerulare e l’obliterazione dei lumi capillari, che conferiscono un aspetto lobulato al glomerulo. C) Tricromica di Masson: colorazione che dimostra l’estesa e diffusa deposizione di matrice collagenica su tutti i capillari glomerulari con ispessimento e collasso dei lumi capillari.
Figura 2. Citoplasma di una cellula tubulare alla microscopia elettronica
Figura 2. Citoplasma di una cellula tubulare alla microscopia elettronica. In alto a destra, mitocondri situati sul lato basolaterale della cellula. Nell’inserto in dettaglio mitocondri ridotti di dimensioni e a morfologia alterata. Le creste mitocondriali, sede della fosforilazione ossidativa, appaiono ridotte nel numero e nell’estensione (frecce).

 

Discussione

Le manifestazioni renali delle malattie mitocondriali sono ancora scarsamente comprese, anche se un numero crescente di evidenze suggerisce che le mutazioni del DNA mitocondriale possono giocare un ruolo importante nelle nefropatie ereditarie. In particolare, le mutazioni puntiformi del mtDNA, come la mutazione A3243G, sono associate a un’ampia varietà di fenotipi clinici, tra cui la glomerulosclerosi segmentaria focale (FSGS), che è un’importante causa di sindrome nefrosica e insufficienza renale cronica. La mutazione A3243G si verifica nel gene che codifica per il tRNALeu(UUR) e colpisce principalmente i tessuti con un’elevata richiesta energetica, come il sistema nervoso centrale, il cuore e i reni. In questo caso, la mutazione ha portato a una combinazione di diabete, sordità neurosensoriale e malattia renale cronica, tutti comuni nelle mitocondriopatie [5, 6]. La diagnosi di una malattia mitocondriale viene spesso ritardata a causa della variabilità fenotipica e dell’eteroplasmia, che si riferisce alla presenza di una miscela di mtDNA mutato e normale all’interno delle cellule. L’eteroplasmia può influenzare la gravità e l’espressione clinica della malattia. Nel caso presentato, la biopsia renale ha rivelato FSGS, e la diagnosi è stata confermata dalla presenza della mutazione A3243G nel mtDNA. È importante sottolineare che la FSGS è una manifestazione istologica comune in varie malattie renali, ma quando è associata a caratteristiche sistemiche come il diabete e la sordità, dovrebbe essere considerata la possibilità di una mitocondriopatia [7]. Nei pazienti con storia familiare di malattia renale, diabete e sordità, l’analisi del mtDNA dovrebbe essere presa in considerazione per confermare la diagnosi e guidare il trattamento. Le opzioni terapeutiche per le nefropatie mitocondriali sono limitate. Tuttavia, la gestione della pressione arteriosa e della proteinuria, insieme al controllo glicemico nei pazienti diabetici, può contribuire a rallentare la progressione della malattia renale. Nel caso descritto, il trattamento con un inibitore del sistema renina-angiotensina ha stabilizzato la funzione renale del paziente. In conclusione, questo caso illustra l’importanza di considerare le mutazioni del DNA mitocondriale nei pazienti con FSGS e altri segni sistemici.

Spesso nel sospetto di una nefropatia ereditaria non viene inclusa l’analisi del genoma mitocondriale, non trovando mutazioni causative o sospette nel cellulare, spesso i pazienti pur avendo un forte sospetto di nefropatia ereditaria rimangono senza una diagnosi. È infatti noto dai registri europei e statunitensi che spesso l’eziologia della malattia renale cronica rimane ignota [8, 9].

L’identificazione di una mutazione mitocondriale come responsabile di nefropatia ereditaria permette di informare correttamente il paziente e la sua famiglia, evitare terapie potenzialmente dannose (ad esempio immunosoppressive), avere una visione d’insieme delle comorbidità presenti, e sebbene al momento non esistano terapie specifiche, aumentando la consapevolezza e il riconoscimento di queste condizioni in futuro potrebbero nascere delle possibilità terapeutiche attuabili [10].

 

Bibliografia

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