Impatto dell’emodialisi sull’equilibrio acido-base: stato dell’arte e nuove prospettive

Introduzione

L’acidosi metabolica compare negli stadi precoci dell’insufficienza renale cronica e progredisce con la severità della malattia, ne accelera la progressione, e contribuisce all’incremento della mortalità [1]. La ritenzione degli idrogenioni (H⁺) inizia già nello stadio 2, con pH e concentrazione sierica di bicarbonato ([HCO₃]) ancora nella norma [2]. A partire dallo stadio 3, la compromissione del riassorbimento tubulare del bicarbonato causa acidosi ipercloremica. In presenza di più severa compromissione funzionale, il difetto di escrezione degli H⁺ degli acidi fissi e la progressiva riduzione della filtrazione glomerulare determinano acidosi a elevato anion gap [3, 4]. Poco è noto sulla presenza di altri disturbi acido-base, possibile conseguenza delle molteplici comorbidità, perché quasi tutte le conoscenze sono limitate alla [HCO₃] e sono pochi i dati relativi a pH e pressione parziale di CO₂ (pCO₂).

Con l’inizio del trattamento emodialitico si assiste ad un sovvertimento dell’omeostasi acido-base, non più incentrata sul pH dei fluidi, ma regolata dai principi fisici della diffusione e della convezione [5]. La contrazione della diuresi mitiga la perdita urinaria degli anioni degli acidi organici e ciò riduce il carico di H⁺ nel paziente uremico, ma proprio la perdita diffusiva di tali anioni nel dialisato diventa la principale componente della produzione acida endogena nel paziente in trattamento emodialitico [6].

Nel lungo termine si raggiunge un equilibrio poiché il grado di acidosi condiziona il guadagno intradialitico di basi: quanto più è ridotta la [HCO₃] tanto maggiore sarà il guadagno diffusivo di bicarbonato [7]. L’andamento della [HCO₃] è peculiare: ad un lento declino nel periodo interdialitico segue un rapido incremento durante la dialisi. Valori predialitici superiori a 22 mmol/L, suggeriti delle linee guida KDOQI [8], sono associati a migliori tassi di sopravvivenza, tuttavia tali valori sono raggiunti solo in poco più della metà dei pazienti [9].

Utilizzare concentrazioni più elevate di bicarbonato nel dialisato causa un significativo aumento della mortalità [10] e non rappresenta quindi una soluzione per migliorare il controllo dell’acidosi metabolica. Sono state recentemente proposte altre modalità di correzione dell’acidosi con il trattamento emodialitico che sono però da validare in studi sperimentali di maggiore numerosità [11].

 

Disturbi acido-base nei pazienti in emodialisi

Il sangue arterioso presente nelle vene arterializzate delle fistole artero-venose offre l’opportunità di eseguire, in semplicità e senza ulteriori campionamenti invasivi, la valutazione dell’equilibrio acido-base e dell’ossigenazione [12]. In questi campioni arteriosi è considerato normale un valore di pH di 7,40 ± 0,04; la [HCO₃] è compresa tra 22 e 26 mmol/L; la pO₂ è circa 100 mmHg e la pCO₂ 40 mmHg. I pazienti portatori di catetere venoso centrale a dimora nelle vene giugulari offrono l’opportunità di analizzare il sangue venoso centrale, molto simile al sangue venoso misto presente nell’arteria polmonare [13]. In questi campioni di sangue venoso centrale la pCO₂ è di qualche mmHg (<5) più elevata rispetto al valore arterioso e questo determina una lieve riduzione di pH e un lieve incremento della [HCO₃]. Tuttavia, è importante notare che i valori dei gas (pO₂ e pCO₂) misurati nel campione prelevato dal catetere centrale non sono l’espressione degli scambi respiratori a livello alveolare, ma rappresentano l’effetto della respirazione cellulare­ – captazione di O₂ e rilascio di CO₂ a livello mitocondriale – e non possono pertanto essere utilizzati per diagnosticare le alterazioni acido-base sensu stricto. Nei campioni venosi periferici (vene non arterializzate, catetere venoso femorale) pO₂ e pCO₂ sono l’espressione dell’attività metabolica dell’arto che determina fisiologica riduzione del primo e incremento del secondo valore; in questi campioni la valutazione delle alterazioni acido-base può essere solo indiretta.

Nella maggior parte degli studi condotti in pazienti soggetti a trattamento emodialitico non sono disponibili i valori di pH e pCO₂, ma solo la [HCO₃] (o la “total CO₂”: somma della [HCO₃] e della CO₂ disciolta in soluzione) il che impedisce l’analisi dei disturbi acido-base. Quando sono disponibili i tre parametri gasanalitici misurati nel sangue arterioso immediatamente prima del trattamento emodialitico (Tabella I) questi rientrano nei range fisiologici o sono compatibili con acidosi metabolica di moderata gravità [5, 14–21]. Sebbene nei campioni prelevati dopo il periodo lungo interdialitico la [HCO₃] sia di circa 1 mmol/L più bassa rispetto ai valori misurati dopo il periodo breve, non sempre si tiene conto di questa differenza.

	N° pazienti	pH	[HCO3] mmol/L	PCO2 mmHg
Ward RA et al. [14]	12	7,383 ± 0.04	22,1 ± 2,9	38,1 ± 5,1
Symreng T et al. [15]	7	7,40 ± 0,05	23,8 ± 3,4	38 ± 3
Kirschbaum B. [16]	12	7,40 (7,38-7,43)	24,9 (22,8–27)	40,7 (39-42,5)
Sombolos KI et al. [17] gruppo A	15	7,36 ± 0,03	21,3 ± 1,9	38,4 ± 4,4
Sombolos KI et al. [17] gruppo B	11	7,35 ± 0,04	20,9 ± 1,8	38,5 ± 3,7
Marano M et al. [19]	30	7,39 ± 0,04	21,6 ± 2,4	36,6 ± 4,5
Woodell TB et al. [20]	18	7,41 ± 0,04	24,8 ± 2,5	40,1 ± 4,1
Wieliczko M et al. [21]	75	7,35 ± 0,06	21,9 ± 2,4	41,1 ± 5,8

Tabella I: Parametri emogasanalitici in pazienti dializzati. Dati presentati come media ± DS o media con IC95%.

L’intervallo entro cui si collocano i valori di [HCO₃] per le casistiche riportate in Tabella 1, definito come 2 deviazioni standard intorno alla media, ha limite inferiore pari a 16,3 mmol/L a conferma del grado di modesta severità dell’acidosi metabolica nei pazienti in emodialisi. Per queste casistiche non sono disponibili ulteriori informazioni utili a rivelare la presenza di altri disturbi acido-base.

Una quota di acidosi respiratoria è presente in pazienti soggetti a trattamento emodialitico con concomitante patologia polmonare che presentano valori più elevati di pCO₂ accompagnati da pH acido [22, 23]. In qualche altra casistica è lecito sospettare, al contrario, la presenza di alcalosi respiratoria per la presenza di pH alcalino in assenza di incremento della [HCO₃] [24].

La presenza di disturbi di tipo respiratorio emerge anche dall’analisi del più ampio database disponibile di gasanalisi (>15.000) in pazienti in emodialisi [25]. Questi dati si riferiscono alla popolazione giapponese che differisce in modo sostanziale da quella occidentale; ad esempio, solo ¼ di quei pazienti presenta malattie cardiovascolari e solo ⅓ è diabetico. Inoltre, proprio dal punto di vista acido-base, il trattamento emodialitico in Giappone è peculiare per la bassa concentrazione di bicarbonato nel dialisato (≤ 30 mmol/L nell’83% dei casi) [25] rispetto agli standard europei (32-35 mmol/L) e nordamericani (35-40 mmol/L) [10]. Anche considerando queste premesse è rilevante il riscontro dell’aumento della mortalità associato a un pH ≥ 7,40, ed è evidente, proprio nel sottogruppo di pazienti a pH più elevato, la presenza di ipocapnia e quindi di alcalosi respiratoria [26, 27]. Inoltre, nel sottogruppo di pazienti con pH più acido, la riduzione della [HCO₃] non si accompagna a riduzione della pCO₂ ma a un suo aumento, suggerendo la presenza di acidosi respiratoria. Nel complesso, le alterazioni di tipo respiratorio sembrano essere presenti in oltre il 28% della casistica giapponese.

La prevalenza dei disturbi semplici e misti del sistema acido-base in una coorte di 53 pazienti italiani [28] seguiti nel quinquennio 2008-2012 è mostrata in Figura 1. Più del 40% dei campioni presenta disturbi acido-base di tipo respiratorio, con l’alcalosi molto più frequente rispetto all’acidosi; nel gruppo di pazienti alcalemici (pH ≥ 7,40) la causa è respiratoria in oltre i ¾ dei casi, a conferma delle conclusioni dello studio giapponese.

Risultati simili emergono dall’analisi di dati relativi a 22 pazienti americani [20] (trattati nel 75% dei casi con concentrazioni di bicarbonato nel dialisato tra 33 e 40): sei mostrano alcalosi respiratoria e 2 acidosi respiratoria per una prevalenza dei disturbi respiratori pari al 36%. Infine, disturbi respiratori sono presenti anche nel 28% dei pazienti in emodialisi acclimatati in alta quota [29].

L’elevata prevalenza dei disturbi di tipo respiratorio, non direttamente attribuibili alla malattia renale di per sé, e l’aumento di mortalità nei pazienti con alcalemia, sottolineano l’importanza delle comorbidità in questa tipologia di pazienti e palesano l’inadeguatezza della sola [HCO₃] per la caratterizzazione delle alterazioni acido-base in emodialisi, in assenza di contestuale misurazione del pH [28, 30, 31]. Inoltre, la [HCO₃] presenta ampie oscillazioni anche nello stesso paziente [32]; utilizzare esclusivamente tale parametro per diagnosticare un disturbo acido-base porta ad erronea classificazione nel 40% dei casi [20] e non può, pertanto, rappresentare l’unica guida per la terapia.

Pur con queste limitazioni, non si può non tener conto di importanti studi epidemiologici che nel corso degli anni hanno associato un incremento della mortalità a ridotti valori di [HCO₃] [9, 33–35], espressione della inadeguata correzione della acidosi metabolica. Il tasso di rischio di morte aumenta del 10% quando la [HCO₃] è inferiore a 20 mmol/L e per valori ≤ 17 mmol/L raggiunge il 25% [10]. L’incremento della mortalità è stato associato anche a valori elevati di [HCO₃] [33, 34] ma, in tal caso, esso va ricondotto al ridotto apporto proteico, alla malnutrizione proteico-energetica, e allo stato infiammatorio [35].

 

Calcolo della quantità appropriata di pCO₂ in base alla concentrazione di HCO₃ misurata

L’aumento compensatorio della ventilazione in corso di acidosi metabolica determina una riduzione della pCO₂, ma in presenza di concomitante difetto della ventilazione tale riduzione è insufficiente e causa acidosi respiratoria. Specularmente, un’eccessiva stimolazione della ventilazione determina una sproporzionata riduzione della pCO₂ che configura l’alcalosi respiratoria.

Il valore appropriato di pCO₂ in corso di acidosi metabolica pura, in assenza di altri disturbi acido-base, varia in relazione alla severità dell’acidosi: quando il valore di [HCO₃] è inferiore a 12-14 mmol/L, il valore di pCO₂ si riduce in modo proporzionalmente maggiore e il valore appropriato (valore atteso) si calcola con la formula [36] pCO₂= 1,5×[HCO₃] + 8; molto più comunemente, in corso di insufficienza renale cronica, la [HCO₃] non è così ridotta e in tal caso l’aumento della ventilazione è meno sostenuto: il valore di pCO₂ si riduce solo di 1,2 volte la riduzione di [HCO₃] [5, 37].

Il computo del valore atteso di pCO₂ in questo caso è meno intuitivo: si calcola la riduzione di [HCO₃] rispetto al valore normale e si moltiplica questa quantità per 1,2. Il risultato finale si ottiene sottraendo il valore ottenuto al valore normale della pCO₂. In alternativa, la stessa quantità si può calcolare con la formula [19] pCO₂ = [HCO₃] + 15, che può sembrare semplicistica, ma che per valori di [HCO₃] superiori a 14 mmol/L consente di ottenere il valore atteso con errore inferiore a 1 mmHg. La validità di questa formula è stata verificata nei pazienti in emodialisi [38].

Calcolato il valore di pCO₂ appropriato per la [HCO₃] misurata, è presente anche un’acidosi respiratoria se la pCO₂ misurata è maggiore del valore atteso.

Riconoscere questa condizione consente, tra l’altro, la scelta della metodica dialitica più appropriata perché non tutte le terapie dialitiche determinano lo stesso carico di CO₂ (si veda infra). Nell’acidosi mostrata in Figura 2, il valore di pCO₂ inferiore a 40 mmHg non ha fatto sospettare la presenza acidosi respiratoria, che invece è presente perché la pCO₂ misurata è superiore al valore atteso (35,8 o 35,5 mmHg a seconda della formula utilizzata) in presenza di [HCO₃] = 20,5 mmol/L. In quel caso il paziente ha sviluppato ipercapnia ingravescente in bicarbonato-dialisi [18], trattamento che richiede un aumento della ventilazione.

Se la pCO₂ misurata è inferiore al valore atteso è presente anche una alcalosi respiratoria. Questa alterazione può essere espressione di un severo stato patologico, ma può anche dipendere dalla iniziale imbibizione del parenchima polmonare; ciò giustificherebbe l’elevata frequenza con cui si riscontra questa alterazione nei pazienti in emodialisi [39].

Effetti dell’emodialisi sull’equilibrio acido-base

Bilancio della CO₂ in acetato-dialisi

Il modello incentrato sulla CO₂ proposto da Sargent e Gotch alla fine degli anni ‘70 per i pazienti in acetato-dialisi rappresenta ancora un valido approccio per la rigorosa analisi degli effetti del trattamento emodialitico sul sistema acido-base [40].

Questo modello (vedi Figura 3) considera l’acqua totale corporea come volume (V) di distribuzione della CO₂. Quest’ultima è il risultato della dissociazione istantanea dell’acido carbonico e la sua concentrazione, rappresentata con il simbolo [CO₂], è misurata in mmol/L. Il bicarbonato influenza “dall’esterno” il sistema, per mezzo della reazione bidirezionale H⁺ + HCO₃ ↔ CO₂ + H₂O. La concentrazione della CO₂ in soluzione si calcola moltiplicando la pCO₂, misurata in mmHg, per il suo coefficiente di solubilità (0,03 mmol/L/mmHg). La quantità di CO₂ è data dal prodotto V×[CO₂] ed è misurata in mmol. Il flusso di CO₂ in ingresso (G, misurato in mmol/min) è generato dal metabolismo ossidativo dei composti contenenti carbonio e nel diagramma è rappresentato dalla freccia a sinistra. La rimozione della CO₂ avviene per escrezione polmonare, a tutti gli effetti una clearance (K_L), ed il flusso di CO₂ in uscita (lung excretion, freccia a destra) è considerato un processo di primo ordine, prodotto della clearance per la concentrazione di CO₂. Un altro flusso in uscita di CO₂ (dialyzer excretion, freccia in basso) è rappresentato dalla rimozione dialitica, anch’esso un processo di primo ordine dipendente dalla clearance dialitica (K_d) e dalla [CO₂], sostenuto dalla totale assenza di CO₂ nel dialisato in acetato-dialisi.

In un ipotetico paziente di circa 70 Kg (con acqua totale V= 40 L) con pCO₂ = 35 mmHg (che corrisponde a una concentrazione [CO₂] = 1,05 mmol/L) e con produzione metabolica (G) stimata ≈ 11 mmol/min, il contenuto totale di CO₂ è circa 42 mmol, una quantità che l’organismo produce in meno di 4 minuti. L’escrezione polmonare è così efficiente da eliminare la totalità della CO₂ prodotta ed evitare qualsiasi forma di accumulo. L’equilibrio del sistema è caratterizzato da considerevoli flussi in entrata e in uscita con minima quantità di CO₂ immagazzinata nell’acqua corporea, per cui una minima variazione percentuale dei flussi, in ingresso o in uscita, determina una severa perturbazione del sistema.

In corso di acetato-dialisi la CO₂ viene rimossa sotto forma di HCO₃ (2,3 mmol/min) e in piccola parte anche per diffusione nel dialisato (stimando K_d = 0,2 L/min la perdita per diffusione è 0,21 mmol/min). Per effetto di questi flussi durante il trattamento dialitico si riduce la quantità di CO₂ presentata ai polmoni con conseguente riduzione della ventilazione polmonare (da 11 a 8,5 mmol/min, riduzione di circa il 20%) [40]. In seguito alla perdita diffusiva di bicarbonato il pH ematico si riduce finché la conversione metabolica dell’acetato in bicarbonato non ripristina il patrimonio di basi. Tuttavia, proprio la saturazione di questa via metabolica conseguente all’incremento della efficienza dialitica e alla maggiore diffusione di acetato ha contribuito a rendere obsoleta la dialisi con tampone acetato.

Bilancio della CO₂ in bicarbonato-dialisi

La sostituzione dell’acetato con il bicarbonato ha creato le premesse per trattamenti dialitici a più alta efficienza. Tuttavia, per impedire la precipitazione di sali di calcio e magnesio è stato necessario aggiungere in uno dei concentrati piccole quantità di acido (in genere 3 mmol/L di acido acetico o 1 mmol/L di acido citrico, o una combinazione dei due) in grado di generare, per reazione con il bicarbonato, una quantità di CO₂ (3 mmol/L = 100 mmHg) sufficiente a mantenere acido il pH del dialisato impedendo la precipitazione dei sali (la composizione gasanalitica del dialisato in bicarbonato-dialisi è esemplificata nella Figura 4).

Seguendo il gradiente di concentrazione la CO₂ diffonde attraverso la membrana dialitica dal dialisato al compartimento ematico. Anche il bicarbonato diffonde nella stessa direzione, ma l’incremento della pCO₂ è proporzionalmente maggiore rispetto a quello del bicarbonato, quindi il sangue in uscita dal filtro è più acido di quello in ingresso [15, 17, 18]. Anche l’O₂ diffonde nella stessa direzione, cioè dal dialisato al compartimento ematico, pertanto il sangue refluo dal circuito extracorporeo (nella Tabella 2 sono riportati i dati gasanalitici misurati in entrata e in uscita dal filtro durante la bicarbonato-dialisi) presenta una peculiare combinazione di acidemia e ipercapnia in assenza di ipossia [41]. Questo quadro, definito “dialysis-related acidemia”, non deve essere confuso con l’acidosi respiratoria poiché non si tratta di una condizione patologica e non è causata da una compromissione respiratoria.

N=36		EMOGASANALISI PRE FILTRO	EMOGASANALISI POST FILTRO
pH		7,40 7,388 – 7,413	7,292 7,278 – 7,306
pO2	mmHg	87,3 83,5 – 91,1	101,7 96,9 – 106,6
pCO2	mmHg	38,0 36,7 – 39,4	63,3 60,7 – 65,9
HCO3	mmol/L	23,1 22,2 – 23,9	29,8 29,1 – 30,5

Tabella II: Emogasanalisi pre- e post-filtro in bicarbonato-dialisi. Dati presentati come media e intervallo di confidenza al 99%. Riprodotta con modifiche da Marano M. [18].

Ritornando al diagramma di Sargent e Gotch, applicato questa volta alla bicarbonato-dialisi (vedi Figura 5), il guadagno dialitico di bicarbonato aumenta la quantità di CO₂ nel sistema per effetto della reazione con gli H⁺. Quella che era la rimozione diffusiva di CO₂ diventa un flusso in ingresso che, sebbene modesto (≈ 0,24 mmol/min) [15], contribuisce al guadagno dialitico di CO₂. L’aumento della ventilazione polmonare (≈ 13%) [15] previene lo sviluppo di ipercapnia; la pCO_2, infatti, mostra solo un lieve e temporaneo incremento nella prima ora di dialisi [15, 23, 42]. Durante il trattamento emodialitico l’incremento del pH non ha i consueti effetti depressivi sulla ventilazione perché la necessità di eliminare CO₂ diventa prioritaria [15]. In bicarbonato-dialisi, dunque, rene artificiale e polmone del paziente lavorano in serie: l’efficienza del trattamento emodialitico è condizionata dalla capacità di sostenere l’incremento della ventilazione per tutta la durata del trattamento dialitico.

Bilancio della CO₂ in emodiafiltrazione on-line (HDF)

In HDF parte del dialisato viene utilizzato come infusato e, nella modalità post-diluizione, riversato direttamente nel torrente circolatorio del paziente. In questo caso al guadagno diffusivo si aggiunge un’ulteriore quota di CO₂ trascinata dall’infusato [43] pari al prodotto della [CO₂] nel dialisato (3 mmol/L) per la velocità di infusione. In un trattamento tipico, in cui vengano infusi 20 L di dialisato, il guadagno dialitico di CO₂ aumenta di ulteriori 0,25 mmol/min che devono essere smaltiti con la clearance polmonare. L’incremento della pCO₂ sistemica documentato nelle prime 2 ore della HDF [44], anche se del tutto asintomatico, rappresenta la spia di un inadeguato adattamento della ventilazione al carico di CO₂ imposto dal trattamento.

Bilancio della CO₂ in acetate-free biofiltration (AFB)

In AFB il dialisato, non contenendo tamponi, non richiede l’aggiunta di acidi e pertanto è privo di CO₂, situazione analoga alla acetato-dialisi. L’assenza di CO₂ favorisce la perdita diffusiva che, verosimilmente, è anche maggiore di quella che avveniva in acetato-dialisi (0,21 mmol/min) [40] per le più elevate clearance che caratterizzano i moderni trattamenti dialitici. L’infusione di bicarbonato aumenta la quantità di CO₂ nel sistema per effetto della reazione con gli H⁺ e trascina 0,05 mmol/min di CO₂, quantità insufficiente per determinare un incremento della pCO₂ [45], e anche aumentando il flusso di infusione di bicarbonato non si sviluppa ipercapnia [46]. In corso di AFB la pCO₂ sistemica mostra solo un lieve e transitorio incremento a 40 minuti [44]. L’insieme di queste evidenze suggerisce che questa metodica dialitica non espone il paziente a un sovraccarico di CO₂ e non richiede quindi l’aumento intradialitico della ventilazione. Questa peculiarità dipende dall’assenza di acido e la metodica andrebbe più propriamente definita acid-free biofiltration [47]. La AFB è stata proposta come trattamento elettivo per i pazienti in emodialisi con concomitante ipercapnia [48].

L’acidosi da dialisato

Sebbene la dialisi imponga un aumento della ventilazione che pazienti con comorbidità respiratorie acute o croniche potrebbero essere incapaci di sostenere, in letteratura sono riportati pochi casi di insufficienza respiratoria, o anche di semplice dispnea, scatenati dalla connessione al circuito extracorporeo. In assenza di un incremento della ventilazione si determina una ipercapnia acuta nota come “acidosi da dialisato” [41].

L’emogasanalisi in questi casi è diagnostica: il pH può essere marcatamente acidemico soprattutto se concomita acidosi metabolica, la pCO₂ è elevata, la [HCO₃] è pseudo normale, la pO₂ almeno inizialmente non è ridotta.

La clinica è suggestiva: il paziente si agita, lamenta fame d’aria non alleviata dalla ossigenoterapia, solleva il busto, attiva i muscoli accessori della ventilazione. A una fase iniziale di ipertensione segue depressione miocardica e vasodilatazione con severa ipotensione. Segni e sintomi vengono alleviati dalla riduzione dell’efficienza dialitica (riduzione Qb o Qd o entrambi) o dalla sospensione del trattamento (bypass mode). L’insufficienza respiratoria regredisce, anche se lentamente, fino a risolversi del tutto con l’interruzione del trattamento.

I pazienti con scadente stato nutrizionale sono maggiormente predisposti a questa complicazione perché incapaci di una valida risposta ventilatoria [27], e sono più esposti agli effetti della acidemia per la esiguità dei tamponi non bicarbonato, gli unici possibili artefici del compenso metabolico all’ipercapnia nel paziente uremico.

È verosimile, ma non ancora dimostrato, che i pazienti con ipercapnia già presente prima di iniziare il trattamento emodialitico, incapaci quindi di eliminare la CO₂ prodotta dal proprio metabolismo ossidativo, siano quelli a maggior rischio di sviluppare una acidosi da dialisato quando esposti al carico di CO₂ associato dalla bicarbonato-dialisi (e alla HDF). Quindi, i pazienti con pneumopatie acute o con riacutizzazioni di broncopneumopatie croniche e quelli con incremento del contenuto idrico polmonare potrebbero essere maggiormente esposti a questa complicanza.

Bilancio del bicarbonato in bicarbonato-dialisi

Il diagramma di Sargent e Gotch non fornisce informazioni sul bilancio intradialitico del bicarbonato perché la quota che compare nel modello è quella già diffusa nel torrente ematico. Per analizzare qualitativamente e quantitativamente gli eventi relativi al bicarbonato si ricorre al più recente mH⁺ mobilization model proposto da Sargent JA et al. [49, 50].

Secondo questo modello (rappresentato in Figura 6) il volume nel quale è contenuto il bicarbonato è il fluido extracellulare (ECF), in netto contrasto con il concetto farmacocinetico di volume apparente di distribuzione fin qui utilizzato per descrivere la cinetica del bicarbonato. In questo spazio la quantità di bicarbonato può essere calcolata come prodotto del volume (V, in L) per la sua concentrazione ([HCO₃], in mmol/L).

Per effetto della diffusione del bicarbonato dal dialisato all’ECF si genera un flusso J_bic (freccia in ingresso, a sinistra). Questo flusso è la somma di due componenti: il guadagno diffusivo meno la perdita convettiva. Il guadagno diffusivo è funzione della dialysance del bicarbonato per la differenza di concentrazione dialisato-sangue. La perdita convettiva è calcolata come tasso di ultrafiltrazione per la semisomma della concentrazione di bicarbonato nel dialisato e nel sangue (è stato supposto che la quantità di bicarbonato presente nell’acqua plasmatica rimossa all’interno del filtro sia una quantità “media” tra la concentrazione ematica di bicarbonato all’ingresso del filtro e la concentrazione dello stesso nel dialisato). Come mostrato nella Figura 7, il flusso di bicarbonato J_bic è considerevole all’inizio del trattamento (1,6 mmol/min), ma rapidamente si riduce a meno di un terzo perché la sua driving force (differenza di concentrazione dialisato-sangue) progressivamente si riduce per l’aumento della [HCO₃].

Il flusso J_ac (Figura 6, freccia in ingresso, in alto) rappresenta il contributo dell’acetato alla alcalinizzazione. La quantità di acetato diffusa dal dialisato viene completamente e pressoché istantaneamente convertita a bicarbonato a differenza di quanto avveniva in acetato-dialisi perché le concentrazioni di acetato nel dialisato in questo caso sono 10 volte inferiori. Poiché la acetatemia è sempre prossima allo zero, la differenza di concentrazione dialisato-sangue persiste, immodificata, durante il trattamento e fa sì che il flusso J_ac sebbene modesto (≈0,36 mmol/min, si veda Figura 7) resti costante e contribuisca a fine dialisi per il 35% al totale delle basi aggiunte.

Il flusso J_H+ (Figura 6, freccia in uscita a destra) rappresenta il consumo di bicarbonato da parte degli H⁺ che entrano nell’ECF, infatti dal punto di vista acido-base l’ingresso di H⁺ equivale all’uscita di bicarbonato dall’ECF.  Tale flusso dipende da una costante (costante di mobilizzazione: mH⁺) e dall’entità dell’incremento intradialitico della [HCO₃], pertanto esso (si veda Figura 7) cresce rapidamente nei primi 60/90 minuti del trattamento per rimanere sostanzialmente invariato nella restante parte della dialisi. L’afflusso di H⁺ nell’ECF supera quantitativamente quello delle basi (somma dei flussi di bicarbonato e acetato) all’inizio della seconda ora e quindi nella restante parte della dialisi si consumano più basi di quante ne vengano aggiunte; la quantità di bicarbonato nell’ECF, dopo un iniziale incremento, progressivamente si riduce (si veda Figura 8). La concomitante riduzione del volume per effetto della ultrafiltrazione (in questo caso 516 mL/h) fa sì che la [HCO₃], che è proprio il rapporto tra contenuto di bicarbonato e volume entro cui è disciolto, resti costante.

A fine trattamento gli H⁺ che entrano nell’ECF avranno consumato più del 90% delle basi aggiunte, rendendo il trattamento dialitico davvero inefficiente dal punto di vista acido-base.

Parte di questi H⁺ provengono dal fisiologico ripristino dei buffer consumati nel periodo interdialitico così riportati in condizioni da poter nuovamente svolgere il loro ruolo. Una parte potrebbe provenire dai tamponi del tessuto osseo [11], ma la restante parte proviene dalla neoproduzione di acidi organici. Questa, non solo non ha alcun ruolo fisiologico ma, anzi, contribuisce al carico acido endogeno del paziente in emodialisi perché i relativi anioni, potenziali precursori del bicarbonato, vengono irrimediabilmente persi per diffusione nel dialisato.

In condizioni normali il metabolismo intermedio genera acidi organici, i cui anioni si accumulano nel siero. Il lattato è presente a concentrazioni di circa 1 mmol/L, molti altri anioni sono presenti singolarmente in basse concentrazioni, nell’ordine dei micromoli/L ma, complessivamente, ammontano ad altri 4 mmol/L [6]. La clearance dialitica di queste molecole, di basso peso molecolare, è simile a quella della creatinina, per cui in un singolo trattamento emodialitico non meno di 190 mmol di questi anioni vengono persi nel dialisato, equivalenti a una produzione acida di circa 80 mmol/die. La perdita di tali anioni, dunque, rappresenta la preponderante quota del carico acido endogeno del paziente in dialisi. È noto che il digiuno, la carenza di insulina, l’ipossia tissutale aumentano la sintesi di acidi organici, non è chiaro invece perché lo faccia anche il trattamento emodialitico. L’impiego del tampone acetato e l’assenza di glucosio nel dialisato, condizioni ormai superate, aumentavano la sintesi di citrato, aceto-acetato e βOH-butirrato ma anche la moderna bicarbonato-dialisi si associa ad aumento della produzione di acidi organici [51]. È stato ipotizzato che l’alcalinizzazione indotta dal trattamento rappresenti il trigger per la neoproduzione acida [7, 49] e i risultati di uno studio clinico supportano questa ipotesi [52]. La concentrazione sierica di lattato tende ad essere più elevata in presenza di più alte concentrazioni di bicarbonato [42] ma la produzione intradialitica di acidi organici non viene soppressa riducendo di 10 mmol/L (da 37 a 27 mmol/L) la concentrazione di bicarbonato nel dialisato [42]. Una innovativa modalità di somministrazione di alcali con il trattamento emodialitico (Staircase protocol, si veda infra) è invece in grado di ridurre di circa ⅓ il flusso degli H⁺ e di ¼ la neosintesi di acido lattico e la conseguente perdita di lattato nel dialisato [53].

L’analisi quantitativa dei flussi in un trattamento standard in pazienti anurici mostra che, nel corso di tutto il trattamento, la diffusione di bicarbonato (J_bic) porta 130 mmol nell’ECF. La diffusione e il metabolismo dell’acetato (J_ac) apportano ulteriori 70 mmol. Quindi l’acetato, nonostante la sua bassa concentrazione nel dialisato (meno di un decimo rispetto al bicarbonato), fornisce un inatteso elevato contributo alla alcalinizzazione (35%).

Il concetto di “total base” per definire il totale delle sostanze tampone presenti nel dialisato perde validità, perché bicarbonato e acetato contribuiscono in modo differente all’alcalinizzazione: il primo in modo brusco, repentino ma non duraturo, il secondo in modo graduale e costante. Non esistono pertanto i presupposti fisiologici per equiparare i due tamponi.

La mobilizzazione degli H⁺ (J_H+) consuma 180 delle 200 mmol di basi aggiunte nell’ECF. Il flusso di H⁺, stimolato dal rapido incremento della [HCO₃], può essere dunque considerato la componente maladattativa dell’organismo alla perturbazione dell’omeostasi acido-base provocata dal trattamento dialitico. Poiché l’aumento di mortalità associato all’impiego di più elevate concentrazioni di bicarbonato nel dialisato dipende non da eventi cardiovascolari o morte improvvisa, ma da polmoniti o setticemia soprattutto in pazienti portatori di cateteri venosi centrali [10], il flusso di H⁺ potrebbe contribuire all’aumento della mortalità sottraendo ai processi metabolici alla base della difesa dalle infezioni l’energia necessaria per la neoproduzione acida [52]. Come già anticipato, per effetto della mobilizzazione degli H⁺, il contenuto di bicarbonato nell’ECF, aumentato nelle prime fasi del trattamento di oltre 40 mmol, nelle fasi successive (falling zone [50]) si riduce (vedi Figura 8).

In Figura 9 è mostrato l’andamento della [HCO₃] previsto dal mH⁺ mobilization model: dopo un incremento iniziale piuttosto rapido nei primi 60-90 minuti la [HCO₃] raggiunge un plateau e resta sostanzialmente immodificata fino alla fine, senza mai approcciare il valore della concentrazione di bicarbonato nel dialisato che in questo caso è 32 mmol/L (la linea orizzontale tratteggiata blu rappresenta la concentrazione effettiva di bicarbonato nel dialisato, cioè il 95% della concentrazione reale in conseguenza dell’effetto Gibbs-Donnan). Le frecce tratteggiate verticali rappresentano le driving force del flusso degli H⁺ (in rosso) e del bicarbonato (in nero). I punti rappresentano i valori medi dei dati sperimentali; la loro distribuzione rispetto alla previsione teorica rappresentata dalla linea continua blu dimostra l’accuratezza del modello di Sargent JA et al. nel predire in modo accurato l’andamento della [HCO₃] durante il trattamento emodialitico, e infatti l’errore è di molto inferiore all’unità (errore quadratico medio= 0,3 mmol/L) [49]. La validità di questo modello è stata verificata in altri due studi clinici [52, 53]; esso inoltre è stato utilizzato per derivare ulteriori modelli matematici anche per trattamenti differenti dalla bicarbonato-dialisi [54–59]. Il modello formulato da Sargent JA et al. rappresenta dunque un potente strumento per l’analisi, anche quantitativa, degli eventi acido-base che si verificano durante il trattamento emodialitico.

Dal mH⁺ mobilization model sono state derivate [50, 60], e testate in studi clinici [53], complesse equazioni matematiche che consentono di predire gli effetti delle variazioni dei principali parametrici dialitici (tasso di ultrafiltrazione, flusso sangue, composizione del dialisato, durata del trattamento) sui singoli flussi e sulla evoluzione della [HCO₃] durante e a fine trattamento dialitico.

Strategie alternative per la somministrazione di alcali con la bicarbonato-dialisi

Potenziare il flusso di bicarbonato aumentandone la sua concentrazione nel dialisato, per migliorare la somministrazione di alcali, è stata una strategia più volte proposta, fino al riscontro dell’incremento della mortalità associato a questo intervento [10] e ciò è in linea con le recenti acquisizioni fisiopatologiche secondo le quali concentrazioni maggiori di bicarbonato renderebbero ancora più rapida l’alcalinizzazione e maggiore il flusso maladattativo che riversa H⁺ nell’ECF.

Ridurre la concentrazione di bicarbonato nel dialisato mitiga l’insulto alcalinizzante ma rende il trattamento inadatto a correggere l’acidosi metabolica. È una soluzione proponibile per pazienti con scarsa o nulla produzione acida endogena, più spesso anziani con inadeguato apporto proteico, la cui [HCO₃] non è ridotta [11]. Nei pazienti con conservata produzione acida endogena la riduzione del bicarbonato nel dialisato causa la riduzione della [HCO₃] [42] ed è verosimile che ciò accada anche se la concentrazione di bicarbonato nel dialisato venga ridotta nella seconda parte del trattamento [11], strategia proposta ma mai verificata sperimentalmente [61].

Adeguare mensilmente la concentrazione di bicarbonato nel dialisato per ottenere [HCO₃] pre- e post-dialisi nel range desiderato è un approccio pratico recentemente proposto [62]; questo non è basato su considerazioni fisiopatologiche, ma sottolinea l’inadeguatezza della pratica clinica corrente che propone un approccio invariato e uniforme.

Aumentare l’acetato nel dialisato a concentrazioni ancora ben tollerate clinicamente è un modo fisiologico per ripristinare il patrimonio di alcali [63]. 8 mmol/L di acetato, solo in parte come acido acetico per evitare eccessivi incrementi della pCO₂ nel dialisato, sono comunemente impiegati in Giappone [52] ma sono stati anche testati clinicamente negli USA [64] senza segnalazione di eventi avversi né sviluppo di iperacetatemia. Le equazioni derivate dal mH⁺ mobilization model consentono di predire gli effetti di diverse concentrazioni di acetato (3, 4, 5 e 6 mmol/L) sulla quantità di basi aggiunte nell’ECF e sui valori di [HCO₃] durante e al termine della dialisi [50]. Raddoppiare la concentrazione di acetato da 3 a 6 mmol/L raddoppia la quantità di alcali immessi nell’ECF, da 20 a 40 mmol/L, modificando poco l’andamento intradialitico della [HCO₃] e il suo valore a fine dialisi che resterebbe inferiore a 30 mmol/L. Potrebbero esserci remore ad accettare l’aumento di concentrazione dell’acetato [65], ma questa soluzione emerge dalla recente comprensione della interazione paziente-macchina fino ad oggi mai ben considerata.

Aumentare la concentrazione di acetato riducendo contemporaneamente quella del bicarbonato è la strategia utilizzata in Giappone [52], nazione in cui si registrano i più bassi tassi di mortalità nei pazienti in emodialisi. Questa combinazione di alcali potenzia il flusso di acetato cui viene interamente affidata la reintegrazione di alcali e azzera il flusso di bicarbonato essendo presente alla stessa concentrazione nel sangue e nel dialisato. Questa strategia sopprime del tutto la neoproduzione intradialitica di acidi organici, ma è stata testata solo in pazienti la cui [HCO₃] rimane stabilmente nella norma nel periodo interdialitico, verosimilmente per l’esiguo carico acido apportato dall’alimentazione, condizione non comune nella popolazione europea e nord-americana con adeguato stato nutrizionale.

Il più recente approccio basato sulla conoscenza dei fenomeni acido-base che evolvono nel corso del trattamento dialitico è finalizzato a minimizzare il flusso degli H⁺, responsabile del futile ciclo di aggiunta e rimozione di basi dall’ECF. Questo obiettivo può essere raggiunto modificando la velocità con cui si incrementa la [HCO₃] durante la dialisi. Utilizzare inizialmente concentrazioni di bicarbonato nel dialisato di pochi mmol/L più elevate rispetto alla [HCO₃] del paziente, procedendo poi con progressivi incrementi a step di 30 minuti (Staircase protocol), consente (vedi Figura 10) una crescita lineare della [HCO₃] [53]. La disposizione dei dati sperimentali (Figura 10, punti in nero) rispetto alla previsione dello Staircase protocol (linea continua nera) ne sottolinea la precisione. Questa strategia riduce il flusso degli H⁺ e la neoproduzione acida (la produzione di acido lattico si riduce del 25%), evitando il consumo delle basi aggiunte nell’ECF.

Come mostrato in Figura 11 la quantità di basi è sempre in aumento e cresce linearmente, massimizzando l’efficienza del trattamento dal punto di vista acido-base [53]. Il contributo dell’acetato (J_ac) in termini di aggiunta di basi diventa maggiore (55%) rispetto a quello del bicarbonato, pur senza aver modificato la concentrazione di acetato nel dialisato che resta 3 mmol/L. Sebbene questo protocollo sia stato clinicamente ben tollerato, studi clinici su larga scala sono necessari per valutarne l’impatto su morbilità e mortalità.

Conclusioni

Nei pazienti in emodialisi sono presenti molti disturbi acido-base di tipo respiratorio, associati o meno ad acidosi metabolica. Disporre della [HCO₃] senza conoscere pH e pCO₂ ne impedisce la identificazione.

Durante il trattamento emodialitico il sovraccarico di CO₂ impone un aumento della ventilazione per evitare l’ipercapnia in bicarbonato-dialisi e, ancor più, in HDF; la AFB contraddistinta da un dialisato CO₂-free non richiede invece un aumento della ventilazione.

Il modello mH⁺ mobilization concepito nel 2018 da Sargent JA et al. ha rivelato la sequenza di eventi che si verificano durante il trattamento emodialitico, mostrando gli effetti del rapido afflusso di bicarbonato e l’importante contributo dell’acetato alla alcalinizzazione, nonostante la sua bassa concentrazione nel dialisato. Ha, quindi, posto le basi per un approccio più fisiologico per la somministrazione di alcali con il trattamento emodialitico.

Utilizzando le equazioni derivate da questo modello è possibile prevedere gli effetti delle variazioni dei comuni parametri dialitici sul sistema acido-base, tuttavia il sostanziale progresso fornito dall’utilizzo di queste equazioni è rappresentato dalla possibilità di manipolare non più solo la semplice concentrazione dei tamponi nel dialisato ma la [HCO₃], obiettivo finale della terapia.

 

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