Acetate-free Biofiltration: il trattamento CO₂-free per i dializzati ipercapnici

Dalla acetato-dialisi alla dialisi acetato-free

All’inizio degli anni ’80 venne proposta, quale alternativa alla predominante acetato-dialisi, una nuova tecnica dialitica, chiamata acetate-free biofiltration (AFB), caratterizzata da un dialisato completamente privo di tamponi [1–3]. Grandi quantità di acetato (>30 mmol/L) rendevano mal tollerati i trattamenti ma la sostituzione di questo tampone con il bicarbonato, oltre ad essere tecnicamente complessa, comportava la precipitazione di sali di calcio e di magnesio ed aumentava il rischio di contaminazione batterica. Per poter mettere a punto l’attuale bicarbonato-dialisi (BD) è stato necessario, come noto, utilizzare un concentrato “basico” contenente bicarbonato di sodio e confinare gli elettroliti in un altro concentrato detto “acido” per la presenza di alcune mmol/L di acido acetico. Al momento della miscelazione dei concentrati, la reazione dell’acido acetico con il bicarbonato produce sufficiente anidride carbonica (CO₂) da acidificare e mantenere stabile il dialisato. In conseguenza di questa reazione, comunque, il dialisato della BD contiene inevitabilmente poche millimoli di acetato.

La AFB invece utilizza, come detto, un dialisato privo di tamponi (solo elettroliti e glucosio) ed il bicarbonato viene immesso nel circuito extracorporeo direttamente nel sangue che ritorna al paziente (reinfusione in post-diluizione) cosicché non è necessario aggiungere alcun acido nel dialisato. Parte dei benefici clinici attribuiti alla AFB sono riconducibili alla correzione dell’acidosi metabolica [4, 5] che dipende in maniera diretta e lineare dalla quantità di bicarbonato somministrato [1]. La stabilità emodinamica [6] e la drastica riduzione degli episodi ipotensivi intradialitici, soprattutto in pazienti anziani [4] e diabetici [7], sono state attribuite alla mancanza di acetato che ha proprietà vasodilatatorie e cardiodepressive, mediate dalla produzione di ossido nitrico [8–10]. Infine, la possibilità di profilare la concentrazione di potassio nel dialisato (AFBK) minimizza l’impatto aritmogeno del trattamento [3] e ne rende ideale l’impiego in molti pazienti cardiopatici.

Gli ultimi 20 anni, comunque, sono stati caratterizzati dalla rapida diffusione delle tecniche depurative miste con alto volume convettivo, in particolar modo della emodiafiltrazione (HDF), in Europa prevalentemente in modalità post-diluizione [11]. Ciò grazie soprattutto alla disponibilità di infusato ottenuto on-line rendendo ultrapuro il dialisato. Questo viene, di fatto, infuso in grandi quantità (almeno 20 litri per sessione dialitica, circa 5 L/h, più di 80 ml/min) direttamente nel torrente circolatorio del paziente. La purezza microbiologica dell’infusato è fondamentale [12], ma diventa rilevante anche la sua composizione perché tutto ciò che in BD diffonde passivamente dal dialisato al sangue, sostanzialmente frenato dalla membrana semipermeabile, viene attivamente e forzatamente immesso nel circolo ematico come infusato. Infatti, in aggiunta alla quota trasferita per diffusione durante l’HDF, ulteriori 60-100 mmol di acetato raggiungono il circolo ematico causando iperacetatemia [13]. Questa condizione può determinare complicazioni vascolari e respiratorie [8].

Per eludere l’intolleranza all’acetato, sono stati più recentemente proposti trattamenti emodialitici acetato-free, nei quali l’acido acetico è stato sostituito dall’acido citrico. L’anione che ne deriva, il citrato, svolge una favorevole azione anticoagulante ed antiossidante [14, 15], ma ha anche incerti effetti emodinamici [16]. Infatti, trattamenti dialitici condotti sostituendo l’acetato con il citrato non sono stati caratterizzati dalla riduzione degli episodi ipotensivi intradialitici [17]. La migliore tolleranza emodinamica resta dunque prerogativa della AFB, indipendentemente dall’assenza dell’acetato [16, 17]. Questa recente evidenza, che comunque necessita di ulteriori conferme, ridimensiona il ruolo dell’anione acetato nel determinismo dell’instabilità emodinamica e quindi attribuisce alla AFB proprietà indipendenti dall’assenza di acetato. Ad oggi, tuttavia, non esistono evidenze tali da far preferire elettivamente una particolare tecnica dialitica [18, 19].

 

Anidride carbonica e trattamenti dialitici

In acetato-dialisi il dialisato era privo di CO₂ e, durante il trattamento, i pazienti eliminavano parte della loro CO₂ per diffusione attraverso la membrana dialitica (diffusione dal sangue al dialisato). Poiché la CO₂ rappresenta lo stimolo per la ventilazione, ciò li induceva ad ipoventilare fino all’ipossia [20]. Questo non si verifica in BD dove l’acidificazione del dialisato (pH ≈ 7.2 o meno), indispensabile per evitare la formazione di sali insolubili di calcio e magnesio, è ottenuta per reazione dell’acido acetico con il bicarbonato di sodio e produzione di CO₂. La pressione parziale di CO₂ (pCO₂) nel dialisato è 80-100 mmHg [20–23] pertanto, seguendo il gradiente di pressione, la CO₂ diffonde in direzione opposta, dal dialisato al sangue (vedi Figura 1), che ritorna al paziente con più elevata pCO₂ [22–24].

Nel sangue refluo dal circuito extracorporeo in media la pCO₂ è ≈ 60 mmHg ed il pH ≈ 7.3 [22, 23]. Questa condizione di acidemia ed ipercapnia è stata denominata “dialysis related acidemia” [25]. A differenza dell’acidosi respiratoria non rappresenta una condizione patologica, non ha alcuna eziologia respiratoria e non si accompagna ad ipossia: è quanto atteso nel sangue che rientra dal circuito extracorporeo. Questo carico di CO₂ stimola il drive respiratorio ed impone un aumento della ventilazione per tutta la durata del trattamento e nelle ore successive [24]. Se questa è efficace, la pCO₂ arteriosa non aumenta [24]. Invece nei pazienti con broncopneumapatia cronica ostruttiva (BPCO), inevitabilmente gravati da difetto della ventilazione, la pCO₂ arteriosa aumenta ad inizio trattamento dialitico anche in assenza di acuzie e durante le fasi di stabilità clinica. Questo aumento, peraltro asintomatico e quindi spesso inosservato, si risolve spontaneamente [26–28].

Può tuttavia accadere che alcuni pazienti siano incapaci di sostenere questo incremento del lavoro polmonare: poco dopo l’inizio del trattamento emodialitico essi diventano marcatamente dispnoici ed ipercapnici (“acidosis by dialysate”, vedi Box 1) [25].

L’ipercapnia determina vasodilatazione sistemica e polmonare e depressione della contrattilità miocardica, solo temporaneamente e parzialmente compensate dall’aumento della frequenza cardiaca [29]. Questa sintomatologia mima l’intolleranza all’acetato e da questa deve essere differenziata eseguendo l’emogasanalisi. Un’acidosi ipercapnica, solo tardivamente ipossica, sovrapposta o meno ad acidosi metabolica, conferma la diagnosi di acidosi da dialisato. In assenza del riscontro del laboratorio è difficile attribuire i sintomi ad una o all’altra patologia. Tale complicanza del trattamento dialitico – misconosciuta più che rara – viene gestita con la temporanea riduzione della pompa sangue, facendo assumere al paziente la posizione seduta, riducendo o interrompendo il flusso del dialisato (by pass mode) o sospendendo il trattamento. In modo caratteristico l’acidosi si risolve e la sintomatologia si allevia e scompare in meno di un’ora [23, 25, 30]. La dialisi sequenziale in questi casi può essere meglio tollerata di una tradizionale BD perché il contatto con il dialisato ed il carico di CO₂ vengono temporalmente differiti: durante la fase di ultrafiltrazione isolata i pazienti si adattano al clinostatismo ed alla circolazione extracorporea e solo successivamente sono costretti ad aumentare il lavoro polmonare per gestire il sovraccarico di CO₂. La sottrazione di liquidi, migliorando gli scambi respiratori, contribuisce ulteriormente ad alleviare la sintomatologia dispnoica.

Dal punto di vista del carico di CO₂ la HDF sembra essere ulteriormente penalizzata: in aggiunta alla quota di CO₂ che diffonde attraverso la membrana, viene riversato direttamente nel torrente circolatorio il dialisato con il suo carico di CO₂ (vedi Figura 2), cosicché l’ipercapnia del sangue refluo dal circuito extracorporeo (dialysis related acidemia) è ancora più marcata [31]. I pazienti sottoposti a questo tipo di trattamento, pur in completa assenza di sintomi, presentano un progressivo aumento della pCO₂ arteriosa, rilevabile già 20 minuti dopo l’inizio, con un incremento massimo del 13% nella seconda ora [32]. Non sorprende dunque che siano stati descritti casi in cui il passaggio dalla BD alla HDF on-line abbia causato difficoltà respiratorie [33].

La sostituzione dell’acetato con il citrato, sia in BD che in HDF, non ha ripercussioni sulla pCO₂ [34, 35] perché, pur trattandosi di trattamenti acetato-free è presente un altro acido, quello citrico, che reagendo con il bicarbonato del concentrato basico comunque sviluppa CO₂. Lo stesso accade se l’acido acetico viene sostituito dall’acido cloridrico [13]. Per avere un trattamento CO₂-free è necessario che il dialisato sia privo di acidi. Dal punto di vista del carico di CO₂ quindi, i trattamenti con citrato non offrono migliori opportunità per i pazienti con problemi di sovraccarico di CO₂ così come non offrono migliore tolleranza emodinamica [16, 17, 35], come se la labilità pressoria dipendesse più dall’ipercapnia che dall’acetato.

La AFB ha invece i presupposti teorici per poter essere proposta come metodica dialitica elettiva nei pazienti con ipercapnia perché il dialisato, composto solo da elettroliti e privo di acidi, è del tutto privo di CO₂ (CO₂-free). L’AFB non solo è acetate-free (come i trattamenti a base di citrato), ma è anche acid-free e questa rappresenta una peculiarità. L’assenza di CO₂ nel dialisato ne favorisce la rimozione intradialitica (per diffusione dal sangue al dialisato) (vedi Figura 3). Una quota di CO₂ viene immessa nel torrente circolatorio con la infusione di bicarbonato, ma non in quantità tale da determinare ipercapnia, neanche impiegando soluzioni di bicarbonato più concentrate o infusioni più rapide [1].

Il modesto impatto della AFB sui gas ematici è confermato dall’andamento intradialitico della pCO₂ arteriosa che presenta un aumento di modesta entità (<6%), tardivo (a 40’) e fugace (<20′) [32]. Vi è anche il successo, sebbene aneddotico, della AFB nel trattare un paziente con BPCO riacutizzata, impossibilitato a sottoporsi a BD per aver sviluppato acidosi ipercapnica (acidosis by dialysate) [30]. Ma il dato principale che induce a considerare l’AFB la tecnica dialitica elettiva per i pazienti con problematiche respiratorie viene dalla misurazione diretta della quantità di CO₂ nel sangue che rientra al paziente dal circuito extracorporeo [36]. In BD il sangue refluo dal filtro (linea venosa) ha pH = 7,32 (±0.03) e pCO₂ = 59.1 (±4) mmHg; sottoponendo gli stessi pazienti ad AFB il pH diventa 7.44 (±0.04) e la pCO₂ si riduce a 42.8 (±4.5) mmHg, che sono valori fisiologici per il sangue venoso [8]. È anche significativo che, seppur in un piccolo numero di pazienti, la migrazione da BD ad AFB (vedi Figura 4) abbia determinato invariabilmente la riduzione della pCO₂ e che tale riduzione sia in media >30% [36]. Il trattamento dialitico con AFB non determina dunque sovraccarico di CO₂ e pertanto questa tecnica dialitica può essere suggerita nei pazienti con, o a rischio di, ipercapnia.

A fronte di questa opportunità, l’assenza di ipercapnia nel sangue refluo dal circuito extracorporeo impedisce di utilizzare la pCO₂ per diagnosticare il ricircolo dell’accesso vascolare in corso di AFB, come invece accade in corso di BD (“RecirCO₂lation test”) [37].

 

BPCO ed ipercapnia nei pazienti in dialisi

Il numero di pazienti in dialisi con comorbidità respiratoria è in progressivo aumento [38]. Intervistando i loro medici referenti è stata stimata una prevalenza della BPCO del 12,9%, ma ricorrendo a dati Medicare questa stima quasi raddoppia [39]. Se poi si effettua l’esame spirometrico, la prevalenza della BPCO nei pazienti in dialisi supera addirittura il 40% [40]. Di fatto nei pazienti in emodialisi non è mai stata considerata la presenza dei disturbi acido-base di tipo respiratorio ed in tutta la letteratura nefrologica le alterazioni della bicarbonatemia sono da sempre considerate di natura metabolica, come se i disturbi respiratori – che pure determinano alterazioni della bicarbonatemia – rappresentassero condizioni rare ed eccezionali. Ed invece (vedi Figura 5) i disturbi acido-base di tipo respiratorio rappresentano oltre il 40% delle alterazioni acido-base riscontrate in questa popolazione [41] e l’acidosi respiratoria, da sola o sovrapposta all’acidosi metabolica, rappresenta il 13% dei disturbi complessivi [41].

La conferma dell’elevata prevalenza dell’acidosi respiratoria in questo contesto può essere ottenuta analizzando nel dettaglio i sottogruppi in cui è suddivisa la grossa coorte di pazienti giapponesi (>15000) nello studio di Yamamoto et al. [42]. Oltre il 10% di questi pazienti – quelli con più marcata acidemia – ha valori di pCO₂ inappropriatamente elevati, segno di inadeguata ventilazione polmonare e di ritenzione di CO₂ [42].

Pertanto, una discreta percentuale di pazienti non è in grado di smaltire la propria quota di CO₂ nel periodo interdialitico. Questi pazienti meglio potranno far fronte al sovraccarico di CO₂ proveniente dal dialisato se sottoposti ad AFB, perché è ben noto che in BD svilupperanno ipercapnia [26–28].

Per trattare con AFB gli ammalati cronicamente o acutamente ipercapnici, dovremmo poter individuare agevolmente l’ipercapnia ed i disturbi di tipo misto (acidosi respiratoria + metabolica). Ciò è possibile eseguendo un’emogasanalisi arteriosa. Un paziente con acidosi metabolica può essere definito ipercapnico se la pCO₂ riportata dall’emogasanalisi è maggiore del valore atteso in funzione della gravità dell’acidosi metabolica. L’aumento compensatorio della ventilazione, e la conseguente riduzione della pCO₂, sono proporzionalmente più intensi quanto più è severa l’acidosi metabolica e, quindi, quanto più è ridotta la bicarbonatemia [43]. Un’unica semplice formula per calcolare il valore atteso di pCO₂, valida per ogni grado di severità dell’acidosi metabolica, non esiste. Per acidosi di grado più severo (bicarbonatemia <12 mEq/L) la pCO₂ attesa può essere calcolata con la formula di Winters (pCO₂ = 1.5 * bicarbonato + 8) [44]. Invece, se l’acidosi è lieve-moderata, la riduzione della pCO₂ è uguale a 1,2 volte la riduzione della bicarbonatemia [43]. Per utilizzare questa regola bisogna considerare 40 mmHg il valore normale della pCO₂, e 24 mEq/l quello del bicarbonato. Il valore atteso si ottiene, poi, con alcuni semplici calcoli mnemonici. La Very Simple Formula (pCO₂ = bicarbonato +15) consente di giungere allo stesso risultato in modo più semplice ed immediato [45, 46]. La rappresentazione grafica di queste due differenti formule è data dalle due rette mostrate in Figura 6. Nel range di bicarbonatemie tra 14 e 24 mEq/l la divergenza massima, ossia la massima differenza tra i valori di pCO₂ calcolati con l’una o l’altra formula, non supera 1 mmHg, per cui le due formule sono clinicamente interscambiabili.

I pazienti che all’emogasanalisi mostrano pCO₂ maggiore del valore atteso sono quelli che potrebbero avere maggiori difficoltà a gestire il sovraccarico di CO₂ indotto dal trattamento emodialitico.

 

Conclusioni e prospettive

La conoscenza degli aspetti tecnici delle singole metodiche dialitiche aiuta ad individuare le tipologie di pazienti che maggiormente possono avvantaggiarsi di una determinata tecnica. Il dialisato rappresenta una fonte di CO₂ che deve essere eliminata dai polmoni affinché la dialisi si riveli efficace. Se si guarda alla AFB come ad una tecnica dialitica (l’unica) CO₂-free è lecito proporla come metodica elettiva nei pazienti inabili ad incrementare e sostenere la ventilazione. Questi pazienti non sono rari se si considera l’inaspettata elevata prevalenza della BPCO in dialisi e la sorprendente percentuale di acidosi respiratoria. I pazienti con pCO₂ più elevata del valore atteso sono quelli a maggior rischio di sviluppare una ipercapnia da dialisato e andrebbero trattati con AFB. L’acidosi da dialisato può rappresentare una complicanza di inizio trattamento e può essere tanto eclatante da indurne la sospensione. Deve essere posta in diagnosi differenziale con la intolleranza all’acetato, con cui condivide la fisiopatologia (vasodilatazione e riduzione dell’inotropismo), ma non l’eziologia; tuttavia entrambe le condizioni vanno trattate con la AFB. I trattamenti acetate-free con citrato sono privi di acetato ma non sono CO₂-free e quindi non condividono le stesse proprietà dell’AFB che, più che “acetate-free”, meriterebbe oggi l’etichetta di “acid-free” biofiltration.

 

Bibliografia

1. Santoro A, Ferrari G, Spongano M, et al. Acetate-free biofiltration: a viable alternative to bicarbonate dialysis. Artif Organs 1989 Oct; 13(5):476-9.
2. Zucchelli P, Santoro A, Ferrari G, Spongano M. Acetate-free biofiltration: hemodiafiltration with base-free dialysate. Blood Purif 1990; 8(1):14-22.
3. Santoro A, Guarnieri F, Ferramosca E, Grandi F. Acetate-free biofiltration. Contrib Nephrol 2007; 158:138-52.
4. Movilli E, Camerini C, Zein H, et al. A prospective comparison of bicarbonate dialysis, hemodiafiltration, and acetate-free biofiltration in the elderly. Am J Kidney Dis 1996 Apr; 27(4):541-7.
5. Movilli E, Bossini N, Viola BF, et al. Evidence for an independent role of metabolic acidosis on nutritional status in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1998 Mar; 13(3):674-8.
6. Tessitore N, Santoro A, Panzetta GO, et al. Acetate-free biofiltration reduces intradialytic hypotension: a European multicenter randomized controlled trial. Blood Purif 2012; 34(3-4):354-63. https://doi.org/10.1159/000346293
7. Verzetti G, Navino C, Bolzani R, et al. Acetate-free biofiltration versus bicarbonate haemodialysis in the treatment of patients with diabetic nephropathy: a cross-over multicentric study. Nephrol Dial Transplant 1998 Apr; 13(4):955-61.
8. Veech RL. The untoward effects of the anions of dialysis fluids. Kidney Int 1988 Nov; 34(5):587-97.
9. Amore A, Cirina P, Mitola S, et al. Acetate intolerance is mediated by enhanced synthesis of nitric oxide by endothelial cells. J Am Soc Nephrol 1997 Sep; 8(9):1431-6.
10. Noris M, Todeschini M, Casiraghi F, et al. Effect of acetate, bicarbonate dialysis, and acetate-free biofiltration on nitric oxide synthesis: implications for dialysis hypotension. Am J Kidney Dis 1998 Jul; 32(1):115-24.
11. Ronco C. Hemodiafiltration: Technical and Clinical Issues. Blood Purif 2015; 40 Suppl 1:2-11. https://doi.org/1159/000437403
12. Ledebo I. On-line preparation of solutions for dialysis: practical aspects versus safety and regulations. J Am Soc Nephrol 2002 Jan;13(Suppl 1):S78-83.
13. Pizzarelli F, Cerrai T, Dattolo P, Ferro G. On-line haemodiafiltration with and without acetate. Nephrol Dial Transplant 2006 Jun; 21(6):1648-51.
14. Grundström G, Christensson A, Alquist M, et al. Replacement of acetate with citrate in dialysis fluid: a randomized clinical trial of short term safety and fluid biocompatibility. BMC Nephrol 2013 Oct 9; 14:216. https://doi.org/10.1186/1471-2369-14-216
15. Molina Nuñez M, de Alarcón R, Roca S, et al. Citrate versus acetate-based dialysate in on-line haemodiafiltration. A prospective cross-over study. Blood Purif 2015; 39(1-3):181-7.
16. Kuno T. Who needs acetate-free biofiltration? Contrib Nephrol 2011; 168:188-94. https://doi.org/10.1159/000321760
17. Kosmadakis G, Correia EDC, Albaret J, et al. Comparison of the hemodynamic tolerance and the biological parameters of four acetate-free hemodialysis methods. Nephrol Ther 2017 Dec; 13(7):532-536. https://doi.org/1016/j.nephro.2017.03.002
18. Rabindranath KS, Strippoli GF, Roderick P, et al. Comparison of hemodialysis, hemofiltration, and acetate-free biofiltration for ESRD: systematic review. Am J Kidney Dis 2005 Mar; 45(3):437-47.
19. Nistor I, Palmer SC, Craig JC, et al. Haemodiafiltration, haemofiltration and haemodialysis for end-stage kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2015 May 20;(5):CD006258. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006258.pub2
20. Hunt JM, Chappell TR, Henrich WL, Rubin LJ. Gas exchange during dialysis. Contrasting mechanisms contributing to comparable alterations with acetate and bicarbonate buffers. Am J Med 1984 Aug; 77(2):255-60.
21. Oettinger CW, Oliver JC. Normalization of uremic acidosis in hemodialysis patients with a high bicarbonate dialysate. J Am Soc Nephrol 1993 May; 3(11):1804-7.
22. Sombolos KI, Bamichas GI, Christidou FN, et al. pO₂ and pCO₂ increment in post-dialyzer blood: the role of dialysate. Artif Organs 2005 Nov; 29(11):892-8.
23. Marano M. Gas analysis in bicarbonate dialysis. G Ital Nefrol 2013 Sep-Oct; 30(5). https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/GIN_A30V5_00092_8.pdf?x85047
24. Symreng T, Flanigan MJ, Lim VS Ventilatory and metabolic changes during high efficiency hemodialysis. Kidney Int 1992 Apr; 41(4):1064-9.
25. Marano M, Borrelli S, Zamboli P. Dialysis-Related Acidemia and Acidosis by Dialysate: The Forgotten Issue of CO₂ Overload from Dialysate. Blood Purif 2016; 41(4):313-4. https://doi.org/10.1159/000444247
26. Pitcher WD, Diamond SM, Henrich WL. Pulmonary gas exchange during dialysis in patients with obstructive lung disease. Chest 1989 Nov; 96(5):1136-41.
27. Manca-Di-Villahermosa S, Tedesco M, Lonzi M, et al. Acid-base balance and oxygen tension during dialysis in uremic patients with chronic obstructive pulmonary disease. Artif Organs 2008 Dec; 32(12):973-7. https://doi.org/10.1111/j.1525-1594.2008.00658.x
28. Alfakir M, Moammar MQ, Ali MI, et al. Pulmonary gas exchange during hemodialysis: a comparison of subjects with and without COPD on bicarbonate hemodialysis. Ann Clin Lab Sci 2011 Fall; 41(4):315-20.
29. Stengl M, Ledvinova L, Chvojka J, et al. Effects of clinically relevant acute hypercapnic and metabolic acidosis on the cardiovascular system: an experimental porcine study. Crit Care 2013 Dec 30; 17(6):R303. https://doi.org/10.1186/cc13173
30. Patriarca A, Marano M. Insolita indicazione per l’AFB: il paziente ipercapnico (abs). G Ital Nefrol 2013; 30(S61):88. https://congressi.sinitaly.org/wp-content/uploads/sites/5/libri_abstract/libro_abstract_54.pdf
31. Marano M, Capasso M, Cicchella T. On-Line Hemodiafiltration: All That Glitters Is Not Gold. Blood Purif 2016; 41(4):315-6. https://doi.org/10.1159/000443785
32. Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, et al. Online hemodiafiltration versus acetate-free biofiltration: a prospective crossover study. Artif Organs 2002 Feb; 26(2):169-80.
33. Latchford K, Cowperthwaite J. Shortness of breath during dialysis–a role of bicarbonate in dialysis fluid? J Ren Care 2008 Mar; 34(1):2-4. https://doi.org/10.1111/j.1755-6686.2008.00002.x
34. de Sequera Ortiz P, Ramón MA, Pérez-García R, et al. Acute effect of citrate bath on postdialysis alkalaemia. Nefrologia 2015; 35(2):164-71. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2014.10.001
35. de Sequera Ortiz P, Pérez García R, Molina Nuñez M, et al. Prospective randomised multicentre study to demonstrate the benefits of haemodialysis without acetate (with citrate): ABC-treat Study. Acute effect of citrate. Nefrologia 2019 Jan 24; pii:S0211-6995(18)30232-7. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2018.11.002
36. Marano M, D’Amato A, Patriarca A, et al. Carbon Dioxide and Acetate-Free Biofiltration: A Relationship to be Investigated. Artif Organs 2015 Nov; 39(11):960-4. https://doi.org/10.1111/aor.12477
37. Marano M, Borrelli S, Zamboli P. pCO₂ Reveals Arteriovenous Fistula Recirculation in Bicarbonate Hemodialysis (RecirCO₂lation Test). Blood Purif 2016; 41:72-9. https://doi.org/10.1159/000441439
38. Kent BD, Eltayeb EE, Woodman A, et al. The impact of chronic obstructive pulmonary disease and smoking on mortality and kidney transplantation in end-stage kidney disease. Am J Nephrol 2012; 36(3):287-95. https://doi.org/10.1159/000342207
39. Weinhandl E, Constantini E, Everson S, et al. Peer kidney care initiative 2014 report: dialysis care and outcomes in the United States. Am J Kidney Dis 2015 Jun; 65(6 Suppl 1):S1-140. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.03.021
40. Plesner LL, Warming PE, Nielsen TL, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in patients with end-stage kidney disease on hemodialysis. Hemodial Int 2016 Jan; 20(1):68-77. https://doi.org/10.1111/hdi.12342
41. Marano M, Marano S, Gennari FJ. Beyond bicarbonate: complete acid-base assessment in patients receiving intermittent hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2017 Mar 1; 32(3):528-533. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw022
42. Yamamoto T, Shoji S, Yamakawa T, et al. Predialysis and Postdialysis pH and Bicarbonate and Risk of All-Cause and Cardiovascular Mortality in Long-term Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis. 2015 Sep; 66(3):469-78. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.04.014
43. Bushinsky DA, Coe FL, Katzenberg C, et al. Arterial PCO₂ in chronic metabolic acidosis. Kidney Int 1982 Sep; 22(3):311-4.
44. Albert MS, Dell RB, Winters RW. Quantitative displacement of acid-base equilibrium in metabolic acidosis. Ann Intern Med 1967 Feb; 66(2):312-22.
45. Marano M, D’Amato A, Marano S. A very simple formula to compute pCO₂ in hemodialysis patients. Int Urol Nephrol 2015 Apr; 47(4):691-4. https://doi.org/10.1007/s11255-015-0913-4
46. Marano M. Evaluation of the expected ventilatory response to metabolic acidosis in chronic hemodialysis patients. Hemodial Int 2018 Apr; 22(2):180-3. https://doi.org/10.1111/hdi.12602