Marzo Aprile 2020

Eterozigosi composta con nuova mutazione del gene AQP2 in sorelle affette da diabete insipido nefrogenico autosomico recessivo

Abstract

Il diabete insipido nefrogenico congenito (DINC) è una rara patologia perlopiù causata da mutazioni del gene per il recettore di tipo 2 dell’ormone antidiuretico (ADHR2), ereditate come tratti X-linked. Meno del 10% dei casi è dovuto a mutazioni del gene per le acquaporine di tipo 2 (AQP2), ereditate con meccanismo autosomico recessivo o dominante. Riportiamo qui il caso di due sorelle, di 30 e 27 anni, con diagnosi nella prima infanzia di DINC X-linked. Poiché il sesso femminile delle pazienti e il loro pedigree mettevano in dubbio questa diagnosi, abbiamo sequenziato i geni ADHR2 e AQP2 delle due probande. Come ci si aspettava, non è stata riscontrata alcuna mutazione del gene ADHR2, mentre è stata evidenziata una condizione di eterozigosi composta per due diverse mutazioni del gene AQP2. Una mutazione missense (c. 439G>A, p.Ala147Thr), già nota causa di DINC, ed una nuova mutazione missense, una adenosina in citosina in posizione 551 (c.551A>C) che risultava nella sostituzione di una asparagina con una treonina nella posizione aminoacidica 184 (p.Asn184Thr). Questa seconda mutazione determina l’alterazione di una sequenza aminoacidica extracellulare della proteina AQP2, la Asn-Pro-Ala (NPA), essenziale per il suo corretto funzionamento. La patogenicità di questa nuova mutazione è confermata da specifiche simulazioni in silico, nonché dal ruolo fisiopatologico di altre alterazioni del segmento NPA della proteina AQP2.

Parole chiave: AQP2, gene per AQP2, diabete insipido nefrogenico congenito, malattie renali genetiche

Introduzione

Il diabete insipido nefrogenico congenito (DINC) è una rara patologia caratterizzata dall’incapacità di concentrare le urine nonostante livelli sierici di ormone antidiuretico (ADH) normali o elevati. Il DINC è una delle cause della cosiddetta sindrome poliuria-polidipsia. Le altre due forme principali sono il diabete insipido centrale e la polidipsia primitiva. La diagnosi differenziale tra queste tre forme è ovviamente essenziale per i diversi risvolti terapeutici. Da questo punto di vista il tradizionale approccio diagnostico, basato sul test di deprivazione dell’acqua e sugli effetti della somministrazione di desmopressina, sta progressivamente lasciando il posto a procedure basate sul dosaggio diretto dell’ormone. In realtà il dosaggio dell’ADH risente particolarmente di difficoltà tecniche in funzione anche della sua labilità, tanto da essere stato sostituito, a scopi diagnostici, dal suo segmento C-terminale, la copeptina, secreta in maniera equimolare [1] (Figura 1). Va segnalato che il diabete insipido nefrogenico è più frequentemente una patologia acquisita, secondaria alla resistenza all’ADH dei dotti collettori, perlopiù per danno diretto. Una volta diagnosticato, una attenta anamnesi e un accurato approfondimento diagnostico sono necessari per riconoscerne le cause [2] (Figura 2).

 

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