Enhanced Adsorption Dialysis in paziente con IRA secondaria a mieloma micromolecolare

INTRODUZIONE

Il Mieloma Multiplo è una discrasia plasmacellulare che rappresenta circa il 10% di tutte le neoplasie ematologiche. Il mieloma micromolecolare è una variante di mieloma in cui le plasmacellule producono in eccesso solo una parte delle immunoglobuline, le catene leggere (FLCs). Il 50% dei pazienti  con mieloma presenta all’esordio insufficienza renale, che nel 10% dei casi richiede trattamento emodialitico (1–3).

La complicanza più frequentemente riscontrata è la cast nephropathy dovuta alla deposizione di FLCs circolanti nei tubuli renali (4–6). Tale evento è una diretta conseguenza dell’alta concentrazione plasmatica ed urinaria di FLCs prodotte dal clone plasmacellulare neoplastico; è quindi evidente che un precoce trattamento chemioterapico sia il gold standard per ridurre la produzione delle FLCs e ottenere  contemporaneamente il recupero della funzione renale.

Le tecniche di plasma-aferesi sono risultate inefficaci nel ridurre i livelli ematici di FLC la cui rimozione può essere incrementata attraverso trattamento dialitico con dializzatori protein- leaking.

La serie di filtri in PMMA BK-F è risultata essere particolarmente idonea ad adsorbire le FLCs. L’adsorbimento ha la sua massima efficacia nelle prime ore del trattamento dialitico, mentre è quasi assente nella seconda parte della dialisi quando la membrana è satura. La Enhanced Adsorption Dialysis (EAD) attraverso l’utilizzo di un secondo dializzatore, PMMA BK-F,  raddoppia la capacità adsorbitiva. Il risultato è un aumento significativo delle rimozioni delle FLCs, con una metodica in bicarbonato dialisi semplice, sicura ed economica.

 

CASO CLINICO

Si tratta di un paziente di anni 70 anni che veniva  alla nostra osservazione per un quadro di IRA in fase oligo-anurica. Dall’Anamnesi patologica remota si evinceva che il paziente aveva storia di ipertrofia prostatica con valori di PSA elevati per cui aveva effettuato biopsia con esito negativo. Dalla raccolta dell’anamnesi patologica prossima si evidenziava un decremento ponderale di circa 10 Kg negli ultimi tre mesi, associato a dolori ossei localizzati al dorso ed al torace.

Il paziente si recava al pronto soccorso per riferita contrazione della diuresi nelle ultime 48 ore  associata a nausea e vomito.  Agli esami di laboratorio effettuati all’ingresso in Ospedale, si riscontravano i seguenti valori: Azotemia 260 mg/dl, Creatinina 17, 6 mg/dl, Potassio 5, 4 mEq/l, Sodio 143 mEq/l. All’emocromo vi era una  severa anemia (Hb 7, 5 gr/dl Hct 24%) con leucociti e piastrine nei limiti. Uricemia e calcemia erano nella norma. L’Ecografia dell’apparato urinario effettuata in urgenza mostrava: “reni in sede e di normale morfo-volumetria con ipercogenicità della corticale ed assenza di segni di stasi urinaria”.

Il paziente dopo posizionamento di catetere venoso centrale in vena Femorale, veniva avviato a trattamento emodialitico urgente e sottoposto ad emotrasfusione per correzione dello stato anemico. Il successivo riscontro di proteinuria di Bence Jones e di immunofissazione urinaria e sierica (rapporto k/lambda uguale a 11.1) positive e  la contemporanea presenza  lesioni osteolitiche alle vertebre dorsali, al bacino e alla teca cranica  sono stati gli elementi che hanno indotto a sospettare un mieloma. Pertanto veniva effettuato l’aspirato midollare che mostrava un midollo ipercellulare caratterizzato da infiltrazione di plasmacellule e plasmoblasti in ragione di circa il 50%; la serie eritrocitaria e la serie granulocitaria si presentavano relativamente ipoplasiche con note di displasia; la serie megacariocitaria era ben rappresentata e displastica. Veniva posta diagnosi di mieloma micromolecolare K allo stadio III B.

Durante la degenza il paziente era pertanto sottoposto a  otto sedute emodialitiche con tecnica EAD della durata di 4 ore ciascuna, con ritmo giornaliero.  Abbiamo effettuato prelievo prima e dopo il trattamento dialitico per dosaggio delle catene leggere con nefelometria.

Inoltre durante il ricovero è stato intrapreso trattamento chemioterapico con Prednisone  + Melfalan e terapia con Bifosfonati per tentare di ridurre le lesioni osteolitiche.

 

RISULTATI

Nel nostro paziente si è avuta una riduzione del 33% delle  catene k (Figura 1).

Si è assistita a ripresa della diuresi e parziale recupero della funzione renale  con successiva sospensione del trattamento emodialitico.

Alla dimissione il paziente presentava una creatininemia di 2,1 mg% con Clearance della Creatinina di 28 ml/min.

Il paziente sta proseguendo cicli di chemioterapia con Bortezomib ed è in follow-up ematologico.

 

DISCUSSIONE 

L’insufficienza renale acuta è una complicanza frequente nei pazienti con mieloma multiplo di cui peggiora la prognosi e complica le strategie terapeutiche (2). Il danno renale e’ la conseguenza diretta della produzione neoplastica di FLCs che, una volta superata la capacita di riassorbimento delle cellule epiteliali del tubulo prossimale, raggiungono il tubulo distale dove si legano alla proteina di Tamm Horsfall e precipitano sotto forma di cilindri ostruendone il lume. La conferma diagnostica di rene da mieloma o “Cast nephropathy” la si ottiene soltanto con l’esecuzione della biopsia renale, necessaria per definire il tipo di danno renale e con utili risvolti prognostici e terapeutici. Nel nostro caso in considerazione delle scadenti condizioni cliniche del paziente si è preferito non procedere con biopsia renale.

Il danno renale acuto, se non trattato prontamente e in modo adeguato, progredisce verso un quadro di insufficienza renale terminale con necessità di dialisi cronica.

Secondo  Durie e Salmon (7) la prognosi dei pazienti al III Stadio B era infausta e non superava i 15 mesi di vita.

In atto la strategia terapeutica ha come scopo principalmente quello di diminuire celermente la concentrazione delle FLCs riducendone sia la produzione attraverso trattamento chemioterapico sia la concentrazione plasmatica mediante metodiche di rimozione extracorporea (9–17).

Negli ultimi anni la prognosi di questi pazienti è notevolmente migliorata grazie alle nuove strategie terapeutiche che comprendono l’impiego di protocolli chemioterapici, nell’ambito dei quali il farmaco di riferimento è il Bortezomib, che inoltre risulta essere ben tollerato nei pazienti con insufficienza renale non richiedendo adeguamenti posologici e dimostrando una rapidità d’azione nettamente superiore a tutte le altre molecole precedentemente utilizzate (8–11)

I risultati della plasmaferesi in pazienti con insufficienza renale acuta secondaria a mieloma sono controversi e deludenti; ciò è probabilmente da imputarsi alla brevità della durata dei singoli trattamenti con conseguente rimozione inadeguata di FLCs (17).

Di recente alcuni studi (12-13) hanno evidenziato che l’emodialisi con membrane ad alto cut-off associata a chemioterapia consente un’efficace riduzione delle FLCs ( > 50%) e spesso il recupero della funzione renale (14). Un altro trattamento utile per la rimozione delle FLCs è l’emodialisi con filtri in polimetilmetacrilato. In particolare i filtri in PMMA della serie BKF grazie alle loro caratteristiche di ultraporosità di membrana  sono risulti efficaci nell’adsorbimento di FLCs, soprattutto nelle prime ore di trattamento. La enhanced adsorption dialysis (EAD) attraverso l’utilizzo di un secondo filtro, PMMA BK-F, raddoppia la capacità adsorbitiva (15).

Un recente studio (16) ha dimostrato come la EAD determina un effettivo miglioramento nella rimozione delle catene libere leggere (FLCs).
 Infatti mentre con una dialisi a singolo filtro PMMA BK-F 
si ottiene una rimozione pari al 15% (valori pre-trattamento
di 2096±179 mg/l e valori post-trattamento di 1776 ± 225 mg/l) passando alla tecnica EAD la rimozione risulta essere del 53.1% (valori pre-trattamento pari a 2105±505 mg/l e
valori post-trattamento pari a 986 ±168 mg/l).

Nel caso descritto la percentuale di riduzione post EAD delle FLCs è del 33% e pertanto corrisponde a quella osservata nel precedente studio ed inoltre si è osservato il parziale recupero funzione del rene. Sono comunque necessari ulteriori studi per  valutare come l’uso dell’EAD associato a chemioterapia  possa influenzare la prognosi  di questi pazienti.

 

CONCLUSIONI

L’insufficienza renale in corso di mieloma multiplo  rappresenta uno dei fattori prognostici negativi più importanti per la sopravvivenza di questi pazienti. Le strategie terapeutiche sono finalizzate ad inibire la produzione di FLCs tramite la chemioterapia e a ridurne la concentrazione plasmatica celermente tramite la rimozione extracorporea. La terapia nefrologica non può prescindere dalla terapia ematologica e da un a stretta collaborazione tra nefrologo ed ematologo. In questo caso clinico la tecnica EAD, contestualmente ad un precoce trattamento chemioterapico della malattia ematologica, si è dimostrata efficace nel ridurre la percentuale di FLCs e nel determinare  parziale recupero della funzione renale. Inoltre, tale tecnica, di facile utilizzo e poco costosa, garantisce, accanto alla rimozione delle FLCs, selettività (ridotta perdita di albumina ed altri costituenti fisiologici), buona tolleranza dialitica e buona biocompatibilità.

 

Bibliografia

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3. Hutchison CA, Blade J, Cockwell P et al. Novel approaches for reducing free light chains in patients with myeloma kidney. Nature reviews. Nephrology 2012 Feb 21;8(4):234-43.
4. Alexanian R, Barlogie B, Dixon D et al. Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implications. Archives of internal medicine 1990 Aug;150(8):1693-5.
5. Hutchison CA, Batuman V, Behrens J et al. The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma. Nature reviews. Nephrology 2011 Nov 1;8(1):43-51.
6. Lucia Barbara De Sanctis, Elena Sestigiani, Veronica Sgarlato, et al ; Il coinvolgimento renale nelle gammatie monoclonali e nel mieloma: G. It. Nefrol.2010 ; 27.
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13. Pasquali S,Mancini E, Santoro A et al. Removal of free circulating light chains by a high cut-off membrane: different dialisi strategies. (abs) America society of Nephrology (ASN), Annual Meeting, 2008, Philadelphia, USA.
14. Elisa Buti, Egrina Dervishi, Giulia Ghiandai et al. La rimozione delle catene leggere libere in corso di AKI da mieloma muliplo : ruolo delle membrane ad alto cut- off. G. Ital. Nefrol. 2014; 31(6).
15. Fabbrini et al. Dialisi con polimetacrilato nella terapia dell’ira da mieloma multiplo. Atti Congresso Nazionale Aferesi Terapeutica 2010.
16. Corsello et al. Implementazione di un nuovo circuito per l’utilizzo di filtri per emodialisi in polimetilmetacrilato per la rimozione di catene leggere (poster congresso ante 2011).
17. Hutchison CA, Bladé J, Cockwell P et al. Novel approaches for reducing free light chains in patients with myeloma kidney. Nature reviews. Nephrology 2012 Feb 21;8(4):234-43.