I nuovi ipoglicemizzanti orali nel diabetico con CKD in stadio IV: nostre esperienze

Introduzione

La gestione terapeutica del paziente diabetico con Chronic Kidney Disease (CKD) è generalmente complessa. Uno degli aspetti da tenere in grande considerazione è che la terapia farmacologica ipoglicemizzante va rapportata al grado di funzionalità renale residua e va adattata “su misura” al singolo paziente. Alcuni farmaci ipoglicemizzanti orali sono controindicati nelle fasi avanzate della CKD, come la metformina, o vengono sconsigliati, come nel caso delle sulfaniluree, per il potenziale rischio di ipoglicemie da “accumulo”. Anche la stessa terapia insulinica necessita di una riduzione del dosaggio nelle fasi avanzate della insufficienza renale cronica, per evitare pericolose crisi ipoglicemiche [1, 2].

 

Considerazioni

La presenza della CKD condiziona notevolmente la scelta della terapia ipoglicemizzante. Oggi il mercato farmaceutico offre la disponibilità di 6 grandi gruppi o “classi” di farmaci per la cura del diabete (Tabella I) [3]:

Nel paziente diabetico con CKD allo stadio I-II K/DOQI, non vi sono sostanziali limitazioni all’utilizzo delle diverse classi di agenti ipoglicemizzanti. Negli stadi di malattia III-V, viceversa, diversi fattori vanno tenuti in debita considerazione. Innanzitutto va tenuto presente che l’alterata neoglucogenesi, che avviene a livello renale, e la ridotta clearance dell’insulina endogena e/o dei principali farmaci ipoglicemizzanti aumentano il rischio di ipoglicemia. In questi pazienti può essere raccomandato l’utilizzo molto precoce dell’insulina, la cui posologia va peraltro ridotta in funzione della progressiva riduzione del filtrato glomerulare [4].

Si riassumono, di seguito, alcuni aspetti da tenere in considerazione per l’utilizzo degli usuali farmaci ipoglicemizzanti:

1) Sulfaniluree – Le “vecchie” solfaniluree, di prima e di seconda generazione (clorpropamide, tolbutamide, glibenclamide…), con eliminazione quasi esclusivamente renale e con una lunga emivita, non dovrebbero essere impiegate nei pazienti con CKD. Le molecole di nuova generazione sono andate differenziandosi per una maggiore efficacia, pur con dosaggi minori, e per una diversa farmacocinetica. La glimepiride può essere utilizzata, anche se a dosi ridotte, in quanto viene escreta per il 60% con le urine. La glipizide e la gliclazide risultano essere, invece, particolarmente indicate nei pazienti con CKD allo stadio III o IV, in quanto vengono metabolizzate a livello epatico, anche se il dosaggio va comunque ridotto in relazione al grado di funzione renale.

2) Glinidi – La repaglinide, unica glinide in commercio in Italia, essendo quasi completamente metabolizzata a livello epatico ed escreta soprattutto per via biliare, può essere utilizzata nei pazienti con CKD anche in fase avanzata, eventualmente procedendo a riduzione della dose [4].

3) Metformina – La metformina va notoriamente utilizzata con cautela nei pazienti con CKD, in quanto, essendo eliminata esclusivamente per via renale, può con facilità dare accumulo nell’organismo e causare acidosi lattica e/o aggravare i disturbi gastrointestinali, che sono il più comune effetto collaterale di questa classe di farmaci. L’uso della metformina è ritenuto controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <60 mL/min, anche se recenti studi hanno posto in discussione questo limite, suggerendo un possibile uso della metformina, peraltro con estrema cautela e dopo attenta valutazione di tutti i fattori di rischio, per valori di eGFR, “stimato” secondo le diverse formule (Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-Epi, Cistatina-C), compresi tra 59 e 30 mL/min/1,73 m².

4) Glitazonici – Tra i farmaci glitazonici l’unico rimasto utilizzabile è il pioglitazone, in quanto il troglitazone e il rosiglitazone sono stati ritirati dal commercio, il primo per epatotossicità ed il secondo per un aumentata incidenza di eventi cardiovascolari. Il metabolismo del pioglitazone è quasi esclusivamente epatico, per cui il suo impiego non è controindicato in presenza di ridotta funzionalità renale, tuttavia in letteratura sono presenti alcune note di cautela, in quanto il farmaco è stato associato ad incremento ponderale, dovuto in gran parte a ritenzione idrica. Esso non trova indicazione, pertanto, nei pazienti con scompenso cardiaco e il suo uso è controverso nei pazienti in End Stage Renal Disease (ESRD).

5) Acarbosio – L’acarbosio non è indicato nei pazienti con CKD in stadio III-V in quanto tende ad accumularsi.

6) Inibitori del DPP-4 – Recenti studi indicano un utilizzo sicuro ed efficace degli inibitori del DPP-4 in diabetici con grave riduzione della funzione renale; da alcuni anni è stato approvato l’utilizzo degli inibitori del DDP-4 in pazienti con Diabete Mellito di tipo 2 (DMT2) con insufficienza renale moderata o grave, nonché l’impiego senza limitazioni anche nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di trattamento dialitico [6, 7, 8, 9]. Gli inibitori del DPP-4, quali sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin e alogliptin sono prevalentemente eliminati per via renale e la loro somministrazione in caso di insufficienza renale deve essere ridotta quando la clearance della creatinina è < a 50 ml/min (Tabella II); il linagliptin al contrario, grazie alla sua eliminazione non renale non necessita di aggiustamento posologico anche nei soggetti con insufficienza renale severa (clearance creatinina < 30 ml/min) [10].

 

Aggiustamementi posologici dei farmaci antidiabetici per il soggetto nefropatico.

1) Inibitori del DPP-4 – Diversi studi clinici, condotti in pazienti con compromissione della funzione renale da “lieve-moderata” a “grave” (eGFR < 50 ml/min) e in pazienti con ESRD che erano in dialisi, hanno rilevato una buona efficacia e tollerabilità in questo gruppo di pazienti.

Con questi nuovi farmaci risulta possibile coniugare un’adeguata efficacia nel migliorare il controllo glicemico con una buona tollerabilità, perfino nei soggetti diabetici in dialisi per i quali fino a oggi l’unica opzione terapeutica era rappresentata dall’insulina. Nella Tabella II sono riportati gli “aggiustamenti” posologici suggeriti dalla recente letteratura.

2) Agonisti recettoriali del GLP-1: Per quanto riguarda invece gli agonisti del recettore del GLP-1, exenetide, liraglutide e lixisenatide non sono indicate nelle fasi avanzate di insufficienza renale (VFG < 30 mL/min/1,73 m²⁾ ed è consigliata cautela nell’uso di tali farmaci al di sotto di 60 mL/min/1,73 m².

3) Insulina: Anche la terapia insulinica andrà modulata in relazione al grado di insufficienza renale (Tabella III).

4) INibitori del SGLT2: Per quanto riguarda gli ultimi farmaci nati per la cura del diabete, canaflazosin e dapaflazosin, questi non trovano indicazione nei pazienti con insufficienza renale al IV stadio, non essendo efficaci in questo tipo di pazienti.

 

Nostra esperienza

Abbiamo condotto uno studio osservazionale prospettico su una coorte di 60 soggetti (25 M, 35 F) con DMT2 e con CKD in stadio IV (GFR compreso tra 30 ml/min e 15 ml/min). Abbiamo selezionato un campione di 15 soggetti che assumeva un inibitore del DPP-4 da più di tre mesi, raffrontandolo con il resto dei pazienti che pur presentando caratteristiche analoghe di CKD, assumevano una terapia con farmaci “tradizionali”: repaglinide (14 pazienti), repaglinide+insulina ritardo (10 pazienti) terapia insulinica intensiva (21 pazienti). In tutti i gruppi abbiamo rilevato: 1) l’efficacia terapeutica della terapia, mediante la valutazione dell’emoglobina glicata e del profilo glicemico (Figura 1); 2) l’eventuale insorgenza di: “episodi ipoglicemici” (Figura 2), “effetti indesiderati” e/o accelerazione della progressione della CKD (Figura 3).

 

Risultati

Tutti i pazienti in trattamento con inibitori del DPP-4 non hanno manifestato crisi ipoglicemiche, né eventi avversi, né effetti negativi sulla progressione della CKD. L’emoglobina glicata ha denotato una maggiore stabilità rispetto agli altri gruppi. Gli episodi ipoglicemici sono stati invece presenti nel gruppo in trattamento intensivo con insulina.

 

Conclusioni

Anche se gli inibitori del DPP-4, salvo qualche eccezione, sono prevalentemente eliminati per via renale e la dose in caso di CKD di grado elevato andrebbe ridotta, si sono dimostrati nella nostra esperienza farmaci vantaggiosi nei diabetici nefropatici, essendo efficaci e ben tollerati anche in caso di ESRD, ove l’unica opzione terapeutica era rappresentata dall’insulina.

 

Bibliografia

1. Ioannidis I. – Diabetes treatment in patients with renal disease: Is the landscape clear enough? World J Diabetes. 2014 Oct 15; 5(5):651-8.
2. Sampanis CH. – Management of hyperglycemia in patients with diabetes mellitus and chronic renal failure. Hippokratia 2008; 12: 22.
3. Cucinotta – Vecchi e nuovi farmaci ipoglicemizzanti per il diabetico nefropatico, Atti del V Convegno di aggiornamento nefrologico “Città di Palmi-Nefrologia della Piana”.
4. Ceriello et al. – Le monografie degli Annali AMD: focus su pattern assistenziali in relazione al livello di funzionalità renale. AMD, Roma 2012.
5. Abe et al. – Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis: metabolism and clinical practice. Curr Drug Metab. 12:57-69, 2011.
6. Chan JC, Scott R, Arjona Ferreira JC, et al. – Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 545-55. Epub 2008.
7. Bergman AJ, Cote J, Yi B, et al. – Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care 2007; 30: 1862-4. Epub 2007 Apr 27.
8. Bergman AJ, Cote J, Yi B, et al. – Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care 2007; 30: 1862-4. Epub 2007 Apr 27.
9. Chan JC, Scott R, Arjona Ferreira JC, et al. – Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 545-55. Epub 2008.
10. Scheen AJ – Pharmacokinetics and clinical use of incretin-based therapies in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes. AJ Clin Pharmacokinet. 2015 Jan; 54(1):1-21.