Percorsi pratici per intraprendere un programma di dialisi monosettimanale integrato da una nutrizione ipoproteica personalizzata (CDDP)

INTRODUZIONE

Come è noto la terapia nutrizionale può essere un valido provvedimento per consentire di procrastinare il momento di inizio del trattamento sostitutivo (1, 2) oppure ridurre la necessità e la frequenza di dose dialitica (3) e quindi per permettere al paziente un approccio più morbido ed accettabile nel momento di transizione dalla terapia conservativa alla dialisi.

Nel 1994 il gruppo di Locatelli (4), riprendendo lo schema di Giovannetti et al. (5) e le esperienze di Mitch (6), propose l’integrazione di una dialisi monosettimanale ad una dieta ipoproteica di 0,3-0,4 g/Kg/die supplementata con aminoacidi essenziali e chetoanaloghi. Questo programma fu denominato Integrated Dialysis Diet Program (IDDP) (7).

La difficile applicabilità di una dieta cosi severa, l’elevato numero di drop-out e la preoccupazione di indurre malnutrizione portarono alla conclusione che un programma che combini una forte base nutrizionale ipoproteica insieme ad una dialisi monosettimanale non è possibile applicarlo in larga scala, ma può, implementando alcuni parametri della IDDP, considerarsi una valida opzione da proporre a pazienti attentamente selezionati e particolarmente motivati (8).

Facendo quindi tesoro delle esperienze precedenti e cercando di correggere alcuni punti di debolezza, abbiamo riproposto un programma denominato Combined Diet Dialysis Program (CDDP) (9).

Quest’articolo ha lo scopo di proporre ai Nefrologi un’antica ma nuova metodologia ormai ben consolidata nei nostri pazienti da oltre 25 anni.

Lo scopo di questo lavoro è quello di definire quali requisiti minimi sarebbero necessari in un centro di nefrologia e dialisi per sottoporre ai pazienti in fase pre-dialitica una metodica alternativa, seppur non definitiva, che può sfociare, nell’outcome dei pazienti in CDDP, in un trapianto renale senza aver subito eccessivi contatti con il trattamento emodialitico che, per le sue caratteristiche microinfiammatorie, pro-ossidative (10, 11) e contrarie al mantenimento della funzione renale residua (FRR,) non può definirsi biocompatibile con l’organismo umano nonostante l’utilizzo di membrane e materiali sempre meno bio-incompatibili (12, 13). Nei pazienti anziani le permanenze in CDDP possono superare agevolmente i 2-3 anni, con un buon mantenimento dello stato metabolico insieme ad una gratificazione del paziente che acquisisce una migliore qualità di vita e acquista ulteriore indipendenza dal trattamento stesso.

 

CENNI METODOLOGICI INTRODUTTIVI

Rispetto agli studi degli anni ’80-‘90 (4, 5), la CDDP prevede una dieta ipoproteica meno severa (0,6 g/Kg/die), sempre ipofosforica e normocalorica, con dieta libera in proteine il giorno della dialisi per coprire l’aumentato fabbisogno azotato legato alle perdite di proteine e aminoacidi dovute alla seduta di emodialisi (14).

I pazienti reclutabili devono essere in steady state metabolico e conservare una funzione renale residua tra 5 e 12 mL/min/1.73 mq. Condizione indispensabile è la motivazione e la buona aderenza alla terapia nutrizionale prescritta. Inoltre anche la tecnica, le membrane meno bio-incompatibili (15) e la buona qualità dell’acqua di dialisi (16) assicurano oggi minore microinfiammazione e pro-ossidazione intra- sessione.

 

MATERIALE E METODI

PERCORSO PRE-DIALISI

Paziente naïve (proveniente da altro centro o ex-novo). Il paziente viene preso in carico dall’ambulatorio pre-dialisi o nell’ambulatorio di un nefrologo esperto nella gestione dell’uremia terminale per effettuare un corretto inquadramento dello stadio di insufficienza renale cronica (CKD), della FRR ed indurre una stabilizzazione metabolica sino ad un consolidato steady state. Dopo aver proposto al paziente le varie scelte di terapia sostitutiva ed egli opta per la “dialisi monosettimanale”, si prescrive o si incarica di prescrivere la terapia nutrizionale sotto descritta. Il paziente, o chi effettua la spesa ed i pasti per lui, dovrebbe essere informato sulla composizione degli alimenti confezionati a particolare contenuto proteico-fosforico (specie quelli contenenti additivi).

Opzionale: ambulatorio con nefro-nutrizionista, dietista assegnata al reparto, counseling medico–infermieristico del paziente e della famiglia. Tutto ciò può essere anche effettuato da Operatori con capacità comunicative di rassicurazione e riferimento.

Paziente già seguito da tempo nei propri ambulatori. Dovrebbe essere già stabilizzato e dovrebbe/dovrà fare i percorsi già sopradescritti.

Allestimento accesso vascolare. Si può iniziare anche con un CVC efficiente in attesa della maturazione di una FAV, condizioni cliniche e metaboliche permettendo.

CRITERI DI IDONEITA’

Caratteristiche che permettono di iniziare un programma di CDDP:

• FRR: VFG 5-12 ml/min/1,73mq (volume di diuresi/die medio settimanale > 1.0-1.5 L/die);
• Non segni di ritenzione idrosalina e/o accertata responsività alla terapia diuretica;
• Incremento inter dialitico ponderale tra una dialisi e la successiva < 5% del peso secco;
• Costante aderenza alla terapia nutrizionale prescritta;
• Potassiemia stabilmente controllabile <5.0 – 6.0 mEq/L;
• Fosfatemia stabilmente controllabile <5.0 – 6.0 md/dL;
• Assenza di condizioni ipercataboliche e buono stato di nutrizione;
• Percezione da parte del paziente di una buona qualità di vita;
• Emoglobina nei range secondo linea guida o facilmente correggibile con ASEs e/o supplementi;
• Assenza di patologie co-morbide che richiedano frequenti ospedalizzazioni;
• Accesso vascolare che consenta flussi di 300 ml/min o più con assenza di ricircolo;
• Single pool Kt/V > 1,4 o equilibrated Kt/V > 1,2;
• Durata trattamento extracorporeo > 4 ore;
• Assenza o molto rari episodi di ipotensioni sintomatiche;
• Eccellente qualità dell’acqua per dialisi sotto il profilo batteriologico e/o endotossinico;
• Preferenza di metodiche dialitiche con dialisato senza acetato;
• Utilizzo di membrane sintetiche in emodialisi diffusiva o in qualsiasi tipo di emodiafiltrazione;
• BMI compreso tra 25 e 28.

ESCLUSIONI

Qualsiasi ragione clinica che possa far sospettare un’uremia non ben controllata a discrezione del Nefrologo. Cattiva compliance alimentare del paziente, la quale può già si estrapolarsi dal calcolo dall’Urea Nitrogen Appearance (UNA) ma già è sospetta se la BUN pre-dialitica è persistentemente > 100-120 mg/dL.
Eccessivi incrementi ponderali interdialitici (> 5-6% proporzionalmente al peso secco).
Scompenso cardiaco latente o conclamato non presente all’inizio del programma.
Iperparatiroidismo terziario incontrollabile.
Alterazioni neurologiche centrali e/o periferiche.

 

PRESCRIZIONE NUTRIZIONALE

Quantità di proteine pari a 0,6 g/Kg (30-40% ad alto valore biologico), contenuto fosfati < 800 mg, contenuto di potassio 30 – 80 mEq/die; contenuto di sodio: 40 – 80 mEq/die; contenuto calorico > 30 Kcal/die. Apporto di grassi: < 40% dell’apporto calorico totale. In caso di presenza di alterazioni del metabolismo lipidico si devono individuare eventuali errori alimentari e/o correggere le alterazioni lipidiche con opportuna terapia ben tollerata.

Il pasto del giorno di dialisi è libero tenendo conto di evitare un intake proteico > 1,5 g/Kg/die esplicitando le dovute istruzioni al paziente sul contenuto di potassio di alcuni alimenti.

È consigliabile somministrare miscele di aminoacidi prive di fosfati e composti azotati con prevalenza di aminoacidi essenziali e ramificati a causa della difficoltà di sintesi proteica causata dalla disbiosi del microbiota presente nello status uremico avanzato.

Si consideri che il paziente in CDDP conserva un’importante fosfaturia, kaliuresi, sodiuria e talora proteinurie superiori ai 2 g/die. Occorre tenere conto, in casi sporadici, di un aggiustamento nella prescrizione proteica in caso di severa proteinuria.

 

METODOLOGIA DIALITICA

Non esiste una particolare indicazione come descritto nei criteri di idoneità. La scelta ricade sulla metodica che possa indurre il minor numero di ipotensioni e che assicuri l’adequacy già descritta; occorre evitare eccessive disidratazioni. Il peso forma è puramente indicativo e può essere stabilito dall’osservazione clinica (visite obbligatorie prima dell’inizio dialisi) e se possibile da una periodica valutazione bioimpedenziometrica. Il paziente può agevolmente terminare la dialisi con un peso forma > 300-500 g, poiché egli spesso urina subito dopo il trattamento o perde l’eccesso di liquidi nelle 24 ore successive. Se il paziente arriva in dialisi sotto il peso forma, va reidratato durante la seduta per ripristinare il peso forma ideale, eccetto che nei casi di dimagrimento dovuti ad una inadeguatezza del paziente ad alimentarsi con le quantità proteico-caloriche prescritte.

 

TERAPIE FARMACOLOGICHE

La dose di furosemide per il mantenimento della diuresi non è necessario superi 1,5g/die. Oltre tali dosaggi non ci si deve aspettare una maggiore risposta da parte dei nefroni residui. Gli ACE inibitori non sono controindicati. È comunque necessario un adeguato controllo dei livelli di pressione arteriosa nei range di normalità. Occorre necessariamente evitare l’utilizzo di anti-infiammatori/antidolorifici del gruppo FANS. Evitare l’utilizzo di prodotti a base di L-carnitina È necessario un supplemento vitaminico dopo la dialisi e a domicilio con acido folico e vitamine del gruppo B.

 

SORVEGLIANZA EMATO-CHIMICA

Segue i ritmi di controllo usuali utilizzati dal centro dialisi. In aggiunta: mensilmente protidemia totale ed Albuminemia. Ogni sei mesi: assetto lipidico, C3, transferrina. Nei ritmi sopradescritti il giorno della dialisi: clearance dell’urea e della creatinina, Na, K, Ca, P, emogasanalisi, Hb. Opzionali: sodiuria, calciuria, fosfaturia, potassiuria e proteinuria delle 24 ore.

Occorre utilizzare un apposito form da inserire nella cartella di questi pazienti onde registrare tutti i parametri ematochimici, volume diuresi, clearance e altri rilievi urinari, parametri per il calcolo dell’Urea Nitrogen Appearance e quindi il calcolo Protein Catabolic Rate (PCR ricavata) che indirettamente e con buona precisione ci rende edotti dell’intake proteico del paziente. Questa PCR ricavata (PCRr) sarà da confrontare con la cosiddetta PCR attesa (PCRa) pari alla prescrizione proteica. È a disposizione dei nefrologi interessati il form utilizzato.

 

CALCOLO DELLA FUNZIONE RENALE RESIDUA (FRR)

Il gruppo di Locatelli nelle fasi iniziali dell’IDDP effettuava tutti o quasi tutti i giorni extra-dialisi la raccolta delle urine delle 24 ore. La nostra procedura di CDDP utilizza la media delle clearance (Kr) dell’urea e creatinina su tre raccolte settimanali (Kr = media Kr urea/creatinina). Si consiglia di evitare l’utilizzo del MDRD e/o del CKD/EPI per valutare la FRR. La sequenza delle Kr prevede come ultima la raccolta delle urine 24 ore il giorno precedente l’emodialisi.

RITMO RACCOLTE: dipende dal giorno in cui il paziente è sottoposto a trattamento emodialitico (sia di mattina sia di pomeriggio) anche in funzione degli accordi con i laboratori di riferimento. Occorrerà effettuare tre raccolte 24 ore. Infatti, i pazienti andrebbero allocati nei giorni mid-week della settimana onde “incastrarli” con pazienti in ritmo bisettimanale. Sono da evitare raccolte urine nelle 12 ore successive la dialisi per la possibile oliguria, per l’ipercatabolismo indotto dalla dialisi e per la dieta libera il giorno stesso del trattamento. Ovviamente il paziente dovrà recarsi al centro di cura per portare la raccolta delle urine ed eseguire il prelievo a digiuno.

L’occasione del giorno dialisi può essere propizia per controllare peso e pressione del paziente e/o, una volta ottenuti i risultati degli esami, se essi sono alterati e/o pericolosi per serie complicanze, occorre richiamarlo per i necessari provvedimenti (dialitici o farmacologici).

Nei primi tre mesi di CDDP tali controlli si effettuano il più possibile equidistanti una volta al mese. Successivamente, nel paziente “stabilizzato”, ogni 2-3 mesi secondo il trend di declino della funzione renale residua.

È possibile assistere ad un recupero della FRR e non è raro effettuare dialisi mono-quindicinali oppure sospendere la CDDP e reinserire il paziente nei controlli ambulatoriali.

Il paziente in CDDP conserva generalmente una buona diuresi e non riserva sorprese (come pericolosa e/o subdola iperidratazione, dialisi d’urgenza, iperpotassiemia).

 

VALUTAZIONE DELLA COLLABORAZIONE DIETETICA

Occorre sempre considerare che il programma CDDP è prioritariamente un programma dietetico e la dialisi è fondamentale come momento di controllo e di riequilibrio compartimentale onde anche giustificare la scelta “non del tutto conservativa” con livelli di insufficienza renale cronica avanzata. La dialisi monosettimanale è un riferimento fondamentale di garanzia e validità del programma. Essa si svolge utilizzando la formula di Maroni e Mitch (17).

Valutazione dell’acqua corporea (Vb) ove l’urea si distribuisce; per questo tutte le formule sono valide. Abitualmente viene utilizzata la formula di Watson (18) ma possono essere utilizzate numerose alternative ritrovabili nel WEB e magari più personalizzabili per l’età, sesso e tipologia del paziente.

Protein Catabolic Rate (PCR ricavata, PRCr)

 

PCRr = 6,25 dN + UUN + NUN

                                    Ti

Ove:

dN = accumulo di azoto ureico nel volume di acqua corporea (Vb);

dN si ricava = dBUN x Vb x BUNp x dBW;

dBW è la eventuale variazione di peso in positivo tra il peso pre-dialitico nelle due dialisi successive;

dBUN è rappresentata dalla variazione della BUN nel nell’intervallo Ti;

BUNp è rappresentato dai livelli di BUN a fine dell’intervallo Ti (livelli di BUN prelevati quando il paziente consegna la raccolta delle urine 24 ore);

Ti = intervallo dialitico;

UUN = azoto ureico urinario escreto nelle 24 ore di raccolta da convertire in g;

NUN: Azoto non ureico eliminato nell’intervallo Ti (è una quota fissa indipendentemente dalla gravità dell’uremia ed equivale a 31,3 mg/Kg/die (17).

 

ESEMPIO PRATICO SU UN’UNICA RACCOLTA DI 24 ore

Uomo: 70 kg con Vb = 42 Lt; peso dialisi 1= 70,000 Kg; peso dialisi 2 = 70,600 Kg

UUN: 205 mg/dL; diuresi 24 h: 1,5 L; UUN 24h = 3,07 g.

NUN: 31,3 mg x 70 = 2,19 g/die

BUNp 1°: 76 mg/dL = 760 mg/L = 0,76 g/L

BUNp 2° finale: 83 mg/dL = 830 mg/L = 0,83 g/L

Intervallo interdialitico (Ti): 1 giorno

dBUN = 0,83 – 0,76 = 0,07 g. (accumulo nel Vb)

dBW = 0,6 L

dN = 0,07 X 42 X 0,83 X 0,6 = 1, 464 g/24 h

PCR = 6. 25 X 1,464 + 3,07 + 2,19 uguale 6,72 gr di azoto X 6,25 (fattore di conversione di N in proteine)

 1 (giorno)

PCR = intake proteico (PCR ricavata) = 42,02 g/die

PCR prescritta = 0,6 X 70 = 42 g= 42 g/die – PCRa di 42,02; Variazione + 0,02 g di proteine/die

(ottima compliance dietetica)

È opportuno che il paziente effettui il prelievo del BUNp il giorno successivo alla dialisi, a prescindere da una possibile coda dell’ipercatabolismo proteico della dialisi del giorno precedente e da quella del pasto libero consentito al paziente anche in presenza di una contrazione della diuresi delle 24 ore quasi mai eccessiva.

Ciononostante riteniamo attendibili le tre raccolte settimanali ed il calcolo non è particolarmente complicato. L’impegno del paziente sarà compensato dalle numerose altre giornate libere grazie ad una sola dialisi settimanale. Si rende disponibile un foglio Excel per i calcoli di cui sopra, per coloro che siano interessati ad intraprendere la CDDP.

 

DISCUSSIONE

La generazione di Urea calcolata da Maroni e Mitch oltre 30 anni fa rimane ancora il mezzo più valido per ricavare indirettamente dalla PCR l’intake proteico del paziente con CKD5 e CKD5D quando il VFG (calcolato con la media della clearance dell’urea e della creatinina) si aggira su valori molto bassi specie se inferiori ai valori di normalità di un soggetto sano attuando la normalizzazione con la superficie corporea. Tale elemento di normalizzazione si è dimostrato molto efficace in popolazioni italiane (Sardegna) ed estere (Giappone) ove il peso forma medio di un paziente in emodialisi varia tra i 55-60 Kg, specie nel sesso femminile. Tra gli aspetti innovativi che possono essere introdotti nell’applicare tale metodologia si ricordano: la possibilità di portare a bilancio neutro l’input/output dei fosfati che può ripercuotersi positivamente sugli eventi cardio-vascolari anche letali (19, 20); la sempre crescente importanza di eliminare con la FRR le protein Bound Uremic toxins (PBUT) che legate all’albumina possono essere eliminate sensibilmente solo da una FRR anche minima (21 – 23).

Sono sempre più presenti in letteratura evidenze di quanto possa essere importante riequilibrare la disbiosi del microbiota nell’intestino dell’uremico con CKD avanzata, che può condurre ad una regolarizzazione della permeabilità della parete intestinale. Infatti, nell’uremia l’alterazione di tale permeabilità può favorire un eccessivo assorbimento ematico di citochine, LPS e PBUT. A questo riguardo si segnala fortemente di evitare la somministrazione di prodotti a base di L-Carnitina (24).

Per concludere, occorre accennare a quel percorso che può essere definito Dialisi Decrementale. Infatti, i nefrologi che focalizzano la loro attenzione sulla diuresi residua, incapperanno in pazienti in emodialisi trisettimanale che continuano a conservare una diuresi > 1.000 ml/die e che nel corso del trattamento, per motivi ben poco comprensibili fisiopatologicamente, dimostreranno periodi di aumento del loro volume urinario. In questo caso sarebbe opportuno decrementare prudentemente la dose depurativa, diminuendo così l’eventuale “overdose” dialitica e le numerose patologie notoriamente ben correlate all’emodialisi cronica. Nella nostra esperienza quasi ventennale non ci siamo mai trovati di fronte a sorprese cliniche spiacevoli perché, con una buona dose dialitica ed una buona collaborazione tra tutto il personale (medico ed infermieristico) ed il paziente, il programma CDDP diventa facilmente gestibile nella routine di tutti i giorni.

 

CONCLUSIONI

Si presuppone che in qualsiasi centro esistano pazienti con una diuresi ‘interessante’. Pertanto si ritiene che un maggior impegno clinico possa evitare una dose di dialisi eccessiva poiché la FRR e la diuresi residua hanno notevoli potenzialità dialitiche. Sappiamo inoltre che la prescrizione dietetica ipoproteica, oltre che a rallentare il decadimento della funzione renale residua, evita incongrue generazioni di urea e di metaboliti di maggiori dimensioni ben più tossici sull’asse cuore-rene. Riteniamo quindi che qu esto programma, nato dalle geniali intuizioni di Maroni e Mitch, Giovannetti e Locatelli, possa essere applicabile in tutti i centri e possa essere quanto necessario per “rianimare” la biochimica e la passione per la clinica dialitica nei giovani nefrologi che si affacciano alle nefrologie, dialisi e trapianto, offrendo ai pazienti un’alternativa terapeutica valida come del resto da anni è stato dimostrato nel campo della dialisi peritoneale.

 

BIBLIOGRAFIA

1. Chandna SM, Farrington K. Residual renal function: considerations on its importance and preservation in dialysis patients. Semin Dial. 2004 May-Jun;17(3):196-201.
2. Wang M, Chou J, Chang Y, Lau WL, Reddy U, Rhee CM, Chen J, Hao C, Kalantar-Zadeh K. The role of low protein diet in ameliorating proteinuria and deferring dialysis initiation: what is old and what is new. Panminerva Med. 2017 Jun;59(2):157-165.
3. Mathew AT, Fishbane S, Obi Y, Kalantar-Zadeh K. Preservation of residual kidney function in hemodialysis patients: reviving an old concept. Kidney Int. 2016 Aug; 90(2):262-71.
4. Locatelli F, Andrulli S, Pontoriero G, Di Filippo S, Bigi MC. Supplemented low-protein diet and once-weekly hemodialysis. Am J Kidney Dis. 1994 Aug;24(2):192-204.
5. Morelli E, Baldi R, Barsotti G, Ciardella F, Cupisti A, Dani L, Mantovanelli A, Giovannetti S. Combined therapy for selected chronic uremic patients: infrequent hemodialysis and nutritional management. 1987;47(3):161-6.
6. Mitch WE, Sapir DG. Evaluation of reduced dialysis frequency using nutritional therapy. Kidney Int. 1981 Jul;20(1):122-6.
7. Locatelli F, Andrulli S, Pontoriero G, Di Filippo S, Bigi MC. Integrated diet and dialysis programme. Nephrol Dial Transplant. 1998;13 Suppl 6:132-8.
8. Caria S, Cupisti A, Sau G, Bolasco P. The incremental treatment of ESRD: a low-protein diet combined with weekly hemodialysis may be beneficial for selected patients. BMC Nephrol. 2014 Oct 29;15:172.
9. Bolasco P, Caria S Egidi MF, Cupisti A. Approccio incrementale di inizio dialisi: emodialisi bisettimanale, o monosettimanale associata a dieta ipoproteica-ipofosforica? G Ital Nefrol 2017; 34 (1)
10. Knerr K, Füth R, Hemsen P. Et al. Chronic inflammation and hemodialysis reduce immune competence of peripheral blood leukocytes in end-stage renal failure patients. Cytokine. 2005; 30:132–8
11. Macías Núñez JF, Ghais Z, Bustamante J, Lopez-Novoa JM, Arrieta J, Barril G, et Al. Evaluation of oxidant-antioxidant balance in patients on maintenance haemodialysis: a comparative study of dialyzers membranes. Nephron Clin Pract. 2010;114(1):c67-73.
12. Lysaght MJ, Vonesh EF, Gotch F, Ibels L, Keen M, Lindholm B, et al. The influence of dialysis treatment modality on the decline of remaining renal function. ASAIO transactions. Oct-Dec 1991;37(4):598-604.
13. McKane W, Chandna SM, Tattersall JE, Greenwood RN, Farrington K. Identical decline of residual renal function in high-flux biocompatible hemodialysis and CAPD. Kidney Int. 2002 Jan;61(1):256-65.
14. Alipoor E, Hosseinzadeh-Attar MJ, Mahdavi-Mazdeh M, Yaseri M, Zahed NS. Comparison of malnutrition inflammation score, anthropometry and biochemical parameters in assessing the difference in protein-energy wasting between normal weight and obese patients undergoing haemodialysis. Nutr Diet. 2017 Jul;74(3):283-290.
15. Kokubo K, Kurihara Y, Kobayashi K, Tsukao H, Kobayashi H. Evaluation of the Biocompatibility of Dialysis Membranes. Blood Purif. 2015;40(4):293-7.
16. Bolasco P, Contu A, Meloni P, Vacca D, Galfrè A. Microbiological surveillance and state of the art technological strategies for the prevention of dialysis water pollution. Int J Environ Res Public Health. 2012 Aug;9(8):2758-71.
17. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE.A method for estimating nitrogen intake of patients with chronic renal failure.Kidney 1985 Jan;27(1):58-65.
18. Watson PE, Watson ID, Batt RD. Total body water volumes for adult males and females estimated from simple anthropometric measurements. Am J Clin Nutr. 1980 Jan;33(1):27-39.
19. Bolasco P, Murtas S, Caria S, Galfrè A, Esposito MP, Contu R et Al. The Power of phosphaturia in the Infrequent Hemodialysis. G Ital Nefrol. 2017 Jan-Feb;34(1).
20. Bolasco P, Murtas S. Clinical benefits of phosphate control in progression of end stage renal disease. Panminerva Med. 2017 Jun;59(2):133-138.
21. Deltombe O, Van Biesen W, Glorieux G, Massy Z, Dhondt A, Eloot S. Exploring Protein Binding of Uremic Toxins in Patients with Different Stages of Chronic Kidney Disease and during Hemodialysis. Toxins (Basel). 2015 Sep 28;7(10):3933-46.
22. I-Wen W. Kuang-Hung H, Chin-Chan L, Chiao-Yin S, Heng-Jung H et Al. P-Cresyl sulphate and indoxyl sulphate predict progression of chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 938–947.
23. Vanholder R, Schepers E, Pletinck A, Nagler EV, Glorieux G. The uremic toxicity of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate: a systematic review. J Am Soc Nephrol. 2014 Sep;25(9):1897-907.
24. Irie J, Kanno Y, Kikuchi R, Yoshida T, Murai S, Watanabe M, Itoh H, Hayashi M. L-Carnitine improves gastrointestinal disorders and altered the intestinal microbiota in hemodialysis patients. Biosci Microbiota Food Health. 2017;36(1):11-16.