Iperuricemia e Malattia Renale Cronica: un update

EPIDEMIOLOGIA DELL’IPERURICEMIA

Si definisce iperuricemia il riscontro di valori di acido urico (UA) sierico >6 mg/dl; tale condizione può essere il risultato di un’iperproduzione o, più frequentemente, di un’inefficiente escrezione urinaria per ridotta secrezione a livello tubulare renale. Quando i livelli sierici di UA raggiungono il fisiologico limite di saturazione, si può osservare una precipitazione di cristalli di urato a carico delle articolazioni, fino alla comparsa in circa il 10% dei casi di un attacco gottoso (1). Recenti dati epidemiologici hanno mostrato un trend crescente nella prevalenza di iperuricemia e gotta in diversi paesi occidentali. L’aumento della prevalenza è correlato sia all’incremento del consumo di purine nella dieta che alla elevata diffusione di condizioni quali obesità, ipertensione arteriosa, dislipidemia. Diversamente da altre nazioni, quali USA e Cina, dove la prevalenza dell’iperuricemia si attesta rispettivamente sul 21% e 13-25% (2, 3), in Italia risulta nettamente inferiore con valori di circa il 12%. In particolare, è stato recentemente condotto uno studio su scala nazionale volto alla valutazione della prevalenza e dell’incidenza dell’iperuricemia, prendendo in considerazione il periodo 2005-2009 e utilizzando il database nazionale Health Search/CSD Longitudinal Patient (4). Nel periodo considerato, nel nostro paese, è stato dimostrato un trend in linea con quello osservato in molte altre nazioni dell’Europa occidentale e negli USA con un aumento della prevalenza di gotta ed iperuricemia, pur mantenendosi stabile l’incidenza. La prevalenza dell’iperuricemia è, infatti, passata da 85,4/1000 abitanti nel 2005 a 119,3/1000 abitanti nel 2009. Valutazioni relative all’incidenza hanno mostrato invece una riduzione da 16,4 casi per 1000 abitanti nel 2005 a 15,1 per 1000 abitanti nel 2009. Il sesso maschile risulta essere più interessato rispetto a quello femminile (4/1 per gotta; 2/1 per iperuricemia), con una netta prevalenza nella popolazione anziana (>65 anni). Un’ampia parte della coorte in esame ha mostrato in anamnesi la compresenza di patologie cardiovascolari (CV) tra cui ipertensione arteriosa nel 64,2% dei casi o di altri disordini metabolici quali la dislipidemia nel 25,3%, il diabete mellito tipo II nel 17,1% e l’obesità nel 7,2%. Se si confrontano i dati italiani con quelli relativi agli altri paesi occidentali, si può notare una minore prevalenza sia di iperuricemia che di gotta. Tale discrepanza può essere legata alle diverse abitudini alimentari; in Italia, infatti, il consumo di carne è nettamente inferiore a quello americano ed europeo (5), con un largo consumo di frutta, ortaggi, verdure ed olio di oliva che mostrano un effetto protettivo. Prove a sostegno del ruolo dell’alimentazione si evincono anche dall’analisi dei dati relativi alle varie aree geografiche del nostro paese, in particolar modo al centro e al sud dove la dieta mediterranea è più radicata ed il consumo di alcolici inferiore (6). Anche l’ipertensione arteriosa e l’obesità sono tra i fattori che influenzano la prevalenza dell’iperuricemia (7). A tal proposito, si è osservato che l’incidenza di gotta nei soggetti con BMI>25 Kg/m2 raggiunge anche il 70%. È stata, inoltre, dimostrata l’associazione tra iperuricemia/gotta e la sindrome metabolica. Un altro dato significativo è l’utilizzo recente (<6 mesi) di diuretici e salicilati in circa il 25% dei soggetti incidenti affetti da iperuricemia/gotta (8). Inoltre, mentre nella popolazione caratterizzata da un eGFR>90 ml/min/1.73 m2 la prevalenza dell’iperuricemia si attesta tra l’11 e il 13%, in quella caratterizzata da un eGFR compreso tra 15 e 29 ml/min/1.73 m2 aumenta fino a valori tra il 64% e il 78%: questi dati dimostrano una netta correlazione tra elevati livelli di UA nel sangue e malattia renale cronica (CKD) (9).

 

FISIOPATOLOGIA DELL’IPERURICEMIA IN CKD

È noto che l’aumento dei livelli ematici di UA sia associato allo sviluppo di ipertensione arteriosa e insufficienza renale cronica, tuttavia è ancora controverso il ruolo causale tra iperuricemia e CKD. Alcuni studi sul ratto hanno dimostrato che una moderata iperuricemia indotta con la somministrazione di acido ossonico (inibitore dell’enzima uricasi) si associa, dopo un periodo di 4 settimane, allo sviluppo di ipertensione arteriosa, indipendentemente dai classici fattori di rischio; l’incremento della pressione arteriosa (PA) è stato, inoltre, proporzionale ai livelli di UA, con un incremento atteso di circa 10 mmHg per ogni aumento di 0,5 mg/dl dell’uricemia. Ad ulteriore conferma di questa relazione, utilizzando gli inibitori della xantina-ossidasi (allopurinolo) e/o farmaci uricosurici (benziodarone), la riduzione dei livelli di UA si associava ad una significativa riduzione della PA. All’esame istologico dei reni di questi ratti, pur non essendo presenti alterazioni visibili alla microscopia ottica né deposizione di cristalli di UA, si osservava una iniziale fibrosi interstiziale con incremento di deposizione di collagene, infiltrazione macrofagica ed aumentata espressione tubulare di osteopontina (10). Più recentemente, alcuni studi nell’uomo hanno indagato la correlazione tra i livelli di UA nel sangue e la comparsa di segni precoci di danno renale in pazienti iperuricemici affetti da ipertensione essenziale. I pazienti con moderata iperuricemia mostrano più frequentemente segni di danno renale precoce come comparsa di microalbuminuria e alterazioni ecografiche fra le quali riduzione del volume renale e aumento degli indici di resistenza delle arterie intrarenali, rispetto ai pazienti ipertesi con livelli di uricemia nella norma (11). Tra i fattori coinvolti nello sviluppo di CKD associata ad iperuricemia sono da considerare il sistema Renina-Angiotensina (RAS) intrarenale e l’ossido nitrico (NO). In particolare, si osserva una iper-attivazione del RAS intrarenale e una ridotta espressione dell’NO sintasi a livello della macula densa (12). L’iperuricemia potrebbe indurre danno renale attraverso vari e complessi meccanismi indipendenti dalla deposizione di cristalli di acido urico a livello tubulare (Figura 1). Infatti, l’UA nell’ambiente intracellulare, attraverso l’inibizione della NADPH ossidasi, favorirebbe lo stress ossidativo alterando in questo modo la risposta vascolare all’NO. Un altro meccanismo ipotizzato è la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari favorito anche dalla iper-attivazione del sistema RAS intrarenale che porta a una ridotta risposta autoregolatoria delle arteriole afferenti fino all’ipertensione glomerulare e alla ipoperfusione renale (13). Un altro studio ha analizzato la risposta vasocostrittiva del Flusso Plasmatico Renale (RPF) alla somministrazione esogena di angiotensina 2 (AGII): tale risposta è inversamente correlata all’attivazione del RAS intrarenale. I livelli sierici di UA sono negativamente associati alla risposta del RPF all’AGII, a dimostrazione di una maggiore attivazione basale del RAS nei soggetti iperuricemici e tale relazione è indipendente dai livelli di PA dei pazienti (14). Un’aumentata produzione di radicali liberi dell’ossigeno e di UA da parte dell’enzima xantina-ossidasi, che risulta essere notevolmente attivata a livello dei tessuti ischemici, potrebbe in parte spiegare la frequente associazione tra iperuricemia, disfunzione endoteliale ed aumentato stress ossidativo oltre al miglioramento della funzione endoteliale, che si osserva in seguito all’inibizione farmacologica di tale enzima con l’allopurinolo. Inoltre, è stato dimostrato il ruolo pro-infiammatorio dell’UA, capace di attivare la trascrizione del fattore nucleare NF-kB, di indurre la sintesi di TNF-alpha, interleuchina 1 e l’espressione di varie altre chemochine tra cui il fattore chemiotattico monocitario (MCP)-1 direttamente coinvolta nei processi di aterogenesi. Infine, elevati livelli di UA sembrerebbero indurre una trasformazione mesenchimale delle cellule dell’epitelio tubulare portando così ad una forma di fibrosi tubulo-interstiziale. Anche un aumentato introito di fruttosio, inducendo un rapido consumo di ATP, è in grado di aumentare la sintesi di UA (15).

 

IPERURICEMIA E CKD DE NOVO

La stretta correlazione tra UA e CKD è nota da anni. Tuttavia, è stato dimostrato che alcuni fattori di rischio per la CKD, quali l’ipertensione e la sindrome metabolica, sono anch’essi associati all’iperuricemia (16). Resta dunque da chiarire se l’iperuricemia possa essere ritenuta un fattore patogenetico indipendente per lo sviluppo di CKD de novo. In pazienti che già presentano una ridotta funzione renale, l’iperuricemia si associa sia ad una più rapida progressione di malattia (17), sia ad un significativo incremento della mortalità e degli eventi CV fatali e non (18). Recenti studi epidemiologici condotti sulla popolazione generale suggeriscono un ruolo dell’UA non solo come marker di ridotta funzionalità renale, ma anche come fattore causale per l’insorgenza di CKD de novo (19 – 22).

In uno studio di Obermayr et al. (21), sono stati analizzati dati raccolti da 21.475 volontari sani, seguiti prospetticamente per una mediana di 7 anni, al fine di valutare l’associazione tra i livelli di UA e l’incidenza di CKD (definita come comparsa di eGFR< 60 ml/min/1.73m2). Tale correlazione poteva essere influenzata da alcune variabili di confondimento quali eGFR e fattori di rischio metabolici non inclusi negli studi precedenti. In particolare, l’eGFR è considerato un confondente cruciale, poichè elevati livelli sierici di UA si riscontrano generalmente in caso di ridotta funzionalità renale per un difettoso trasporto tubulare a livello del nefrone. Corretto per l’eGFR di riferimento, un incremento moderato dei livelli di uricemia (7.0-8.9 mg/dl) si associava ad un rischio raddoppiato per lo sviluppo di CKD (OR 1.74; 95% IC, 1.45-2.09), mentre un incremento elevato dei livelli di acido urico sierico (≥ 9 mg/dl) era associato ad un rischio triplicato (OR 3.12; 95% IC, 2.29-4.25). L’incremento del rischio rimaneva significativo anche dopo la correzione per età, genere, terapia antipertensiva e componenti della sindrome metabolica (circonferenza vita, colesterolo HDL, glicemia, ipertrigliceridemia, pressione arteriosa). Gli autori hanno concluso che elevati livelli di UA aumentano in maniera indipendente il rischio di sviluppare CKD in soggetti con normofunzione renale. Tale risultato è supportato anche indirettamente da alcuni studi in cui l’iperuricemia, conseguente alla sospensione della terapia con allopurinolo, si associa ad un decremento della funzionalità renale (22, 23). Il recente studio retrospettivo di Galan et al. ha evidenziato in una coorte di 324 pazienti con riduzione della massa renale funzionante (per nefrectomia o per agenesia/atrofia) la riduzione del GFR in relazione all’uricemia: livelli di UA sierico >7 mg/dL si associavano, infatti, ad una più rapida progressione della malattia renale, sottolineando per la prima volta il ruolo dell’iperuricemia come predittore indipendente di declino della funzionalità renale nei pazienti monorene (24).

La relazione tra iperuricemia e CKD è stata oggetto di una recente meta-analisi condotta da Li et al. (25). Scopo della revisione è stato quello di valutare se tale associazione fosse influenzata da alcuni fattori di confondimento quali l’ipertensione arteriosa e se variasse in base al disegno di studio, al sesso e all’area geografica. Tredici studi osservazionali di coorte sono stati inclusi nella meta-analisi, mentre studi condotti su pazienti con insufficienza renale cronica terminale, insufficienza renale acuta o in terapia dialitica sono stati esclusi. Gli autori hanno rilevato una significativa correlazione positiva tra elevati livelli sierici di UA e insorgenza di CKD de novo (OR 1.15; 95% CI, 1.05-1.25). In un’analisi di sottogruppo, inoltre, tale associazione è risultata maggiore all’aumentare del tempo di follow-up indicando che l’iperuricemia gioca un ruolo nella progressione a lungo termine del danno renale. La correlazione positiva tra iperuricemia e CKD incidente è risultata più pronunciata nei paesi occidentali piuttosto che in quelli asiatici. Tale differenza può essere probabilmente attribuita ad un maggior contenuto di purine nella dieta occidentale. Riguardo al sesso, non sono emerse differenze di rischio. La conclusione di questa meta-analisi è che, durante un follow-up a lungo termine di pazienti in normofunzione renale, elevati livelli ematici di UA predicono il rischio di sviluppare CKD.

 

TRATTAMENTO IPOURICEMIZZANTE E PROGRESSIONE DELLA CKD

Le linee guida del 2012 pubblicate dall’American College of Rheumatology suggeriscono di iniziare in pazienti con GFR≤ 90 ml/min la terapia ipouricemizzante al primo episodio di attacco gottoso; la precocità dell’intervento potrebbe evitare di ritardare una terapia che, se iniziata in fase avanzata, provocherebbe maggiore nefrotossicità ed effetti avversi. Invece, nei soggetti con funzione renale normale si suggerisce di iniziare il trattamento solo in presenza di almeno 2 o più attacchi gottosi all’anno, tofi e nefrolitiasi, così come in presenza di positività per tofi all’imaging (26).

Il controllo dell’iperuricemia può essere ottenuto mediante approcci farmacologici e non, come la perdita di peso, la riduzione di alimenti ricchi in purine, di bevande alcoliche e ricche in fruttosio. La relazione tra alimentazione, livelli sierici di urato e rischio di insorgenza della malattia gottosa è stata documentata da Rai et al., che hanno confrontato il modello alimentare occidentale (basato su un elevato introito di carne rossa lavorata, patatine fritte, grani raffinati, dolci e bevande gassate) con il modello DASH (“Dietary Approaches to Stop Hypertension”, incentrato invece su un elevato consumo di frutta, verdure, nocciole e legumi, oltre che su ridotto consumo di prodotti caseari, grani interi, sale, bevande gassate e carni rosse): si è osservato un minor rischio di evento gottoso in soggetti che seguivano la dieta DASH rispetto a coloro che seguivano uno stile alimentare occidentale, sottolineando l’importanza di un’alimentazione adeguata come strategia ipouricemizzante e, quindi, come prevenzione per l’insorgenza di gotta (27). Poco indicata è, invece, la totale abolizione di alimenti contenenti purine sia per la notevole restrizione alimentare richiesta al paziente, sia allo scarso effetto sulla riduzione dei valori di uricemia (circa 1 mg/dl). L’approccio dietetico può dunque essere considerato un valido supporto da affiancare alla necessaria terapia farmacologica (28).

L’approccio farmacologico all’iperuricemia (Tabella 1) si basa invece su:

• agenti uricosurici (probenecid, lesinurad, benzbromarone): sfruttano proteine di trasporto coinvolte nell’assorbimento e/o secrezione dell’acido urico (URAT1, GLUT9, OAT1, etc.) ma sono controindicati o poco efficaci in caso di filtrato glomerulare ridotto.
• inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo e febuxostat): riducono la conversione dei metaboliti delle purine in acido urico, sono controindicati in associazione ad analoghi delle purine (azatioprina e mercaptopurina), possono meglio essere associati al micofenolato mofetile come immunosoppressore nei pazienti trapiantati e probabilmente rivestono anche un ruolo nefroprotettivo, inibendo lo stress ossidativo ad opera dei ROS.
• uricasi ricombinante (pegloticase): enzima ricombinante di origine porcina, usato per situazioni refrattarie alla terapia orale, che ossida l’urato tramite una reazione enzimatica trasformandolo in allantoina, molecola più solubile e perciò facilmente escreta; non richiede aggiustamento della dose.

Nella pratica clinica gli agenti ipouricemizzanti di più comune utilizzo nel paziente nefropatico sono quindi l’allopurinolo ed il febuxostat, di più recente introduzione in commercio.  Lo studio APEX, un trial clinico randomizzato e controllato, ha dimostrato come il trattamento con febuxostat (80-120-240 mg) sia in grado di ridurre efficacemente i livelli di UA, con una risposta notevolmente superiore a quella prodotta dall’utilizzo di allopurinolo (100-300 mg) o di placebo arruolando pazienti che presentavano un’uricemia iniziale di almeno 8 mg/dl, con una funzione renale non del tutto normale (creatininemia <1,5 mg/dl) o ridotta (creatininemia compresa tra 1,5 e 2,0 mg/dl). Si è osservato un raggiungimento di valori di uricemia inferiori a 6 mg/dl, significativamente maggiore nei pazienti trattati con febuxostat rispetto a quelli trattati con allopurinolo, a testimoniare la maggiore efficacia del primo farmaco, nonostante la più elevata frequenza di diarrea e vertigini e la possibilità di attacchi gottosi riscontrati soltanto con alte dosi di febuxostat (29).

L’efficacia e la sicurezza del febuxostat, in pazienti con età avanzata, è stata valutata in soggetti gottosi over 65 grazie allo studio CONFIRMS, studio randomizzato e controllato a doppio cieco. Si è osservata, ancora una volta, una riduzione dell’uricemia a valori uguali o inferiori a 6 mg/dl maggiormente nei pazienti trattati con febuxostat rispetto a quelli in terapia con l’allopurinolo anche nei soggetti con compromissione renale lieve-moderata. Gli eventi avversi occorsi durante lo studio sono stati rappresentati soprattutto da episodi diarroici e infezioni del tratto respiratorio superiore, senza però differenze significative tra i gruppi considerati (30).

Infine, alcuni studi suggeriscono un buon profilo di efficacia e sicurezza della terapia con febuxostat anche negli stadi avanzati della CKD. Lo studio retrospettivo “Febuxostat in Hyperuricemic Patients with Advanced CKD” ha valutato l’utilizzo di febuxostat in soggetti con CKD stadio 4 e 5 (compresi pazienti in emodialisi e dialisi peritoneale); si è osservata già al 3° mese, rispetto al controllo basale, una riduzione statisticamente significativa dell’uricemia, che si è poi mantenuta costantemente bassa fino al 12° mese, confermando tale dato anche nei pazienti in stadio 5 e definendo perciò un buon profilo di efficacia e sicurezza della terapia con febuxostat anche negli stadi avanzati della CKD. L’evento avverso più frequente è stato l’aumento moderato degli enzimi epatici suggerendo un monitoraggio della funzione epatica. Vista la limitata partecipazione di pazienti in trattamento dialitico peritoneale, si suggerisce una maggiore attenzione in questo particolare setting. Considerato il disegno retrospettivo di questo studio, saranno necessari altri studi mirati a valutare la tolleranza del febuxostat in stadio 4 e 5 e le possibili influenze della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica del febuxostat stesso (31).

La riduzione dei livelli sierici di UA sembra associarsi ad una migliore prognosi CV. In pazienti con eGFR <60 ml/min il trattamento con allopurinolo (100 mg/die) ha determinato una significativa riduzione del rischio di eventi CV (32). Questa ipotesi viene rafforzata da uno studio di Smink et al. che ha confrontato l’utilizzo di losartan con quello di irbesartan in pazienti nefropatici con diabete mellito di tipo 2 (33). Queste due molecole sono entrambe inibitori del RAS, ma solo il losartan risulta utile nella riduzione dei livelli sierici di UA probabilmente bloccando il trasportatore URAT1 e determinando un minor riassorbimento di urati a livello del tubulo prossimale (13). In un follow-up complessivo di sei mesi, i pazienti trattati con losartan hanno mostrato una riduzione del rischio di eventi CV di circa il 5% per ogni decremento di 0,5 mg/dl della uricemia rispetto al gruppo controllo trattato con irbesartan.

Recenti evidenze suggeriscono un potenziale beneficio del trattamento ipouricemizzante sul rallentamento della progressione della CKD. In particolare, in pazienti iperuricemici con GFR<60 ml/min, l’utilizzo di allopurinolo è risultato efficace sia nella riduzione dello stato infiammatorio sia nel rallentamento della progressione renale, grazie alla riduzione dell’arteriopatia della arteriola afferente, della pressione idrostatica glomerulare e della proteinuria (32). C’è tuttavia da considerare che i dati che abbiamo a disposizione riguardo l’efficacia dell’allopurinolo come agente nefro-protettivo sono ancora condizionati da un ristretto numero di studi e presenza di bias metodologici. Inoltre abbiamo poche informazioni riguardo eventuali effetti collaterali potenzialmente fatali come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l’anemia aplastica.

L’ipotesi che la terapia ipouricemizzante potesse avere effetti benefici, oltre che sulle manifestazioni cliniche da deposito di cristalli di urato (gotta o urolitiasi), anche sulla progressione della CKD e sulla malattia CV è stata affrontata in una meta-analisi del 2015 che ha analizzato i risultati di 19 RCT (con una durata di almeno 3 mesi), per un totale di 992 pazienti affetti da CKD con un eGFR <60 ml/min/1.73 m2, randomizzati a ricevere allopurinolo o placebo. È stata effettivamente osservata una differenza statisticamente significativa (a vantaggio del gruppo trattato con terapia ipouricemizzante) in merito agli outcome di eGFR, proteinuria, creatininemia, uricemia e pressione sisto-diastolica, mentre non si sono osservate differenze riguardo alla compromissione cardiovascolare e alla progressione verso l’ESRD (34). Tali risultati, sebbene necessitino di conferma da RCT specifici con adeguato follow-up e riduzione di bias metodologici, suggeriscono il ruolo nefroprotettivo della terapia ipouricemizzante, probabilmente legato all’inibizione della xantina ossidasi e anche alla ridotta produzione di ROS.

Attualmente sono in corso alcuni trial clinici randomizzati. Lo studio FEATHER, valuterà se la prescrizione di febuxostat vs placebo è in grado di prevenire una riduzione della funzione renale  arruolando oltre 400 pazienti con iperuricemia e CKD stadio 3 (35); il trial CKD-FIX sta valutando i cambiamenti sulla funzione renale indotti dall’impiego di allopurinolo vs placebo in pazienti con CKD stadio 3-4 (36); infine, in corso è anche il trial PERL che ha arruolato pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 micro o macro-albuminurici con GFR tra 45 e 100 col fine di comparare la caduta del filtrato glomerulare tra il gruppo trattato con allopurinolo e quello trattato col placebo (37). Nuova ed interessante prospettiva per il trattamento dell’iperuricemia è rappresentata da un nuovo inibitore della xantina ossidasi immesso recentemente in commercio in Giappone, il topiroxostat. Studi recenti evidenziano che tale molecola caratterizzata da un profilo ottimale di tollerabilità anche in pazienti affetti da CKD (38, 39) mostra proprietà antialbuminuriche e di conseguenza un potenziale effetto nefroprotettivo (40).

 

CONCLUSIONI

La prevenzione dell’iperuricemia (livelli di UA sierico > 6 mg/dl) è un argomento di grande interesse nell’assistenza sanitaria del nostro Paese. I dati, infatti, indicano una prevalenza di circa il 12% nella popolazione generale italiana, che tende a crescere nella popolazione con CKD proporzionalmente alla riduzione del GFR. Ad una prevalenza così importante si associa un ruolo fisiopatologico ben definito dell’iperuricemia nello sviluppo di ipertensione arteriosa ed arteriosclerosi tramite l’aumento dello stress ossidativo, nonché di microalbuminuria, glomerulosclerosi e fibrosi tubulo-interstiziale a livello renale. Le evidenze suggeriscono un aumento del rischio di eventi CV nella popolazione generale con elevati livelli di UA, con un’associazione ancora più evidente nei soggetti con CKD. Inoltre, recenti studi ipotizzano un ruolo dell’iperuricemia nella comparsa di CKD de novo. Alla luce di tutte queste considerazioni, particolare importanza deve avere il trattamento farmacologico e non dell’iperuricemia e l’impiego di una serie di strategie terapeutiche (Tabella 2). Un’adeguata terapia con Allopurinolo o Febuxostat è, infatti, risultata di aiuto nella riduzione di eventi CV nonché nel rallentamento della progressione della CKD. Tuttavia, sono necessari trial clinici randomizzati finalizzati alla valutazione degli outcomes renali per definire il ruolo nefroprotettivo della terapia ipouricemizzante.

 

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