Calcificazioni vascolari in soggetti con e senza insufficienza renale cronica: tipo, sede e fattori di rischio

Introduzione

La presenza di calcificazioni vascolari aumenta il rischio di mortalità cardiovascolare nei soggetti sani (1,2), nei cardiopatici (3), nei diabetici (4) e nei nefropatici (5). Considerando i differenti distretti arteriosi, questa associazione tra calcificazione vascolare e mortalità è stata dimostrata per il distretto arterioso carotideo (6), aortico addominale (7), femorale comune (8), femorale superficiale (9) e tibiale (10).

Per quanto riguarda invece il tipo di calcificazione, sia per quelle dell’intima che per quelle della media è stata evidenziata una diminuzione della sopravvivenza (11,12).

Se le tecniche tomografiche computerizzate rappresentano il “gold standard” per la quantificazione del calcio presente a livello arterioso, soprattutto in sede coronarica (13,14) e aortica (15,16), negli ultimi anni, tecniche radiologiche per lo studio dell’aorta addominale in proiezione latero-laterale (17,18) o del bacino e delle mani in antero-posteriore (19,20) con valutazioni semi-quantitative, hanno permesso di ottenere in termini di prognosi dati a esse sovrapponibili.

Sicuramente però, l’indagine strumentale più spesso disponibile nei servizi di nefrologia e dialisi è l’ecografia. L’ecografo ormai è impiegato frequentemente per fini diagnostici nella diagnosi della patologia renale, per coadiuvare il nefrologo nell’esecuzione delle biopsie, per il posizionamento dei catetere venosi centrali, per lo studio pre-operatorio dei vasi in caso di confezionamento degli accessi vascolari per emodialisi e infine per la collocazione dei cateteri peritoneali. (21).

L’ecografia, oltre alle sopracitate funzioni, permette di identificare le calcificazioni dell’intima (22,23) ma anche a differenza di quanto ritenuto in passato (24), le calcificazioni della media (25,26). Relativamente alla calcificazione della media, l’ecografia rispetto alla radiologia standard si è dimostrata una metodica più sensibile per l’identificazione precoce di questo tipo di lesione vascolare (27,28).

Scopo del lavoro è stato quello di valutare la presenza di calcificazioni dell’intima e della media in differenti distretti arteriosi in pazienti in emodialisi cronica con età <65 confrontandoli  con soggetti con funzione renale nella norma e di valutare l’ associazione dei differenti fattori di rischio cardiovascolare con il tipo e sede di calcificazione vascolare.

 

Materiale e Metodi

Pazienti

Sono stati selezionati dal nostro database, nel periodo compreso tra il 2006 e il 2016, i pazienti con età compresa tra i 18 e i 65 anni, sottoposti a trattamento emodialitico cronico per insufficienza renale cronica terminale e afferiti al nostro servizio di ecografia per eseguire esame ecocolordoppler dei tronchi sovra-aortici, dell’aorta addominale e degli arti inferiori, in base alle richieste formulate da altri Centri Dialisi, spesso nell’ ambito degli esami strumentali necessari alla idoneità per l’inserimento in lista trapianto di rene).

In questo studio sono stati pertanto identificati 146 pazienti in emodialisi cronica (mediana 31 mesi, riq 10 e 63 mesi) e 63 persone con funzione renale normale (MDRD > 90 ml/min/1,73 m²) con i medesimi criteri di selezione anagrafica per un totale di 209 soggetti.

Le cause dell’insufficienza renale terminale erano state identificate come le seguenti: glomerulonefrite (22 casi), nefropatia tubulo-interstiziale (12 casi), nefropatia diabetica (10 casi), nefroangiosclerosi (38 casi), rene policistico (16 casi), altre (3 casi) e di natura non determinata (45 casi).

I pazienti nefropatici erano in trattamento di bicarbonato-dialisi o di emodiafiltrazione con membrane sintetiche. La durata del trattamento era di 210 o 240 minuti per mantenere un Kt/V> 1,2.

I pazienti in dialisi erano in terapia farmacologica con chelanti del fosforo, vitamina D attiva e calciomimetici per mantenere i parametri del metabolismo calcio-fosforo-paratormone secondo quanto consigliato dalle linee guida. Anche se non erano stati raccolti dati sull’assunzione di anticoagulanti orali, nessun paziente era affetto da fibrillazione atriale o presentava una sostituzione valvolare cardiaca.

Le informazioni raccolte prima dell’esame ecografico per ciascun soggetto studiato includevano, l’età anagrafica, il sesso, il BMI, l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, il tabagismo (non fumatori vs ex o fumatori attivi) e la coesistenza di patologia cardiovascolare (storia pregressa di infarto miocardico, bypass o angioplastica coronarica, diagnosi di stenosi emodinamicamente significative e ostruzione del distretto arterioso carotideo, femorale o tibiale, pregressi posizionamenti di stent vascolari e/o angioplastiche, amputazione degli arti inferiori).

 

Ultrasonografia

L’ esame ecografico (Toshiba Corevision SSA-­350A) è stato eseguito con sonda lineare (7,5 Mhz) per il distretto carotideo, femorale e tibiale e con sonda convessa (3,5 Mhz) per lo studio dell’aorta addominale. Il distretto carotideo, aortico, femorale e tibiale è stato indagato in tutti i soggetti del gruppo di controllo e  rispettivamente nel 96%, 86%, 100% e 70% dei pazienti in dialisi.

La diagnosi di calcificazioni arteriose dell’intima e della media è stata effettuata con scansioni trasversali e longitudinali a livello della carotide comune (nei 4-cm prima della biforcazione), della carotide interna (dall’origine sino a 2 cm), dell’aorta addominale (nei 10-cm prima della biforcazione iliaca), della femorale comune (distalmente al ligamento inguinale sino alla biforcazione), della femorale superficiale (dall’origine sino al III° inferiore della coscia) e della tibiale posteriore (in sede retromalleolare). La presenza di una lesione iperecogena localizzata, aggettante nel lume vascolare con ispessimento della parete arteriosa maggiore del 50% rispetto ai segmenti limitrofi, è stata considerata come patognomonica di placca calcifica (22,23).

La presenza di una immagine iperecogena, sottile, uniforme, non stenosante, all’interno della parete vascolare è stata identificata come calcificazione della media (25,26); in base alla presenza o meno di segmenti di parete indenni, la calcificazione della media è stata classificata come lieve-moderata o diffusa (27,28). Relativamente all’aorta addominale e all’arteria tibiale posteriore, la distinzione tra calcificazione dell’intima e della media all’esame ecografico non è stata eseguita.

 

Statistica

Per descrivere le caratteristiche della popolazione studiata, sono state calcolate distribuzioni di frequenza assolute e relative per le variabili categoriche, misure di media e deviazione standard per le variabili quantitative. Per valutare le differenze nei valori medi tra il gruppo delle persone in dialisi e quello di controllo si è utilizzato il test t, mentre per quelle delle distribuzioni percentuali tra i due gruppi si è utilizzato il test del chi quadrato.

Sono stati costruiti cinque modelli di regressione logistica multivariata per valutare l’associazione tra gli esiti in studio (la calcificazione vascolare in cinque differenti distretti) e il determinante in studio (gruppo dialisi o controllo). Sono state considerate come potenziali confondenti di tale associazione alcuni fattori demografici e clinici dei pazienti; in particolare, sono state inserite nei modelli solo le variabili che all’analisi univariata erano associate al rispettivo esito con un livello di significatività del 10% (p<0,10).

 

Risultati

La caratteristiche cliniche dei pazienti e del gruppo di controllo sono riportate nella tabella I. I soggetti in dialisi rispetto ai controlli erano più frequentemente di sesso maschile (p<0,001), erano ipertesi (p<0,001) e con una storia positiva per patologia cardiovascolare (p<0,01). Da segnalare a tal proposito che l’unico caso di positività per patologia cardiovascolare riscontrato nel gruppo di controllo è stato identificato al momento dell’esame ecografico (stenosi severa bilaterale delle arterie femorali superficiali  sottoposte successivamente ad angioplastica).

In tutti i letti vascolari esaminati, i soggetti in trattamento sostitutivo presentavano arterie più calcificate (figura 1). A livello del distretto carotideo, le CV erano presenti in circa il 43% dei pazienti in dialisi rispetto al 5% dei controlli (p<0,001); la calcificazione dell’intima costituiva l’unico tipo di lesione evidenziabile della carotide comune ed interna. In sede aortica, le calcificazioni erano tre volte più frequenti nei nefropatici (50% vs 14%, p<0,001); ecograficamente non è stata eseguita una distinzione tra i due tipi di calcificazione. Il distretto vascolare femorale era il maggiormente interessato dal processo di trasformazione osteogenica in entrambi i gruppi; infatti, rispettivamente in 103 su 146 casi in dialisi (70%) e in 17 su 63 dei controlli ( 27%), le arterie femorali erano interessate dai i due tipi di calcificazione.

Nello specifico, la calcificazione dell’intima della femorale comune e la calcificazione della media della femorale superficiale erano presenti rispettivamente nel 45% e nel 50% dei soggetti in dialisi vs il 24% e 5% del gruppo sano (p<0,01). Mentre la prima era l’unico tipo di calcificazione evidenziabile a livello dell’ arteria femorale comune, entrambi i tipi di danno vascolare erano presenti sull’arteria femorale superficiale. In tale sede infatti in 3 casi del gruppo di controllo erano presenti calcificazioni dell’intima e in altri 3 calcificazione della media in forma lieve-moderata. In dialisi invece, la calcificazione dell’intima era presente in forma isolata in 11 casi, la calcificazione della media in 56 casi ed entrambe erano dimostrabili in 14 pazienti (figura 2); in dialisi, la calcificazione della media era presente rispettivamente in forma lieve-moderata o diffusa nel 25% e nel 23% dei casi (figura 3). Infine, la calcificazione arteriosa dell’arteria tibiale posteriore era presente in un solo caso nei soggetti sani rispetto al 42% dei pazienti in dialisi (p<0,001).

I pazienti in dialisi, rispetto al gruppo di controllo, avevano una probabilità più elevata di calcificazione in tutti i distretti, tranne che per quello dell’arteria femorale comune, dove non si osservavano differenze statisticamente significative tra i due gruppi (tabella II). Inoltre la presenza di patologia cardiovascolare si associava a una probabilità più elevata di calcificazione vascolare in quasi tutti i distretti vascolari esaminati mentre una maggiore età anagrafica e il tabagismo con la sola presenza di calcificazione dell’ intima.

 

Discussione

Lo studio in questione ha evidenziato come anche in soggetti relativamente giovani, la presenza di calcificazioni vascolari, ricercate in più sedi arteriose, risultino essere significativamente aumentate nei pazienti in dialisi rispetto a soggetti sani.

In particolare, analizzando i differenti distretti, si è osservato come la calcificazione intimale del distretto carotideo e la calcificazione arteriosa della media dell’arteria femorale superficiale fossero quasi dieci volte più frequenti rispetto al gruppo di controllo, mentre la calcificazione intimale della femorale comune e la calcificazione dell’aorta addominale risultassero, rispettivamente, due e tre volte più frequenti nei pazienti in dialisi. Un caso a parte è dato dalla calcificazione dell’arteria tibiale, presente nel 42% dei pazienti in dialisi esaminati a fronte di un solo caso nel gruppo con funzione renale normale.

Studi precedenti (29,30) avevano già evidenziato, su casistiche meno numerose della nostra, come  la presenza di placche aterosclerotiche calcificate fossero tre-quattro volte più frequenti nei soggetti in dialisi.

Indipendentemente dall’ecogenicità, comunque, la presenza di lesioni aterosclerotiche è più evidente nei soggetti affetti da insufficienza renale rispetto a soggetti con funzione renale normale (31).

Nel nostro studio, come nel Nefrona (31), la sede maggiormente interessata da placche nei pazienti in dialisi era rappresentata dal distretto carotideo rispetto alla femorale comune, differentemente da quanto evidenziato in soggetti non nefropatici, nei quali la femorale comune è maggiormente convinvolta dal processo aterosclerotico rispetto alla carotide (32,33).

Comunque, un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare è documentato sia nel caso di placche aterosclerotiche calcifiche (6,8), sia in caso di placche ecolucenti a composizione prevalentemente lipidica e infiammatoria (34,35).

Attualmente le linee guida internazionali KDIGO (36) raccomandano per la valutazione delle calcificazioni vascolari le tecniche tomografiche computerizzate per la quantificazione delle calcificazioni coronariche e aortiche (13–16) e la radiografia in proiezione latero-laterale dell’ aorta addominale (17, 18).

Nel PESA study (37) effettuato su 4184 soggetti asintomatici, con età compresa tra i 40 e i 54 anni, si è evidenziato come l’aterosclerosi, presente nel 63% dei partecipanti allo studio, interessasse principalmente il distretto ileo-femorale nel (44%), il distretto carotideo (31%), l’aorta addominale (25%), laddove la presenza di calcificazioni coronariche erano rilevabili solo nel 18% dei soggetti. Questi risultati confermavano il lavoro di Simon et al. (38) che, anche se condotto tra 610 uomini asintomatici con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (ipertensione arteriosa, tabagismo o dislipidemia), avevano evidenziato come l’aterosclerosi extracoronarica fosse più frequente rispetto alle calcificazioni coronariche.

Al contrario, Yildiz et al. (39) trovarono in dialisi (79 pz, 45 ±12 aa)  più frequentemente calcificazioni coronariche (70%) rispetto alla presenza di placche aterosclerotiche del distretto carotideo (55%), sebbene queste fossero presenti in un terzo dei pazienti con coronarie indenni.

Pertanto, ricercare esclusivamente la presenza di calcificazioni coronariche tramite indagini tomografiche computerizzate potrebbe portare anche ad una sottostima del rischio aterosclerotico, fermo restando il maggior rischio di esporre i pazienti a radiazioni, il costo delle indagini strumentali e la esiguità di strutture sanitarie dotate di tali attrezzature.

Per quanto inerente invece la calcificazione dell’aorta addominale, Hong et al (40) hanno sollevato il dubbio se esse abbiano effettivamente un ruolo predittivo maggiore sulla mortalità rispetto a calcificazioni vascolari evidenziate in altri distretti. Inoltre, la loro detezione attraverso esami radiologici seppure con un minor rischio espositivo (17, 18), richiede comunque la necessità di avvalersi di servizi di radiologia con disponibilità di personale tecnico adeguatamente istruito sulla corretta effettuazione di tali esami per non inficiarne la corretta valutazione.

London (11) in dialisi e Letho (12) nel diabete, avevano sottolineato come non solo l’aterosclerosi calcifica ma anche la calcificazione della media aumentasse notevolmente il rischio cardiovascolare. Recentemente O’Neill (41) ha dimostrato come anche la terapia  anticoagulante con Warfarin nel lungo termine aumenti il rischio di ossificazione della tonaca media.

Inoltre,se le calcificazioni arteriose degli arti inferiori si associano a un’aumentata prevalenza e severità di vasculopatia periferica (42) ed a un’esclusione dall’inserimento in lista di trapianto renale (43), la calcificazione della media rappresenta la lesione più rappresentata in caso di amputazione degli arti inferiori (44).

Di fatto, nella nostra esperienza, la calcificazione della media si confermava come il tipo di lesione più frequente in dialisi rispetto al gruppo di controllo; tali dati confermavano studi precedenti condotti in popolazioni relativamente giovani sottoposte a trapianto di rene (45, 46).

A tal proposito, l’ecografia ha recentemente dimostrato di essere più sensibile rispetto alla radiologia standard per l’identificazione precoce di questo tipo di lesione vascolare (27, 28); di fatto è stato possibile evidenziare in un quarto dei casi in dialisi la presenza di calcificazione della media in fase iniziale oltre ai tre casi evidenziati nel gruppo di controllo.

Attualmente come metodica non invasiva per misurare il grado di vasculopatia periferica si utilizza l’indice braccio-caviglia (ABI), dove un ABI <0,9 è suggestivo di patologia vascolare di tipo aterosclerotica, mentre un ABI >1,3 di sclerosi calcifica della media (31).

In entrambi i casi comunque, un valore ABI patologico si associa a lesioni dell’intima e della media in stadio avanzato e pertanto può non rappresentare una indagine appropriata per valutare in uno stadio iniziale questo tipo di danno vascolare (47, 48).

Per quanto riguarda i fattori di rischio cardiovascolare, all’analisi multivariata, che tiene conto di tutti i potenziali fattori di confondimento, l’essere in dialisi e una anamnesi positiva per patologia cardiovascolare aumentavano la probabilità di calcificazione vascolare in tutte le sedi vascolari esaminate ad esclusione dell’arteria femorale comune. Sebbene l’età dialitica determini una progressione nello sviluppo delle calcificazioni vascolari extracoronariche, relativamente pochi sono stati gli studi condotti in pazienti in trattamento sostitutivo in presenza di un gruppo di controllo sano per valutare l’odds ratio della variabile dialisi nel determinismo della calcificazioni vascolari (49).

Una maggiore età anagrafica e il tabagismo si associavano con la presenza di calcificazione dell’ intima, confermando quanto evidenziato anche da altri autori (50–51–52–53).

Invece, forse per la bassa prevalenza di diabetici nel nostro campione, contrariamente ad altri (11, 49, 54), all’analisi multivariata, il diabete non si associava con alcuna calcificazione arteriosa come anche il sesso, il BMI e l’ ipertensione arteriosa.

E’ altresì noto peraltro come nella patogenesi delle calcificazioni arteriose in dialisi abbiano un ruolo primario le alterazioni del metabolismo calcio-fosforo, secondarie all’insufficienza renale cronica, l’infiammazione cronica, propria del trattamento sostitutivo, e i chelanti del fosforo a base di calcio (24).

Attualmente, trova largo spazio nei trials clinici e in base alle raccomandazioni delle KDIGO (36), l’utilizzo delle tecniche tomografiche computerizzate per la valutazione del quantitativo di calcio presente a livello soprattutto coronarico e aortico, la radiografia dell’ aorta addominale in latero-laterale, e in antero-posteriore, della pelvi e delle mani.

Oggettivamente queste tecniche, oltre a considerazioni di tipo economico e relative alla radio-esposizione, richiedono l’ausilio di strumentari ed operatori esterni ai reparti di Nefrologia, non sempre disponibili.

Recentemente Unena-Torres et al (55) hanno  evidenziato come, seppure caldeggiate dalle linee guida internazionali (36), solo nel 23% di 281 pazienti incidenti in dialisi era stato eseguito una valutazione per la presenza o assenza di calcificazioni vascolari; verrebbe da chiedersi se tale limite sia dovuto ad uno scarso interesse da parte dei nefrologi intervistati per questo argomento o da difficoltà oggettive nell’esecuzione delle indagini strumentali.

Pertanto, l’ecografia, proprio perché spesso disponibile nei reparti di nefrologia, può risultare un’ottima metodica nella pratica quotidiana per analizzare i pazienti ad aumentato rischio cardio-vascolare come i soggetti in dialisi. Pur essendo operatore-dipendente, permette non solo di visualizzare la presenza di placche aterosclerotiche calcifiche/ecolucenti e la calcificazione della media in uno stadio anche precoce, ma offre il vantaggio di fornire informazione sulla presenza di dilatazioni aneurismatiche, di stenosi arteriose emodinamicamente significative e di trombosi.

Zoccali et al. (56) hanno sollevato la questione sulla validità della ricerca delle calcificazioni vascolari e, nello specifico, delle calcificazioni coronariche, sia come indagine di screening sia come end-point nella ricerca clinica. Questa disamina deriva da due tipi di considerazioni: la prima, è legata ai pazienti, che, anche se informati di avere un aumentato rischio cardiovascolare per la presenza di calcificazioni vascolari, raramente tendono a modificare il proprio stile di vita (es. sospensione del fumo, assunzione regolare dei farmaci), la seconda si basa ad oggi sull’assenza nei trials clinici di chiare evidenze scientifiche sul ruolo delle terapie farmacologiche nel determinarne una loro regressione o una ridotta progressione.

Al contrario Bover et al. (57) hanno rimarcato la necessità di ricercare la presenza delle calcificazioni vascolari nei nefropatici con stadiazione 3-5D per intraprendere terapie mirate a controllare i fattori tradizionali (es. fumo) e non tradizionali di rischio cardiovascolare. In particolare l’impiego di farmaci quali i chelanti del fosforo privi di calcio, i calciomimetici e gli analoghi della vitamina D, anche se lungi dall’ aver fornito dati conclusivi nei trials clinici, hanno in qualche modo fornito indicazioni su un possibile rallentamento nella progressione delle calcificazioni vascolari.

Sicuramente le calcificazioni vascolari sono soggette alla sensibilità dello strumento diagnostico impiegato per la loro individuazione, sia a quella dell’operatore; nonostante questi limiti, “se ci sono, si vedono” e rappresentano forse più di altri, un marker inequivocabile di ridotta sopravvivenza cardiovascolare.

Lo studio presenta numerose limitazioni, quali la piccola numerosità campionaria e la mancanza di dati inerenti la presenza o meno di dislipidemia come anche di parametri di valutazione del metabolismo osseo, quali calcio, fosforo, paratormone e vitamina D in quanto trattasi soprattutto di pazienti provenienti da differenti centri dialisi del Lazio.

D’altra parte, lo scopo principale del lavoro era di evidenziare come le calcificazioni vascolari extracoronariche fossero estremamente frequenti anche in soggetti in dialisi relativamente giovani e come l’ecografia, per la sua frequente disponibilità nei reparti di nefrologia, l’innocuità, il basso costo e la ripetibilità nel tempo, rappresenti un ottimo strumento diagnostico per ricercare la calcificazione dell’intima e della media. Anche se al momento, chiare evidenze scientifiche su una possibile regressione o mancata progressione delle calcificazioni vascolari sono mancanti, riteniamo che in loro presenza sia quantomeno necessario correggere abitudini di vita (tabagismo) e attenersi a terapie farmacologiche volte soprattutto al controllo ottimale del diabete, del metabolismo calcio-fosforo e della dislipidemia.

 

 

Bibliografia

1)        Budoff MJ, Shaw LJ, Liu ST, Weinstein SR, Mosler TP, Tseng PH, Flores FR, Callister TQ, Raggi P, Berman DS. Long-term prognosis associated with coronary calcification: observations from a registry of 25,253 patients. J Am Coll Cardiol. 2007 May 8;49:1860-70.

2)        Tota-Maharaj R, Blaha MJ, McEvoy JW, Blumenthal RS, Muse ED, Budoff MJ, Shaw LJ, Berman DS, Rana JS, Rumberger J, Callister T, Rivera J, Agatston A, Nasir K. Coronary artery calcium for the prediction of mortality in young adults <45 years old and elderly adults >75 years old. Eur Heart J. 2012; 33: 2955-62.

3)        Madhavan MV, Tarigopula M, Mintz GS, Maehara A, Stone GW, Généreux P. Coronary artery calcification: pathogenesis and prognostic implications. J Am Coll Cardiol. 2014; 63:1703-14

4)        Raggi P, Shaw LJ, Berman DS, Callister TQ. Prognostic value of coronary artery calcium screening in subjects with and without diabetes. J Am Coll Cardiol. 2004; 43 :1663-9.

5)        Tamashiro M, Iseki K, Sunagawa O and Al. Significant association between the progression of coronary artery calcification and dyslipidemia in patients on chronic hemodialysis. Am J Kidney Dis 2001; 38: 64-69

6)        Nakayama M, Ura Y, Nagata M, Okada Y, Sumida Y, Nishida K, Ikeda H, Kaizu Y. Carotid artery calcification at the initiation of hemodialysis is a risk factor for cardiovascular events in patients with end-stage renal disease: a cohort study. BMC Nephrol. 2011; 12:56

7)        Okuno S, Ishimura E, Kitatani K, Fujino Y, Kohno K, Maeno Y, Maekawa K, Yamakawa T, Imanishi Y, Inaba M, Nishizawa Y. Presence of abdominal aortic calcification is significantly associated with all-cause and cardiovascular mortality in maintenance hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2007; 49: 417-25.

8)        Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ and London GM. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension 2001; 38: 938-942

9)        Sigrist MK, Taal MW, Bungay P, McIntyre CW. Progressive vascular calcification over 2 years is associated with arterial stiffening and increased mortality in patients with stages 4 and 5 chronic renal disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 1241-1248

10)      Guzman RJ, Brinkley M, Schumacher PM and al. Tibial artery calcification as a marker of amputation risk in patients with peripheral arterial disease. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1967-1974

11)      London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B.,Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1731-1740

12)      Lehto S, Niskanen L, Suhonen M, Ronnemaa T, Laasko M. Medial artery calcification – a neglected harbingerof cardiovascular complications in non-insulin dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16: 978-983

13)      Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J Am Coll Cardiol 2002; 39(4): 695-701

14)      Chertow GM, Raggi P, Chasan-Taber S and Al. Determinants of progressive vascular calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1489-1496

15)      Spiegel DM, Raggi P, Smits G and Block GA. Factors associated with mortality in patients new to haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3568-3572 Abdominal aortic calcium and multi-site atherosclerosis: the Multiethnic Study of Atherosclerosis.

16)      Wong ND, Lopez VA, Allison M, Detrano RC, Blumenthal RS, Folsom AR, Ouyang P, Criqui MH. Abdominal aortic calcium and multi-site atherosclerosis: the Multiethnic Study of Atherosclerosis. Atherosclerosis. 2011; 214: 436-41.

17)      Honkanen E, Kauppila L, Wikstrom B and Al. Abdominal aortic calcification in dialysis patients: results of the CORD study. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 4009-4015

18)      Wilson PW, Kauppila LI, O’Donnell CJ, Kiel DP, Hannan M, Polak JM, Cupples LA. Abdominal aortic calcific deposits are an important predictor of vascular morbidity and mortality. Circulation. 2001; 103: 1529-34.

19)      Adragao T, Pires A, Lucas C and al. A simple vascular calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1480-1488

20)      Adragao T, Pires A, Birne R and Al. A plain X-ray calcification score is associated with arterial stiffness and mortality in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 997-1002

21)      O’Neill WC. Renal relevant radiology: use of ultrasound in kidney disease and nephrology procedures. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9: 373-81

22)      Guerin AP, London GM, Metivier M and Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1014-1021

23)      Cozzolino M, Galassi A, Biondi ML et al. Serum fetuin-A levels link inflammation and cardiovascular calcification in hemodialysis patients. Am J Nephrol 2006; 26: 423-429

24)      Disthabanchong S. Vascular calcification in chronic kidney disease: Pathogenesis and clinical implication. World J Nephrol. 2012; 1: 43-53

25)      Marinelli A, Orlandi L and Stivali G. C-reactive protein levels are associated with arterial media calcifications in nondiabetic patients with end-stage renal disease on long-term hemodialysis. Clin Nephrol 2011; 76: 425-434

26)      Lanzer P, Boehm M, Sorribas V, Thiriet M, Janzen J, Zeller T, St Hilaire C, Shanahan C. Medial vascular calcification revisited: review and perspectives. Eur Heart J. 2014; 35: 1515-25

27)      Liu KH, Wing Chu WC, Shan Kong AP et al. US assessment of medial arterial calcification: A sensitive marker of diabetes-related microvascular and macrovascular complications. Radiology 2012; 265: 294-302

28)      Marinelli A, Pistolesi V, Luciano P et al. Diagnosis of arterial media calcification in chronic kidney disease. Cardiorenal Med 2013; 3:89–95.

29)      Papagianni A, Kalovoulos M, Kirmizis D, Vainas A, Belechri AM, Alexopoulos E, Memmos D. Carotid atherosclerosis is associated with inflammation and endothelial cell adhesion molecules in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18: 113-9.

30)      Savage T, Clarke AL, Giles M, et al. Calcified plaque is common in the carotid and femoral arteries of dialysis patients without clinical vascular disease. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2004-2012

31)      Arroyo D, Betriu A, Martinez-Alonso M, Vidal T, Valdivielso JM, Fernández E; investigators from the NEFRONA study. Observational multicenter study to evaluate the prevalence and prognosis of subclinical atheromatosis in a Spanish chronic kidney disease cohort: baseline data from the NEFRONA study. BMC Nephrol. 2014; 15: 168

32)      Kröger K, Kucharczik A, Hirche H, Rudofsky G. Atherosclerotic lesions are more frequent in femoral arteries than in carotid arteries independent of increasing number of risk factors. Angiology. 1999; 50: 649-54.

33)      Laclaustra M, Casasnovas JA, Fernández-Ortiz A, Fuster V, León-Latre M, Jiménez-Borreguero LJ, Pocovi M, Hurtado-Roca Y, Ordovas JM, Jarauta E, Guallar E, Ibañez B, Civeira F. Femoral and Carotid Subclinical Atherosclerosis Association With Risk Factors and Coronary Calcium: The AWHS Study. J Am Coll Cardiol. 2016; 67: 1263-74.

34)      Belcaro G, Nicolaides AN, Ramaswami G, Cesarone MR, De Sanctis M, Incandela L, Ferrari P, Geroulakos G, Barsotti A, Griffin M, Dhanjil S, Sabetai M, Bucci M, Martines G. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-year follow-up study (the CAFES-CAVE study(1)). Atherosclerosis. 2001; 156: 379-87

35)      Davidsson L, Fagerberg B, Bergström G, Schmidt C. Ultrasound-assessed plaque occurrence in the carotid and femoral arteries are independent predictors of cardiovascular events in middle-aged men during 10 years of follow-up. Atherosclerosis. 2010; 209: 469-73.

36)      Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int. 2009; 76 (Suppl 113): S44–S49

37)      Fernández-Friera L, Peñalvo JL, Fernández-Ortiz A, Ibañez B, López-Melgar B, Laclaustra M, Oliva B, Mocoroa A, Mendiguren J, Martínez de Vega V, García L, Molina J, Sánchez-González J, Guzmán G, Alonso-Farto JC, Guallar E, Civeira F, Sillesen H, Pocock S, Ordovás JM, Sanz G, Jiménez-Borreguero LJ, Fuster V. Prevalence, Vascular Distribution, and Multiterritorial Extent of Subclinical Atherosclerosis in a Middle-Aged Cohort: The PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) Study. Circulation 2015; 131: 2104-13.

38)      Simon A, Giral P, Levenson J. Extracoronary atherosclerotic plaque at multiple sites and total coronary calcification deposit in asymptomatic men. Association with coronary risk profile. Circulation. 1995; 92: 1414-21

39)      Yildiz A, Tepe S, Oflaz H, Yazici H, Pusuroglu H, Besler M, Ark E, Erzengin F. Carotid atherosclerosis is a predictor of coronary calcification in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2004;19: 885-91.

40)      Hong D, Wu S, Pu L, Wang F, Wang J, Wang Z, Gao H, Zhang Y, Deng F, Li G, He Q, Wang L.  Abdominal aortic calcification is not superior over other vascular calcification in predicting mortality in hemodialysis patients: a retrospective observational study. BMC Nephrol. 2013;14:120

41)      Han KH, O’Neill WC. Increased peripheral arterial calcification in patients receiving warfarin. J Am Heart Assoc. 2016; 25; 5

42)      Ohtake T, Oka M, Ikee R, Mochida Y, Ishioka K, Moriya H, Hidaka S, Kobayashi S. Impact of lower limbs’ arterial calcification on the prevalence and severity of PAD in patients on hemodialysis. J Vasc Surg. 2011; 53: 676-83

43)      Aitken E, Ramjug S, Buist L and Kingsmore D. The prognostic significance of iliac vessel calcification in renal transplantation. Transplant Proc  2012; 44; 2925-2931

44)      O’Neill WC, Han KH, Schneider TM, Hennigar RA, Han KH, Schneider TM, Hennigar RA, O’Neill WC. Prevalence of non-atheromatous lesions in peripheral arterial disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:439–447

45)      Moe SM, O’Neill KD, Duan D et al. Medial artery calcification in ESRD patients is associated with deposition of bone matrix proteins. Kidney Int 2002; 61: 638-647

46)      Coen G, De Paolis P, Ballanti P et al. Peripheral artery calcifications evaluated by histology correlate to those detected by CT: relationship with fetuin-A and FGF-23. J Nephrol 2011; 24: 313-321

47)      Adragao T, Pires A, Branco P, Castro R, Oliveira A, Nogueira C, Bordalo J, Curto JD, Prata MM. Ankle–brachial index, vascular calcifications and mortality in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 318-25

48)      Ix JH, Miller RG, Criqui MH, Orchard TJ. Test characteristics of the ankle-brachial index and ankle-brachial difference for medial arterial calcification on X-ray in type 1 diabetes. J Vasc Surg 2012; 56 :721-7

49)      Rodriguez-Garcia M, Gomez-Alonso C, Naves-Diaz M et al. Vascular calcifications, vertebral fractures and mortality in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant  2009; 24: 239-246

50)      Allison MA, Criqui MH, Wright CM. Patterns and risk factors for systemic calcified atherosclerosis. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2004; 24: 331-336

51)      Odink AE, van der Lugt A, Hofman A, Hunink MG, Breteler MM, Krestin GP, Witteman JC. Risk factors for coronary, aortic arch and carotid calcification; The Rotterdam Study. J Hum Hypertens. 2010; 24: 86-92.

52)      Wagenknecht LE, Langefeld CD, Freedman BI, Carr JJ, Bowden DW. A comparison of risk factors for calcified atherosclerotic plaque in the coronary, carotid, and abdominal aortic arteries: the diabetes heart study. Am J Epidemiol. 2007;166: 340-7

53)      Kraus MA, Kalra PA, Hunter J, Menoyo J, Stankus N. The prevalence of vascular calcification in patients with end-stage renal disease on hemodialysis: a cross-sectional observational study. Ther Adv Chronic Dis. 2015; 6: 84-96.

54)      Taniwaki H, Ishimura E, Tabata T, Tsujimoto Y, Shioi A, Shoji T, Inaba M, Inoue T, Nishizawa Y. Aortic calcification in haemodialysis patients with diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2472-2478

55)      Urena-Torres P, Prié D, Daugas E and Foque D. Screening for vascular calcification in incident dialysis patients is not systematically performed. Nephrol Dial Transplant. 2016; 31 (Suppl 1): 454-471

56)      Zoccali C, Bolignano D, D’Arrigo G, Dekker FW, Fliser D, Heine GH, Jager KJ, Kanbay M, Mallamaci F, Massy Z, Ortiz A, Parati G, Rossignol P, Tripepi G, Vanholder R, Wiecek A, London G; European Renal and Cardiovascular Medicine (EURECA-m) Working Group of the European Renal Association–European Dialysis Transplantation Association (ERA-EDTA). Validity of Vascular Calcification as a Screening Tool and as a Surrogate End Point in Clinical Research. Hypertension. 2015; 66: 3-9

57)      Bover J, Evenepoel P, Ureña-Torres P, Vervloet MG, Brandenburg V, Mazzaferro S, Covic A, Goldsmith D, Massy ZA, Cozzolino M; CKD-MBD Working Group of ERA-EDTA. 57). Pro: cardiovascular calcifications are clinically relevant. Nephrol Dial Transplant. 2015; 30: 345-51.