Abstract
L’iperparatiroidismo primitivo (PHPT) può favorire la nefrolitiasi, principalmente attraverso un’aumentata escrezione urinaria di calcio e fosfato. Non è noto se il Cinacalcet, efficace per controllare l’ipercalcemia in PHPT, sia altrettanto utile nel prevenire le recidive di calcolosi.
Di 67 pazienti con PHPT e nefrolitiasi recidivante, 55 sono stati sottoposti a PTX e 12, non candidabili a PTX, sono stati trattati con Cinacalcet. Tutti sono stati sottoposti a studio del metabolismo minerale e della saturazione urinaria per CaOx (ßCaOx) e calcio fosfato (ßbsh), prima (Basale) e dopo terapia chirurgica (post-PTX) o farmacologica (Cinacalcet).
Post-PTX, sono apparsi ridotti rispetto al Basale i valori di PTH (46±17 vs 157±86 pg/mL, p<0.01), calcemia (9.4±0.5 vs 11.3±0.9 mg/dL, p<0.01), calciuria (3.6±2.3 vs 9.2±4.5 mmol/24h, p<0.01), fosfaturia (18.4±7.1 vs 21.9±9.9 mmol/24h, p<0.05), ßCaOx (4.7±3.9 vs 9.8±6.8, p<0.01) e ßbsh (1.1±0.9 vs 3.2±2.2, p<0.01).
In Cinacalcet, sono risultati ridotti rispetto al Basale sia il PTH (133±79 vs 171±87 pg/mL, p<0.05) sia la calcemia (9.7±0.6 vs 11.2±0.8 mg/dL, p<0.001), senza variazioni di calciuria (7.4±2.2 vs 7.4±2.4 mmol/24h, p=ns), fosfaturia (21.9±7.3 vs 23.0±6.5 mmol/24h, p=ns), ßCaOx (6.9±2.7 vs 5.4±2.5, p=ns) e ßbsh (1.7±1.1 vs 1.3±1.3, p=ns).
In pazienti con PHPT, dopo la PTX la soprassaturazione urinaria rispetto ad ossalato di calcio e fosfato di calcio è risultata significativamente ridotta. Al contrario, essa non è stata favorevolmente modificata dalla terapia con calciomimetici.
In caso di PHPT complicato da nefrolitiasi, soltanto la PTX è apparsa efficace nel modulare la biochimica urinaria nel senso di una riduzione della propensione alla cristallizzazione del sali litogeni.
Introduzione
L’Iperparatiroidismo Primitivo (PHPT) è la causa favorente della formazione dei calcoli renali nel 3-5% dei casi di nefrolitiasi calcica recidivante [1].
Considerando i pazienti con diagnosi di PHPT nel loro insieme, i dati di prevalenza della calcolosi renale riportati in Letteratura variano da meno del 10% a oltre il 70% [2]. Queste differenze sono in parte espressione anche delle differenti modalità diagnostiche con le quali era stata riscontrata la nefrolitiasi nelle diverse casistiche: indagini morfologiche oppure clinico-anamnestiche. Inoltre, in epoche più recenti, l’ampia diffusione degli emo-analizzatori multifunzione ha reso possibile la determinazione della calcemia come esame di routine, con grande aumento del numero di casi di PHPT diagnosticati in fase clinicamente asintomatica.
Nel complesso, possiamo stimare che la prevalenza della calcolosi renale nei pazienti con diagnosi di PHPT sia oggi variabile tra il 10 e il 20% [3] (full text).
La principale connotazione metabolica del PHPT è l’ipercalcemia, conseguente sia all’azione diretta del PTH sul riassorbimento osseo, sia ad un assorbimento intestinale del calcio alimentare superiore alla norma per effetto dell’attivazione della sintesi di 1.25(OH)2 Vitamina D indotta dal PTH [4] [5] (full text) [6]. Al crescere dei livelli sierici di calcio ultrafiltrabile, aumenta anche la concentrazione di calcio nella preurina che fluisce nel lume tubulare renale, dove il PTH (non appropriatamente soppresso dall’ipercalcemia) ne promuove il riassorbimento attivo[7]. Generalmente, la quantità di calcio riassorbita a livello tubulare non è però compensativa del maggior carico filtrato dovuto all’ipercalcemia. Di conseguenza, l’escrezione urinaria di calcio tende ad aumentare nei soggetti che sviluppano un PHPT, per i quali l’ipercalciuria costituisce uno dei principali fattori di rischio di calcolosi renale [6].
È stato recentemente suggerito che alcuni polimorfismi del Calcium Sensing Receptor (CaSR) possano avere un ruolo nel favorire l’insorgenza di nefrolitiasi in corso di PHPT [8].
Un altro potenziale effettore del rischio litogeno urinario in PHPT è costituito da un’elevata concentrazione urinaria di fosfato. In PHPT gli aumentati livelli di PTH e di 1.25(OH)2 Vitamina D favoriscono tanto la mobilizzazione di fosfato dalla matrice minerale ossea quanto il suo assorbimento intestinale. Nonostante ciò, la fosforemia non aumenta in PHPT, anzi tende a diminuire, in quanto il PTH induce una downregulation del carrier NaPi-IIa a livello del tubulo prossimale e un aumento dell’escrezione frazionale del fosforo [9] (full text).
In PHPT, l’aumentato riassorbimento osteoclastico causa la dissoluzione di sali alcalini dalla matrice minerale dell’osso. Poiché il PTH riduce anche il riassorbimento tubulare prossimale del bicarbonato, vi può essere anche un effetto alcalinizzante urinario [10] (full text).
Benché nei soggetti con PHPT non sia stata dimostrata una correlazione diretta tra l’incidenza di nefrolitiasi e ciascuna delle alterazioni metaboliche sopra descritte, queste, nel loro complesso, tendono ad aumentare la saturazione urinaria rispetto ai sali di calcio e a favorire la litogenesi[11] (full text) [12]. Di fatto, nei pazienti con PHPT e calcolosi renale la paratiroidectomia (PTX) è risolutiva anche della malattia litiasica, a documentazione di uno stretto nesso di causalità fra le due patologie [3] (full text) [13].
In soggetti con PHPT per i quali non risulti praticabile la terapia chirurgica, ad esempio in caso di elevato rischio operatorio o mancato consenso da parte del paziente, il Cinacalcet è considerato efficace per il controllo della sindrome ipercalcemica [14] [15] [16] [17].
Ad oggi, vi sono poche informazioni in merito al fatto se, nei pazienti con PHPT complicato complicato da nefrolitiasi, la terapia con Cinacalcet possa produrre effetti favorevoli anche sul decorso della calcolosi renale. Recentemente, in un gruppo di pazienti con PHPT (sia ipercalcemici, sia normocalcemici) trattati con Cinacalcet è stata osservata una riduzione del numero e delle dimensioni dei calcoli renali, ancorché in assenza di significative modificazioni dell’escrezione urinaria di calcio, ossalato e fosfato [18] (full text).
La peculiarità degli effetti dei calciomimetici sull’handling renale di calcio e fosforo, in parte indiretti tramite gli effetti sull’increzione del PTH, in parte diretti per azione sul CaSR a livello tubulare, prefigura uno scenario potenzialmente complesso per quanto riguarda il potenziale litogeno urinario, che merita di essere approfondito [19] (full text) [20].
A tal fine, in questo lavoro abbiamo valutato due gruppi di pazienti affetti da PHPT e calcolosi renale, uno dei quali composto da soggetti tradizionalmente sottoposti a terapia chirurgica mediante paratiroidectomia (PTX), l’altro costituito da individui che, non risultando candidabili alla PTX, furono trattati con Cinacalcet per il controllo della sindrome ipercalcemica. In tutti è stato valutato l’impatto del trattamento, chirurgico o medico, sul rischio litogeno urinario.
Pazienti e metodi
Sono stati arruolati retrospettivamente 67 pazienti affetti da PHPT, riscontrato nell’ambito delle indagini diagnostiche eseguite per nefrolitiasi recidivante, ripartiti in due gruppi così definiti:
Gruppo PTX: n°55 soggetti (24 maschi, età 53±17 anni), avviati a paratiroidectomia (PTX) a seguito della diagnosi di PHPT. Tutti i pazienti erano risultati affetti da adenoma singolo delle paratiroidi e non avevano sviluppato nuovi calcoli renali nei 5 anni successivi all’intervento chirurgico.
Gruppo Cinacalcet: n° 12 soggetti (6 maschi, età 61±20 anni), non candidabili a PTX per elevato rischio operatorio o per loro mancato consenso all’intervento chirurgico. Per controllare la sindrome ipercalcemica era stata prescritta una terapia con Cinacalcet (Mimpara®, Amgen Inc. Thousand Oaks, CA, USA), titolando la dose al fine di ottenere livelli di calcio ionizzato sierico < 1.30 mmol/L.
Preliminarmente al trattamento, farmacologico o chirurgico (fase “Basale”), i pazienti di ciascun gruppo erano stati sottoposti ad indagini bioumorali, secondo un nostro protocollo dedicato ai pazienti con calcolosi renale recidivante. Le indagini biochimiche furono poi ripetute 6-9 mesi dopo l’intervento chirurgico nel Gruppo PTX (fase “post-PTX”) e dopo un periodo di stabilizzazione della terapia farmacologica di durata analoga nel Gruppo Cinacalcet (fase “in Cinacalcet”).
Nessun paziente aveva assunto preparati contenenti Vitamina D né supplementi di calcio nel corso dell’intero periodo della nostra osservazione.
Le indagini comprese nel protocollo di diagnostica di laboratorio, riportate in Figura 1, sono qui di seguito illustrate nelle loro caratteristiche salienti.
La clearance della creatinina, corretta per 1.73mq di superficie corporea, è stata assunta come stima del filtrato glomerulare.
I livelli di PTH intatto e di 25(OH)Vitamina D3 sono stati determinati con metodica immunometrica (Diasorin S.p.A, Saluggia, VC, Italy).
Gli elettroliti sierici e urinari sono stati determinati mediante metodiche di routine. I valori di calcio ionizzato sierico (disponibili in entrambe le fasi di studio soltanto nel gruppo Cinacalcet) sono stati corretti a pH 7.4.
Ossaluria, solfaturia e fosfaturia sono state determinate con metodica cromatografica; la citraturia, con metodica enzimatica.
L’escrezione azotata totale (TNE), calcolata come somma dell’azoto di urea, creatinina, ammonio e acido urico urinari, è stata considerata come indicatore dell’apporto dietetico di proteine.
L’escrezione acida netta (NAE), calcolata con la formula [Ammoniuria+Acidità Titolabile urinarie – Bicarbonaturia] e la solfaturia sono state considerate come indicatori della componente di origine animale delle proteine alimentari; la sodiuria, come indicatore dell’apporto dietetico di cloruro di sodio.
L’escrezione frazionale del calcio (CaCr Clear Ratio) è stata calcolata come rapporto fra le clearances del calcio e della creatinina. In Letteratura, valori > 0.020 sono riportati come indicatori di PHPT [21] [22].
La Tm del Fosfato (TmPO4), considerata quale espressione dell’attività fosfaturica del PTH, è stata calcolata mediante apposito nomogramma [23].
Le soprassaturazioni urinarie per l’ossalato di calcio (ßCaOx) e per il fosfato di calcio (ßbsh) sono state calcolate in base alle concentrazioni di Na, K, Ca, P, Cl, Mg, Ossalato, Solfato, Citrato, Bicarbonato, Ammonio e pH urinari, mediante un software dedicato (Lithorisk2 ®). Valori > 1 indicano soprassaturazione, valori < 1, sottosaturazione.
I risultati sono stati espressi come media ± DS; la differenza fra le medie è stata calcolata mediante test-t per dati appaiati.
Risultati
In Tabella 1 sono riportati i profili dei parametri di metabolismo minerale e di rischio litogeno urinario relativi ai due gruppi di pazienti, rilevati sia nella fase Basale, sia dopo la terapia del PHPT, chirurgica (gruppo PTX: fase “post-PTX”) o farmacologica (gruppo Cinacalcet: fase “in Cinacalcet”).
Nel gruppo PTX, in fase post-PTX i valori di PTH sono ritornati in limiti di normalità (< 70 pg/mL), con consensuale significativa riduzione dei valori di calcemia totale e calciuria, quest’ultima intesa sia in termini assoluti, sia come escrezione frazionale.
Post-PTX, sono stati riscontrati un aumento della fosforemia e della TmPO4, con riduzione della fosfaturia. Inoltre, sono state osservate significative riduzioni dell’ossaluria e della citraturia, senza variazioni significative della diuresi e del pH urinario.
In Tabella 2 sono riportati i profili di alcuni parametri metabolici e nutrizionali, valutati al fine di escludere condizioni accessorie potenzialmente interferenti con il metabolismo minerale ed il rischio litogeno urinario. Nella fase post-PTX, non sono state osservate variazioni significative per quanto riguarda clearance creatininica, 25(OH) Vitamina D sierica, TNE, NAE, solfaturia e sodiuria.
Nel complesso, il rischio litogeno urinario è significativamente migliorato post-PTX, come suggerito dalla riduzione del 50% di ßCaOx (4.7±3.9 vs 9.8±6.8, p<0.01) e del 65% di ßbsh (1.1±0.9 vs 3.2±2.2, p<0.01) (Tabella 1).
Nel Gruppo Cinacalcet, il Mimpara® fu prescritto alla dose media di 55±35 mg/die (range 30-120 mg/die).
Le medesime determinazioni effettuate nel Gruppo PTX sono state ripetute anche nel gruppo Cinacalcet, in fase Basale e durante la terapia farmacologica. I risultati sono riportati in Tabella 1.
Rispetto al Basale, i livelli di PTH, pur diminuendo significativamente in Cinacalcet, sono rimasti su valori ampiamente superiori alla norma, mentre sono rientrati nei limiti di normalità i valori di calcemia totale e di calcio ionizzato sierico.
I valori di calciuria sono rimasti sostanzialmente immodificati in Cinacalcet, mentre quelli di CaCr Clear Ratio sono aumentati significativamente.
A differenza di quanto osservabile nel gruppo Controllo nella fase post-PTX, in Cinacalcet non sono emerse variazioni significative rispetto al Basale per quanto riguarda la fosforemia, la fosfaturia, la TmPO4, l’ossaluria e la citraturia.
In Cinacalcet non sono state osservate variazioni significative relativamente alla diuresi e al pH urinario.
Gli indicatori funzionali e nutrizionali valutati nel Gruppo PTX sono stati determinati anche nel Gruppo Cinacalcet: non sono emerse variazioni statisticamente significative rispetto al Basale per quanto riguarda i valori di clearance creatininica, 25(OH)Vit D3, TNE, NAE, solfaturia e sodiuria (Tabella 2).
Complessivamente, in Cinacalcet, non sono state osservate variazioni significative né per quanto riguarda ßCaOx, né per quanto riguarda ßbsh (Tabella 1). I profili individuali di ßCaOx e ßbsh in Basale e in Cinacalcet sono riportati in Figura 2.
Discussione
Negli ultimi due decenni, la disponibilità dei farmaci calciomimetici ha aperto nuove prospettive nel trattamento delle sindromi iperparatiroidee, soprattutto per quanto riguarda le forme secondarie ad insufficienza renale cronica.
Il Cinacalcet è stato il primo calciomimetico impiegato nella pratica clinica ed è tuttora l’unico disponibile in commercio. Esso agisce come attivatore del CaSR, amplificandone la sensibilità allo ione calcio, il suo legante naturale [14]. Nelle sindromi iperparatiroidee, il Cinacalcet accentua il feedback inibitorio che la calcemia esercita sulle cellule delle paratiroidi, riducendo così l’increzione del PTH ed i suoi effetti calcemizzanti.
Dapprima registrato esclusivamente per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti uremici, il Cinacalcet è poi stato riconosciuto efficace anche nella terapia del PHPT [15][16] [17]. In Italia, dal 2008 l’impiego terapeutico del Cinacalcet è stato approvato anche nei casi di “…iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l’intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato” (GU Serie Generale n.230 del 1-10-2008).
Pur in assenza di controindicazioni cliniche alla PTX, può accadere che il paziente con PHPT non acconsenta al trattamento chirurgico, o che l’intervento non sia realizzabile in tempi brevi. In questi contesti, il Cinacalcet può essere utile per controllare la sindrome ipercalcemica [15] [16].
Tuttavia, la terapia medica con Cinacalcet non può intendersi come pienamente sostitutiva di quella chirurgica, ad oggi ancora l’unica in grado di ripristinare una reale condizione di euparatiroidismo. Infatti, nei pazienti con PHPT, il Cinacalcet può normalizzare i livelli calcemici, ma non pare altrettanto efficace nel ripristinare normali livelli di PTH [24] [25] [26][27] (full text). I nostri dati sono confermativi in tal senso (Tabella 1).
Per quanto riguarda i casi di PHPT complicati da nefrolitiasi, i meccanismi che favoriscono la litogenesi urinaria sono complessi ed i potenziali effetti che su di essi possono avere i calciomimetici non sono del tutto prevedibili. Considerando ad esempio l’ipercalciuria, questa risulta dall’effetto combinato di due fattori: il carico filtrato di calcio (aumentato per l’ipercalcemia) e l’entità del suo riassorbimento tubulare. A sua volta, quest’ultimo è la risultante di due meccanismi contrastanti: l’effetto del PTH, che promuove il riassorbimento attivo del calcio, e quello dell’ipercalcemia, che lo inibisce attivando il CaSR a livello peritubulare [19] (full text).
Il Cinacalcet, in grado di ridurre sia i livelli di PTH (ancorché parzialmente), sia la calcemia, può dunque modulare in modo complesso i livelli di calciuria ed il rischio litogeno urinario.
I pazienti da noi studiati erano tutti affetti da nefrolitiasi recidivante. In quelli trattati con Cinacalcet, la terapia fu prescritta per normalizzare la calcemia, nell’impossibilità di effettuare la PTX. Nell’occasione, è stato studiato anche l’andamento del profilo di rischio litogeno urinario prima e dopo la terapia con il calciomimetico, assumendo come termine di paragone un gruppo di pazienti con PHPT e nefrolitiasi convenzionalmente curati mediante PTX (gruppo Controllo).
Nel gruppo Controllo, dopo l’intervento chirurgico furono osservabili significative riduzioni della soprassaturazione urinaria, sia rispetto al calcio fosfato (ßbsh) sia rispetto al calcio ossalato (ßCaOx), essenzialmente ascrivibili ad una minor escrezione urinaria dei principali promotori della cristallogenesi, quali calciuria, ossaluria e fosfaturia (Tabella 1).
In particolare, post PTX si osservò una riduzione della calciuria di circa il 60%, con la normalizzazione dei valori di escrezione frazionale del calcio (Ca Cr Clear Ratio < 0.02) [21] [22]. L’assenza di differenze significative tra i valori di TNE, NAE, solfaturia e sodiuria rilevati nelle due fasi di studio suggerisce che il differente pattern di escrezione del calcio riscontrato post-PTX sia da attribuire essenzialmente al ripristino di una normale attività paratiroidea e non a interferenze di tipo dietetico (Tabella 2).
Similmente, la riduzione della fosfaturia ed il significativo aumento della TmPO4 osservati post-PTX sono ragionevolmente ascrivibili alla normalizzazione dei livelli di PTH (Tabella 1).
Per quanto riguarda i pattern di escrezione dell’ossalato, i valori di ossaluria più elevati prima della PTX rispetto al periodo post-intervento potrebbero essere l’epifenomeno di una minor disponibilità di calcio intraluminale (e del relativo effetto chelante sull’ossalato) a livello dei tratti distali dell’intestino, in conseguenza di un suo più efficiente assorbimento a livello duodeno-digiunale (Vitamina D dipendente). L’iperossaluria “mild” spiega anche perché in circa il 50% dei pazienti con PHPT i calcoli contengono calcio ossalato [28]. Inoltre, questa interpretazione sarebbe coerente con la segnalazione di ossalemie più elevate riscontrabili in pazienti in dialisi dopo supplementazione orale di Calcitriolo [29].
Il profilo metabolico osservabile nel gruppo Cinacalcet durante la terapia farmacologica è apparso del tutto differente rispetto a quanto sopra descritto relativamente al gruppo Controllo. La terapia con Cinacalcet è stata seguita dalla normalizzazione dei soli livelli della calcemia, mentre quelli del PTH, pur significativamente ridotti rispetto al Basale, sono rimasti mediamente su valori intorno al doppio della norma (Tabella 1).
A differenza di quanto osservabile nel gruppo Controllo, dove CaCr Clear Ratio appariva significativamente ridotta dopo la PTX, in Cinacalcet i valori di CaCr Clear Ratio sono risultati addirittura aumentati rispetto al Basale (Tabella 1), verosimilmente per un effetto inibitorio sul riassorbimento del Calcio conseguente all’attivazione del CaSR sulle cellule tubulari ad opera del Cinacalcet [19] (full text).
Inoltre, probabilmente per effetto di livelli di PTH persistentemente al di sopra della norma, in Cinacalcet non vi sono state significative variazioni di TmPO4 e fosfaturia (Tabella 1).
Infine, a differenza di quanto osservabile dopo la PTX, In Cinacalcet non sono state osservate variazioni significative dell’escrezione urinaria di ossalato rispetto al Basale. Unitamente alla mancata riduzione dell’ipercalciuria, ciò ha contribuito alla persistenza di elevati valori di ßCaOx in Cinacalcet.
Nel complesso, nei pazienti con PHPT trattati con Cinacalcet la terapia farmacologica ha consentito di raggiungere l’obiettivo primario della normalizzazione dei livelli calcemici, mentre non sono stati osservati significativi effetti sul rischio litogeno urinario, rimasto sostanzialmente immodificato rispetto al Basale (Figura 2).
Conclusioni
In pazienti con PHPT, la terapia con Cinacalcet è risultata altrettanto efficace quanto la PTX nel controllare la sindrome ipercalcemica.
A differenza di quanto osservabile dopo la terapia chirurgica, il trattamento con Cinacalcet non ha invece consentito di normalizzare i livelli sierici di PTH.
In Cinacalcet non vi sono state significative variazioni per quanto riguarda l’escrezione urinaria di calcio, fosfato e ossalato rispetto alla fase Basale. Conseguentemente, la propensione verso la cristallizzazione del sali litogeni, stimata mediante la determinazione della soprassaturazione urinaria per il calcio ossalato (ßCaOx) e il calcio fosfato (ßbsh), non è diminuita. In pazienti con PHPT complicato da nefrolitiasi, soltanto la PTX appare efficace nel ridurre il rischio di recidive di calcolosi renale.
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