Il trattamento della nefrite lupica, tra strategie consolidate e nuove opzioni terapeutiche: revisione narrativa

Abstract

Oltre la metà dei pazienti con Lupus Eritematoso Sistemico (LES) sviluppano nefrite lupica (NL) durante la loro storia di malattia. La diagnosi di NL, sospettata sulla base di dati clinici (proteinuria, sedimento urinario attivo, disfunzione renale) è formulata attraverso biopsia renale. Il trattamento immunosoppressivo delle classi proliferative di NL si basa su una fase di induzione dove steroidi ad alto dosaggio vengono associati a micofenolato mofetile (MMF) o ciclofosfamide, ed una successiva fase di mantenimento che affianca steroidi a basso dosaggio a MMF o azatioprina; differenti classi di farmaci (inibitori della calcineurina, anti-CD20) possono essere utilizzate come alternativa o in forme resistenti di NL, anche se il loro ruolo è meno consolidato. Studi recentemente pubblicati (o in via di conclusione) hanno aperto la possibilità di utilizzo di nuovi farmaci nella NL. In particolare, la deplezione (Obinutuzumab, anticorpo monoclonale anti-CD20) o la neutralizzazione (Belimumab, anticorpo monoclonale anti “B-cell activating factor”) dei linfociti B, e l’utilizzo di un inibitore della calcineurina a basso profilo di tossicità renale e sistemica (Voclosporina) hanno dimostrato un miglioramento della risposta renale in aggiunta alla terapia standard.

Parole chiave: nefrite lupica, terapia immunosoppressiva, lupus eritematoso sistemico

Introduzione

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia cronica autoimmune ad eziologia ignota che comporta la perdita di tolleranza immunologica a materiale nucleare endogeno, con scatenamento di una risposta immune multi-sistemica che porta a danno di differenti organi e tessuti [1,2]. Il LES è maggiormente prevalente in giovani donne in età fertile, ed il coinvolgimento renale (nefrite lupica, NL), è frequente. Circa il 25-50% di pazienti con LES possono presentare segni o sintomi di malattia renale all’esordio, e fino al 60% di pazienti adulti con LES sviluppano coinvolgimento renale durante la loro storia di malattia [1]. Nella NL, immunocomplessi prodotti nei linfonodi, nella milza o in altre sedi di tessuto linfatico si depositano nei glomeruli; inoltre, auto-anticorpi prodotti nel LES possono cross-reagire in situ con antigeni glomerulari (DNA, istoni, nucleosomi), in particolare della membrana basale [3]. La sede di deposizione degli immunocomplessi a livello glomerulare giustifica il fenotipo istopatologico e clinico. Depositi sub-endoteliali favoriscono disfunzione endoteliale ed influsso intra- ed extra-capillare di cellule infiammatorie (classi “proliferative” III e IV secondo la classificazione della International Society of Nephrology/Renal Pathology Society, ISN/RPS, del 2003 [4], attualmente vigente), espressi dal punto di vista clinico in danno renale acuto, proteinuria, ematuria. Al contrario, la deposizione sub-epiteliale causa danno podocitario e minor grado di infiammazione (la membrana basale glomerulare previene il contatto con lo spazio intra-vascolare), corrispondendo a lesioni istologiche di glomerulonefrite membranosa (classe V ISN/RPS) e a fenotipo clinico di proteinuria, spesso nefrosica [3]. Fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di NL includono sesso maschile, giovane età ed etnia (più frequente in quelle afro-americana, asiatica ed ispanica rispetto a quella caucasica) [1,2]. Inoltre, è descritta una peggiore prognosi renale in pazienti di etnia africana/afroamericana ed ispanica, con più frequente progressione a malattia renale cronica terminale (End-Stage Kidney Disease, ESKD) [2].

 

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La terapia immunosoppressiva del trapianto renale: ai limiti tra efficacia e tossicità

Abstract

Il trapianto renale rappresenta la terapia di elezione per i pazienti affetti da insufficienza renale terminale.

Nonostante la riduzione dell’incidenza di rigetto acuto e di perdita precoce del graft, grazie all’introduzione, nelle ultime decadi, di nuovi agenti immunosoppressori, si è assistito ad un limitato progresso nell’allungamento nella vita media del trapianto.

Le principali cause di fallimento tardivo sono la morte del paziente per complicanze infettive, tumorali o metaboliche e il progressivo deterioramento della funzione renale sia a causa di fattori immunologici che non immunologici.

La terapia immunosoppressiva può essere distinta in due componenti: la terapia di induzione che ha lo scopo di attuare un’immunosoppressione intensa ed immediata. La sua utilità è riconosciuta nei trapianti a rischio immunologico superiore allo standard a discapito di un maggior rischio di insorgenza di citopenie e infezioni virali; la terapia di mantenimento, il cui razionale è prevenire il rigetto dell’organo nel tempo, riducendo al minimo la tossicità farmacologica. E’ costituita generalmente dall’associazione di due o tre farmaci con differente meccanismo d’azione.

Lo schema più comunemente utilizzato prevede un inibitore della calcineurina in associazione ad un antimetabolita e basse dosi di steroide.

La terapia immunosoppressiva è correlata ad un maggior rischio di sviluppo di infezioni e di neoplasie.

Ciascuna classe di farmaci si associa ad un diverso profilo di tossicità. La scelta del protocollo terapeutico dovrebbe tenere in considerazione le caratteristiche cliniche del donatore e del ricevente e potrebbe richiedere eventuali modifiche in occasione di variazione delle condizioni cliniche o di insorgenza di complicanze.

Parole chiave: protocolli immunosppressivi, terapia di induzione, terapia immunosoppressiva, trapianto renale

Introduzione

Il trapianto renale è la terapia che garantisce la maggior aspettativa di vita e la migliore qualità tra le terapie proponibili ai pazienti affetti da IRC terminale, con costi complessivamente ridotti rispetto alla dialisi [1234].

Nelle ultime due decadi, grazie alla progressiva conoscenza dei meccanismi alla base della risposta immune all’innesto nell’organismo di cellule e tessuti eterologhi (attivazione e proliferazione dei linfociti T e B, citochine e chemochine di segnale, attivazione del complemento), sono entrati nella pratica clinica agenti immunosoppressori in grado di bloccare a vari livelli la cascata della risposta immune e di ridurre più efficacemente l’incidenza di rigetto acuto e di perdita precoce del graft.

Nonostante la riduzione del tasso dei rigetti acuti e di fallimento precoce, vi sono stati solo limitati progressi nell’allungamento della vita media del trapianto. Le principali cause di fallimento tardivo sono la morte del paziente con rene funzionante per complicanze infettive, tumorali o metaboliche, eventi cardiovascolari ed il progressivo deterioramento della funzione renale causato sia da fattori immunologici (rigetto cellulare tardivo, rigetto anticorpo-mediato, recidiva di nefropatia autoimmune) che da fattori non immunologici (nefrotossicità da CNI o altri farmaci, diabete, ipertensione arteriosa, invecchiamento dell’organo).
 

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