EBV-ASSOCIATED PNEUMONIA IN PATIENT WITH GRANULOMATOSIS WITH POLYANGIITIS (GPA) IN IMMUNOSOPPRESSIVE THERAPY TREATED WITH ACICLOVIR

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INTRODUZIONE

La poliangiotite granulomatosa (GPA, granulomatosis with polyangiitis) è una vasculite ANCA-relata (AAV, ANCA-associated vasculitides) che coinvolge i piccoli e medi vasi ed è caratterizzata dalla presenza di granulomi necrotizzanti a livello del tratto respiratorio (superiore ed inferiore) e da glomerulonefrite necrotizzante pauci-immune (1); oltre al tratto respiratorio ed al rene, altri organi possono essere coinvolti (2), nel contesto delle manifestazioni pleiotropiche tipiche di una vasculite. Ha un’incidenza stimata di 2-12 casi/milione di abitanti /anno e una prevalenza di 23-160 casi/milione di abitanti (3). Sono coinvolti con eguale frequenza il sesso maschile ed il sesso femminile; più frequentemente esordisce nella V decade di vita, ma tutte le età possono essere colpite. L’esordio della malattia è spesso aspecifico, con sintomatologia generale (febbre, artralgie e mialgie) che è presente in circa il 70-100% dei pazienti (1). Il coinvolgimento renale si verifica nel 60-80% dei casi, spesso con un quadro di glomerulonefrite rapidamente progressiva che conduce a ESRD (End-stage renal disease). Comune è il coinvolgimento del tratto respiratorio superiore (rinosinusiti, otiti, epistassi, alterazioni destruenti con deformità o perforazioni del setto nasale, naso a sella) e di quello inferiore (nel 50-95% dei casi). Il coinvolgimento di quest’ultimo è frequente all’esordio così come nelle recidive, anche in quei casi in cui non era inizialmente coinvolto (2). Da un punto di vista clinico, può manifestarsi con dispnea, insufficienza respiratoria, tosse ed emottisi. All’imaging del polmone è possibile rilevare la presenza di noduli, talora escavati; questi sono tipicamente multipli ed in genere non superiori ad un numero di 10, con un diametro che varia da 1 a 10 cm (5). Spesso sono associati a vasi [feeding vessels (6)] e tendono a localizzarsi nelle regioni subpleuriche, senza predilezione per alcun campo polmonare (7). Possono essere osservati inoltre granulomi, compatibili con infiltrati variabili nel tempo, capillariti o emorragia alveolare diffusa. Il gold standard di imaging risulta essere la HRCT (High-Resolution Computed Tomography). Le prove di funzionalità respiratoria (PFR) dimostrano spesso un quadro di deficit ostruttivo, e può riscontrarsi una riduzione della DLCO (diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio); non infrequente è la riduzione del volume polmonare (8). Complicanza frequente e severa della GPA è l’emorragia alveolare diffusa (DAH, diffuse alveolar hemorrage); questa si manifesta da un punto di vista clinico con emottisi [comunque assente in 1/3 dei casi (9)], dispnea progressiva ed anemia (in assenza di franca emolisi o perdita da altro distretto). Radiologicamente è possibile apprezzare la comparsa di opacità alveolari di densità variabile (aree a vetro smerigliato o veri e propri aspetti consolidativi). Nel sospetto clinico di una DAH, qualora non vi siano controindicazioni assolute, è necessario eseguire una fibrobroncoscopia con lavaggio bronco-alveolare (BAL), anche per escludere cause infettive. La presenza di un numero di siderofagi superiore al 20%, così come l’incremento della conta di globuli rossi in aliquote di BAL consecutive ed eseguite nello stesso punto, sono considerate diagnostiche di DAH (10), anche in quei casi in cui la presentazione è subclinica. Anche la DLCO, che è aumentata in corso di emorragia alveolare, può contribuire alla diagnosi. Il trattamento della GPA, come in generale delle vasculiti ANCA-relate, prevede 2 fasi, la fase di induzione di remissione, che implica l’utilizzo di farmaci immunosoppressori (glucocorticoidi in associazione a ciclofosfamide) e, una volta raggiunta la remissione di malattia, una fase di mantenimento (con azatioprina o micofenolato-mofetile). In caso di complicanze gravi e severe, quali una glomerulonefrite rapidamente progressiva o l’evenienza di una emorragia alveolare diffusa, può essere indicata la plasmaferesi. Nel caso di insufficienza renale grave inoltre, deve essere intrapresa terapia sostitutiva della funzione renale. La GPA è una condizione con un alto rischio di recidiva; fattori di rischio accertati di recidiva sembrano essere il coinvolgimento polmonare all’esordio (11), lo stato di portatore di infezione cronica nasale da Staphylococcus aureus (12); il titolo ANCA-PR3, non sembra essere utile, quantomeno da solo, nello stratificare il paziente in base al rischio di recidiva (13).

 

CASO CLINICO

Donna di 67 anni, caucasica, affetta da micropoliangioite granulomatosa (GPA), esordita con interessamento delle alte vie aeree (rinosinusite acuta emorragica, otalgia) e successivo coinvolgimento renale con esito in insufficienza renale con necessità di trattamento emodialitico. Portatrice di cateteri giugulari destri tunnellizzati da dialisi a tipo Tesio. In terapia di induzione di remissione per il quadro vasculitico al IV mese (ciclofosfamide 100 mg/die e prednisone 25 mg/die, in scalo), con buona risposta clinica e laboratoristica. Anamnesi familiare positiva per eventi tromboembolici (fratello con ictus cerebri all’età di 53 anni e mutazione in omozigosi per fattore di Leiden e MTHFR), padre affetto da miocardiopatia dilatativa. In anamnesi patologica remota psoriasi del cuoio cappelluto, pregressa rimozione di cisti uterina, mutazione in eterozigosi del gene MTHFR, con conseguente iperomocisteinemia, in terapia supplettiva con folati e vitamina B12. Non fumatrice, non asmatica. Dopo l’inizio della terapia steroidea ed a causa di questa, sviluppava stato disforico ed un diabete mellito, in trattamento con insulinoterapia ed in buon controllo glicometabolico. Al termine di una seduta emodialitica, improvviso e severo episodio di dispnea con desaturazione (spO₂ in aria ambiente pari a 82%); l’esame obiettivo, eccettuata la tachipnea (20 atti/minuto), risultava negativo; non vi erano segni ascrivibili a trombosi venosa profonda degli arti inferiori. Agli esami ematochimici non vi erano alterazioni di rilievo (leucociti 6120/microl, emoglobina 10,2 g/dl, piastrine di 199000/microl, PCR 9,9 mg/ l). La paziente veniva ricoverata presso il nostro reparto per eseguire ulteriori accertamenti. Veniva eseguito RX torace che tuttavia non evidenziava alcuna alterazione pleuro-parenchimale (figura 1) in grado di giustificare il quadro clinico. Nel sospetto di un’embolia polmonare si richiedeva D-dimero e successivamente, alla luce della positività del dato (D-dimero 1,39 mg/LFEU), una scintigrafia polmonare che dimostrava minime anomalie della perfusione, comunque non suggestive per embolia polmonare. La paziente veniva trattata con sola ossigenoterapia con progressivo miglioramento del quadro respiratorio (risoluzione della dispnea, spO₂ in aria ambiente pari al 95%). Dopo consulenza pneumologica, si decideva di dimettere la paziente in terapia con eparina a dosaggio profilattico (2000 unità sottocute 1 volta/die). All’EGA arterioso in dimissione pH 7,49, HCO₃, 22,6 mmol/l, pO₂ 65,9 mmHg, spO₂ 94,7%. A distanza di un mese dalla dimissione, nuovo episodio di dispnea ingravescente. All’emogas analisi arteriosa, eseguita in aria ambiente, pH 7,539, pCO₂ 28,9 mmHg, pO₂ 53,3 mmHg, HCO₃^– 26,3 mmol/l, spO₂ 91,7%. La paziente riferiva tosse occasionale, che compariva con il cambio di posizione, con escreato schiumoso-biancastro. Vi era inoltre recente comparsa di lesione verosimilmente erpetica a livello della commissura labiale di sinistra. All’auscultazione del torace il murmure vescicolare era presente su tutti i campi polmonari, con crepitazioni prevalentemente umide bibasali che non risultavano modificabili con la tosse. Si presentava stabile da un punto di vista emodinamico (PA=110/70 mmHg, FC 80 bpm), i toni cardiaci erano validi e ritmici con pause apparentemente libere, apiretica. Alla luce del quadro di insufficienza respiratoria ipossiemica normocapnica, la paziente veniva nuovamente ricoverata presso il nostro reparto. Agli esami ematochimici lieve incremento negli indici di flogosi (PCR 22 mg/l, VES 62 mm/h), globuli bianchi 4550/microl, (neutrofili 82%; linfociti 2,9%,monociti 10,8%, eosinofili 3%, basofili 1,2%) emoglobina 9 g/dl, piastrine 239000/microl, BNP 35 pg/ml, normocomplementemia (C3 114 mg/dl, C4 41 mg/dl), ANCA PR3 2,1 IU/ml. L’elettroforesi sierica delle proteine dimostrava quadro di spiccata ipogammaglobulinemia (albumina 58%, alfa1globuline 7,1%, alfa2globuline 16,9%, beta1globuline 5,5%, beta2globuline 5,1%, gammaglobuline 7,4%). All’esame chimico-fisico delle urine vi era presenza lieve di emoglobina ed al sedimento leucociti in numero di 7/microl e globuli rossi in numero di 3/microl. Si effettuava fibrobroncoscopia che dimostrava, in entrambi gli emisistemi, mucose normotrofiche con scarse secrezioni fluide; il liquido del lavaggio bronchioalveolare (BAL) veniva inviato ad indagini microbiologiche. L’amplificazione mediante PCR su BAL dimostrava la presenza di 2,6 x10² copie/ml di EBV-DNA ed una positività debole per Aspergillus; assenza di CMV, HSV, Mycoplasma e Pneumocistis. Al citologico vi era presenza di numerosi elementi flogistici di tipo prevalentemente granulocitario ed istiocitario; l’antigene per il galattomannano dell’Aspergillus risultava negativo, assenti all’esame microscopico bacilli acido-alcol resistenti. All’esame colturale presenza di flora polimicrobica commensale delle vie respiratorie; alla conta cellulare linfociti 85% (CD4/CD8 1,8), eosinofili 1%, macrofagi 14%, presenza di rare emazie. Si eseguiva successivamente HRTC torace con evidenza di multiple aree a vetro smerigliato, associate ad aree di addensamento parenchimale, estese diffusamente ad entrambi i polmoni con minimo ispessimento interstiziale nel loro contesto, localizzate prevalentemente a livello dei lobi polmonari superiori ed al lobo medio di destra, in quadro compatibile con processo flogistico (figura 2).

Era inoltre segnalata la presenza di 2 noduli di 4 mm al segmento apicale del lobo inferiore e medio di destra. Il quadro radiografico risultava evoluto rispetto ai precedenti controlli. La spirometria dimostrava un deficit ventilatorio di tipo ostruttivo con tendenza all’ostruzione delle piccole vie aeree; la DLCO risultava gravemente ridotta. Si effettuava ecocardiografia transtoracica che non evidenziava disfunzioni ventricolari (normali dimensioni, spessore e cinetica del ventricolo sinistro) od ipertensione polmonare (PAPs 25 mmHg).

Durante la degenza la funzione renale dimostrava un lieve peggioramento rispetto ai valori precedenti (2,19 mg/dl vs 1,8 mg/dl) per cui veniva posto il sospetto di recidiva di GPA con coinvolgimento renale e polmonare. Contro tale ipotesi tuttavia vi era il titolo degli ANCA PR3 (che risultava invariato e pari a 2,1 U/l, nettamente ridotto rispetto ai valori presenti all’esordio di malattia), ed un sedimento urinario che risultava essere inattivo. Il quadro clinico polmonare veniva dunque attribuito, alla luce della positività della PCR su BAL, all’infezione polmonare da EBV, e veniva intrapreso specifico trattamento antivirale con Aciclovir endovena per 10 giorni, con progressivo ed evidente miglioramento clinico. In concomitanza veniva sospesa terapia con ciclofosfamide che veniva sostituita con azatioprina, La paziente ripeteva inoltre HRTC a 3 settimane dal termine della terapia antivirale che dimostrava la presenza di un quadro con polmoni notevolmente rischiarati; il BAL ripetuto ed eseguito in corso di ulteriore broncoscopia risultava negativo per EBV.

 

DISCUSSIONE

La presentazione clinica (dispnea, insufficienza respiratoria ipossica ipocapnica), in paziente a noi nota poiché in terapia di induzione di remissione per una GPA, ci poneva nell’ottica di considerare (una volta escluse cause cardiache od emboliche) un quadro di riattivazione nell’ambito della malattia vasculitica, con coinvolgimento polmonare. Veniva dunque effettuata una HRTC che dimostrava la presenza di un quadro con multiple aree a vetro smerigliato e di tipo addensativo, associate ad un certo grado di ispessimento interstiziale. Il quadro non risultava univoco, ma era verosimilmente da ascriversi ad un quadro di tipo flogistico. La broncoscopia con BAL ci ha permesso, assieme alle tecniche di imaging, di escludere la presenza di un quadro di alveolite emorragica, di evidenziare la presenza di EBV-DNA (escludendo la presenza di ulteriori agenti patogeni potenzialmente implicati nel quadro), di porre diagnosi di polmonite da EBV e quindi di mettere in atto una corretta terapia antivirale che poi ha portato a risoluzione del quadro clinico con netto miglioramento del quadro radiologico. L’Epstein Barr virus (HHV-4, human herpes virus-4) è un virus ubiquitario; più del 90% della popolazione mondiale è entrato in contatto con tale patogeno (14). La via di trasmissione è principalmente orale, in quanto è presente a livello salivare (15). L’infezione primaria occorre nella maggior parte dei casi durante l’infanzia e dà luogo ad un quadro lieve, spesso asintomatico; quando l’infezione avviene in adolescenza si ha invece il quadro di mononucleosi infettiva, caratterizzata dalla triade febbre, faringite e linfodenopatia (16). A seguito dell’infezione primaria, il virus persiste all’interno di linfociti B e T, monociti e cellule epiteliali. La riattivazione del virus EBV può avvenire in corso di terapia immunosoppressiva (17). Il ruolo dell’EBV come agente causale di polmonite, e ancor di più come causa di insufficienza respiratoria, è controverso. Alcuni case-report tuttavia riportano che l’infezione da EBV può presentarsi come polmonite severa e causare di per sé insufficienza respiratoria (18, 19). Nel caso presentato era in atto terapia immunosoppressiva, fattore di rischio per eventi infettivi, anche da agenti atipici come l’EBV; è noto come polmoniti virali possano assumere un quadro severo ed ingravescente soprattutto nei pazienti fragili (anziani e/o immunocompromessi) (20). Una riattivazione di vasculite a livello polmonare veniva esclusa rivalutando il titolo degli anticorpi ANCA PR3, che risultava basso ed invariato (2,1 U/l), ed andando a valutare l’eventuale coinvolgimento renale (non peggioramento della funzione renale, sedimento non attivo); la fibrobroncoscopia con BAL inoltre ci ha permesso di escludere un quadro di DAH. A tutt’oggi non esiste un protocollo definito nel trattamento delle polmoniti da EBV, ma solo dei report che riportano un successo nel trattamento con terapia antivirale endovena con Aciclovir (21, 22). Recentemente è stato pubblicato un lavoro che dimostra, nel controllo dell’infezione da EBV, l’efficacia del Valganciclovir (23).

 

CONCLUSIONI

In pazienti affetti da vasculite con frequente interessamento polmonare, come la GPA, in presenza di sintomi ascrivibili a patologia del tratto respiratorio, oltre che ad un quadro di riaccensione della malattia di base è necessario pensare anche ad un quadro infettivo, tenendo conto del fatto che si tratta di pazienti che assumono terapia immunosoppressiva, in cui quindi fatti infettivi sono più frequenti e gravi rispetto alla popolazione generale. Tale distinzione è importante in quanto gli approcci terapeutici sono diametralmente opposti (potenziamento della terapia immunosoppressiva in caso di flare vasculitico, scalo della terapia immunosoppressiva ed introduzione di chemioterapico in caso di infezione). L’esecuzione della sierologia virale così come la ricerca mediante PCR del virus nei liquidi biologici (qualora si effettui un BAL) dovrebbero essere routinari nei paziente immunosoppressi che presentano patologia d’organo specifica.
La fibrobroncoscopia con BAL è un esame utile e dirimente nella diagnosi ed eventuale esclusione di un quadro di alveolite emorragica e permette la diagnosi eziologica di eventuale focolaio infettivo, permettendo dunque l’attuazione di una terapia mirata ed efficace.
Sebbene raramente, l’EBV può causare polmonite, anche severa. Il suo trattamento attualmente non è standardizzato ed esistono in letteratura solo alcuni report che identificano nell’utilizzo dell’Aciclovir una terapia efficace. Il nostro caso sembra confermare l’efficacia di tale antivirale nel trattamento di polmonite associata ad EBV.

 

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