Novembre Dicembre 2017 - Nefrologo in corsia

Primo Case Report di utilizzo dell’Ofatumumab nel trapianto renale AB0 incompatibile

Pubblicato il 14 novembre 2017Scarica PDF Download PDF (english version)

Nicoletta Mancianti

Nicoletta Mancianti ¹, Giulio Monaci², Fabio Rollo², Paola Buracchi², Andrea Guarnieri², Marina Di Luca³, Mauro Martello³, Guido Garosi²

¹ UOC Nefrologia AO Sant’Andrea, Roma, Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Sapienza Università di Roma
² UOC Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena.
³ UOC Nefrologia, Ospedali Riuniti Marche Nord, Pesaro.

Corrispondenza a:
Dott.ssa Nicoletta Mancianti
UOC Nefrologia AO Sant’Andrea, Roma, Sapienza Università di Roma
mancianti25121988@gmail.com

Abstract

Gli attuali protocolli di desensibilizzazione in campo di trapianti renali AB0 incompatibili combinano l’utilizzo della plasmaferesi con il Rituximab, anticorpo chimerico (umano e murino) anti-CD20. Nel 10% dei casi sono riportate reazioni da infusione alla somministrazione di Rituximab. Tali effetti avversi compromettono la riuscita del protocollo di desensibilizzazione, per cui è fondamentale valutare trattamenti alternativi per la deplezione linfocitaria B. Riportiamo il caso clinico di un uomo di 41 anni che, in seguito a reazione avversa a Rituximab, è stato sottoposto a protocollo di desensibilizzazione alternativo con Ofatumumab.
Ofatumumab essendo un anticorpo anti-CD20 completamente umanizzato sembrerebbe non indurre reazioni immunogeniche. Il paziente ha tollerato il farmaco senza effetti collaterali e con una buona efficacia clinica.
La nostra esperienza suggerisce come l’Ofatumumab possa rappresentare un valido agente alternativo di deplezione linfocitaria B nel protocollo di desensibilizzazione del trapianto AB0 incompatibile.

PAROLE CHIAVE: Ofatumumab, trapianto renale, AB0 incompatibile

Introduzione

Soltanto un terzo della popolazione affetta da insufficienza renale terminale è candidata al trapianto. Le nuove opportunità terapeutiche hanno reso possibile eseguire trapianti tra donatori e riceventi con gruppi sanguigni differenti. Gli attuali protocolli di desensibilizzazione combinano l’utilizzo della plasmaferesi con il Rituximab, anticorpo chimerico anti-CD20, che ha un ruolo chiave nella deplezione linfocitaria B. Nel 10% dei casi il Rituximab causa reazioni da infusione (1). Tali effetti avversi compromettono la riuscita del protocollo di desensibilizzazione, per cui è fondamentale valutare trattamenti alternativi.

Riportiamo il primo caso clinico di utilizzo dell’Ofatumumab nel trapianto renale AB0 incompatibile.

Case report

Un uomo di 41 anni affetto da insufficienza renale cronica terminale secondaria a nefroangiosclerosi si presentava al nostro centro trapianti accompagnato dalla madre: potenziale donatrice di rene AB0 incompatibile. Il paziente era in regolare terapia dialitica peritoneale da 18 mesi e si era sottoposto a posizionamento di duplice stent coronarico 1 anno prima.

Test immunologici [complement-dependent cytotoxicity lymphocytotoxicity crossmatches (CDC-LT, CDC LB), luminex DSA, Match-HLA], sono stati eseguiti nel ricevente (Tabella 1). Dopo aver valutato la eligibilità del donatore e del ricevente al trapianto, abbiamo proceduto con la desensibilizzazione utilizzando come linee guida il protocollo Stoccolma (Tydel et al. AJ of Trasplantation 2005; 5:145-148) (2) e quello del Johns Hopkins Hospital (Montgomery et al. N Engl J Med 2011;365:318-326) (3). Essi stabiliscono che il ricevente AB0 incompatibile sia sottoposto a trattamento con anticorpo anti-CD20 (Rituximab) 4 settimane prima del trapianto e ad alcune sedute di plasmaferesi per ridurre il titolo anticorpale anti-AB0. La maggioranza dei riceventi necessità di 4-5 sedute di plasmaferesi per raggiungere un titolo di isoagglutinine anti-AB0 inferiore o uguale a 1:8.

Il paziente è stato ricoverato per la somministrazione di Rituximab (375 mg/m² e.v.) previa premedicazione con antistaminico, antinfiammatorio e steroide e.v. (Metilprednisolone 250 mg, Clorfenamina 10 mg, paracetamolo 1 g). Tuttavia, durante l’infusione, il paziente presentava febbre, tremore, malessere e dispnea per cui si è resa necessaria la immediata interruzione del farmaco.

Data l’impossibilità di proseguire il trattamento a causa della reazione avversa, si decideva, dopo un periodo di osservazione clinica, di completare il protocollo utilizzando un altro anticorpo anti-CD20 (Ofatumumab) in associazione a plasmaferesi ed a basse dosi di immunoglobuline e.v. (0,5 g/Kg).

L’Ofatumumab è stato somministrato dopo premedicazione alla dose di 300 mg e.v. 35 giorni prima del trapianto e 2000 mg e.v. 28 giorni prima del trapianto. Le sedute di plasmaferesi sono state effettuate a giorni alterni (5 plasma-exchange e 1 cascade filtration) fino al raggiungimento di un titolo sufficientemente basso di isoagglutinine (≤1:8) tale da poter procedere al trapianto.

Il ciclo di desensibilizzazione è stato completato senza alcun effetto avverso.

La Figura 1 e Figura 2 mostrano il trattamento farmacologico e aferetico svolto e la progressiva riduzione del titolo di isoagglutinine.

La tripla immunosoppressione è stata iniziata alla prima seduta di plasmaferesi con la somministrazione di Tacrolimus (0,15 mg/Kg/die), Micofenolato mofetile (1000 mg x 2/die) e Prednisone (25 mg/die). Il giorno del trapianto ed in quarta giornata post-operatoria è stato somministrato Basiliximab, anticorpo anti-CD25, alla dose di 20 mg e.v.

In seguito al protocollo di desensibilizzazione il paziente è stato sottoposto a trapianto renale da donatore AB0 incompatibile, senza complicanze chirurgiche. I livelli ematici terapeutici del Tacrolimus, durante il periodo post-operatorio, sono stati stabiliti a 10-15 ng/ml per poi essere ridotti a 6-10 ng/mL dopo circa 3 mesi dal trapianto. Il paziente è stato inoltre sottoposto a terapia di profilassi per Pneumocystis jiroveci con Sulfametoxazolo e Trimetoprim. Non è stata effettuata terapia di profilassi per Cytomegalovirus (CMV) in quanto il paziente risultava CMV-IgG positivo.

Il decorso clinico è stato caratterizzato da una buona funzionalità del graft con valori di creatininemia ad 1 mese dal trapianto pari a 1,6 mg/dl. I livelli di isoagglutinine IgG anti-B sono state periodicamente dosate dopo il trapianto ed hanno raggiunto valori di 1:2. Sei settimane dopo il trapianto il paziente ha presentato una riattivazione sintomatica da CMV per cui è stato sottoposto a terapia mirata.

Discussione

Le reazioni da infusione secondarie a somministrazione di Rituximab colpiscono una significativa percentuale di pazienti (10%), limitando l’utilizzo di tale farmaco. Il Rituximab è un anticorpo chimerico (murino e umano) costituito da un’immunoglobulina glicosilata con una regione costante di origine umana e una regione variabile di origine murina (4). Studiare anticorpi anti-CD20 alternativi è utile nell’ottica di ottenere nuove opzioni terapeutiche. Attualmente sono disponibili tre anticorpi umanizzati anti CD20: Ofatumumab, Obinutuzumab and Ocrelizumab (5). Non c’è esperienza clinica nell’utilizzo di questi farmaci nel trapianto renale.

L’Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (IgG1) che si lega specificamente a un epitopo della molecola CD20. Tale legame induce il reclutamento e l’attivazione della via del complemento che conduce alla lisi cellulare (6, 7) anche nelle cellule che hanno sviluppato resistenza al Rituximab. Infine, essendo un anticorpo completamente umanizzato, sembrerebbe non indurre reazioni immunogeniche (8).

Ad oggi l’Ofatumumab è approvato ed utilizzato nelle malattie maligne ematologiche con risultati incoraggianti specialmente nella popolazione di pazienti resistenti o intolleranti al Rituximab (9–10–11–12–13). Nelle patologie immuno-mediate è stato utilizzato sporadicamente solo in alcuni casi clinici: sindrome nefrosica pediatrica resistente al Rituximab (14), nefrite lupica (15) e vasculiti ANCA-associate (8).

In tutti questi studi è stato ben tollerato ed ha avuto una buona efficacia clinica.

Questo è il primo caso in cui Ofatumumab è stato utilizzato in un protocollo di trapianto renale, rappresentando un valido agente alternativo di deplezione linfocitaria B specialmente nei pazienti intolleranti al Rituximab.

Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per definire il ruolo di Ofatumumab nel trapianto renale.

Bibliografia