Prevalence, Associated Factors, and Prognosis of Acute Kidney Injury in Severe Malaria Among Sub-Saharan Africans

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Prof. Abdou Niang, president of the African Society of Nephrology, together with the Nephrology and Dialysis Working Group Dalal Jamm Hospital in Dakar

DOI: 10.69097/42-04-2025-03

Mansour Mbengue1, Assietou Cheikh Gaye1, Jatt Tshabayembi1, Serigne Fall1, Idrissa Sall1, Mouhamed Diouf1, Niakhaleen Keita1, Ibrahima Gaye 2, Moussa Seydi3, El Hadj Fary Ka4, Fabrizio Cristiano5,6, Abdou Niang1

1 Nephrology department Dalal Jamm hospital – Dakar, Senegal
2 Intensive care units Dalal Jamm hospital – Dakar, Senegal
3 Infectious diseases department Fann hospital – Dakar, Senegal
4 Nephrology department Ouakam hospital – Dakar, Senegal
5 Nephrology and Dialysis Unit, Ortona Hospital, ASL 2 Lanciano Vasto Chieti, Italy
6 Department of Neuroscience, Imaging and Clinical Science, University “G. d’Annunzio” Chieti-Pescara, 66100 Chieti, Italy

Corrispondenza a:
Fabrizio Cristiano,
Nephrology and Dialysis Unit, Ortona Hospital, ASL 2 Lanciano Vasto Chieti, Italy
Department of Neuroscience, Imaging and Clinical Science, University “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara, 66100 Chieti, Italy;
E-Mail: fabrizio.cristiano@asl2abruzzo.it

 

Abstract

Introduzione. L’insufficienza renale acuta rappresenta una delle complicanze più gravi della malaria con un’incidenza complessiva che raggiunge il 60% e un tasso di mortalità fino al 45%. È stato condotto uno studio per determinare la prevalenza dell’insufficienza renale acuta nella malaria, i fattori associati e l’impatto sull’evoluzione vitale.
Pazienti e metodi. Si tratta di uno studio multicentrico, retrospettivo, descrittivo e analitico, condotto su un periodo di 5 anni, dal 1° gennaio 2019 al 31 dicembre 2023, nei reparti di nefrologia, malattie infettive e unità di terapia intensiva degli ospedali di Dakar. Sono stati inclusi tutti i pazienti ricoverati in questo periodo, indipendentemente dalla presenza o meno di insufficienza renale acuta, definita secondo i criteri del Kidney Disease: Improving Global Outcomes. La malaria è stata definita secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.
Risultati. Sono stati inclusi un totale di 321 pazienti, di cui 158 presentavano insufficienza renale acuta, con una prevalenza del 49,2%. La popolazione studiata era composta da 244 uomini e 77 donne, con un rapporto maschi/femmine di 3,14. L’età media era di 36,25 anni (tra 12 e 86 anni). L’anuria era presente nel 64,3% dei casi, l’oliguria nel 26,8% e l’edema nel 7,14%. L’azotemia media era di 1,20 g/L ± 2,60 e la creatinina media di 34,7 mg/L ± 40,1. La reidratazione è stata effettuata nel 96,8% dei casi. La emodialisi è stata praticata in 19 pazienti, con una media di 1,89 sedute. Il decesso è avvenuto in 41 pazienti (12,77%). Nell’analisi multivariata, i fattori associati all’insufficienza renale acuta erano: l’uso di fitoterapia (p = 0,045; OR = 1,509; IC95%: [0,513–4,439]), il diabete (p = 0,044; OR = 3,375; IC95%: [0,850-13,393]), il distress respiratorio (p = 0,034; OR = 2,758; IC95%: [0,907-8,389]) e l’anemia (p = 0,002; OR = 0,407; IC95%: [0,232-0,713]). L’insufficienza renale acuta è risultata essere un fattore associato al decesso (p = 0,004; OR = 3,584; IC95%: [1,467-8,754]).
Conclusioni. L’insufficienza renale acuta rappresenta una complicanza frequente durante la malaria. Essa è associata sia alla malaria sia alla presenza di comorbidità sia all’uso di sostanze nefrotossiche e si correla a un aumento del rischio di mortalità.

Parole chiave: Insufficienza renale acuta, malaria, sostanze nefrotossiche

Ci spiace, ma questo articolo è disponibile soltanto in inglese.

Introduction

Globally, in 2023, the number of malaria cases was estimated at 263 million, with an incidence of 60.4 cases per 1000 population at risk [1]. This is an increase of 11 million cases from the previous year and a rise in incidence from 58.6 cases per 1000 population at risk in 2022 [1]. The world health organization (WHO) African Region continues to carry the heaviest burden of the disease, accounting for an estimated 94% of malaria cases worldwide in 2023. The WHO African Region continues to carry the heaviest burden of mortality, with 95% of estimated malaria deaths worldwide [1]. The severity of malaria is related to its possible visceral complications, particularly acute kidney injury (AKI). AKI is one of the most severe complications of severe malaria, with an overall incidence reaching 60% and a mortality rate of up to 45% [2]. AKI is a frequent life-threatening complication of severe malaria that can increase risk of death and long-term morbidity [3]. The aims of this study were to determine the prevalence of AKI during severe malaria, to describe the factors associated with the occurrence of AKI in patients with severe malaria, and to describe the impact of AKI on vital prognosis during severe malaria.

 

Patients and methods

This was a retrospective, descriptive, and analytical study conducted over a 5-year period from January 1, 2019 to December 31, 2023. The study was carried out in two nephrology departments (Dalal Jamm, and Ouakam military hospitals), three intensive care units (Dalal Jamm, Pikine, and Idrissa Pouye General hospitals), and an infectious diseases department (Fann hospital). Dalal Jamm, Pikine, Ouakam, Fann, and Idrissa Pouye General hospitals are publicly funded institution affiliated with the faculty of medicine of Cheikh Anta Diop University.

Study population

Patients with severe malaria were included. Patients with known End-Stage Renal Disease (ESRD) prior to the diagnosis of malaria were not included.

Study variables

Severe malaria was defined according to WHO criteria [4]. Severe falciparum malaria is defined as one or more of the manifestations described in Table 1, occurring in the absence of an identified alternative cause and in the presence of P. falciparum asexual parasitaemia. Severe vivax malaria is defined as for falciparum malaria but with no parasite density thresholds. Severe Plasmodium knowlesi malaria is defined according to the criteria used for Plasmodium falciparum malaria, with two specific exceptions: (1) P. knowlesi hyperparasitaemia defined as a parasite density > 100,000/μL; (2) presence of jaundice associated with a parasite density > 20,000/μL [4]. The diagnosis of AKI was based on the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 criteria [5]. Serum creatinine was measured in patients upon admission to hospital. For patients with a previous serum creatinine in the 7-365 days prior to admission, the most recent serum creatinine value was considered the baseline creatinine. For patients without a baseline creatinine in the 7-365 days prior to admission, the admission creatinine was imputed on the basis of a Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) estimated glomerular filtration rate (eGFR) of 75 ml/min/1.73m2 as per the KDIGO AKI guidelines [5]. Peak serum urea and serum creatinine levels were reported. Urine output was collected via Foley catheterization. Anuria and oliguria were defined, respectively, as urine output less than 300 mL/day and 500 mL/day. We used the SOFA excluding renal injury (non-renal SOFA) to assess the severity of the disease.

Criteria  Definition / Threshold
Impaired Consciousness Glasgow Coma Score < 11 (adults) or Blantyre Coma Score < 3 (children)
Prostration Generalized weakness: unable to sit, stand, or walk without assistance
Multiple Convulsions More than 2 episodes within 24 hours
Acidosis Base deficit > 8 mEq/L OR plasma bicarbonate < 15 mmol/L OR venous plasma lactate ≥ 5 mmol/L; manifests as respiratory distress (rapid, deep, labored breathing)
Hypoglycaemia Blood/plasma glucose < 2.2 mmol/L (< 40 mg/dL)
Severe Malarial Anaemia Children < 12 years: Hb ≤ 5 g/dL or hematocrit ≤ 15%; Adults: Hb < 7 g/dL or hematocrit < 20%; plus parasite count > 10,000/μL
Renal Impairment Plasma/serum creatinine > 265 μmol/L (3 mg/dL) OR blood urea > 20 mmol/L
Jaundice Plasma/serum bilirubin > 50 μmol/L (3 mg/dL) with parasite count > 100,000/μL
Pulmonary Oedema Radiologically confirmed OR oxygen saturation < 92% on room air + respiratory rate > 30/min, often with chest indrawing and crepitations on auscultation
Significant Bleeding Recurrent/prolonged bleeding (e.g., nose, gums, venepuncture sites) OR haematemesis OR melaena
Shock Compensated: Capillary refill ≥ 3 sec or temperature gradient (leg); Decompensated: SBP < 70 mm Hg (children) or < 80 mm Hg (adults) + signs of impaired perfusion
Hyperparasitaemia P. falciparum parasitaemia > 10%
Table1. Diagnostic criteria for severe malaria.

Data collection

A data collection form was drawn up. Data were collected from patients’ records. A detailed history and a clinical examination were recorded for each patient (age, sex, chief complaint, history of present illness, history, family history, personal history, treatment history, and the presence of risk factors). On admission, routine hematological investigations, plasma glucose tests, liver function tests, renal function tests, serum electrolytes, and malarial parasite tests (malaria rapid diagnostic tests (RDT), quantitative buffy coat, microscopy examination of thick blood films (METBF)) were performed.

Statistical analysis

Data analysis was carried out with SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 21 software. The descriptive study was carried out with the calculation of frequencies and proportions for the qualitative variables and the calculation of the means and standard deviations for the quantitative variables. The analytical study was done with cross tables. To compare the frequencies, we used the Pearson chi-square test or the bilateral Fisher exact test depending on their conditions of applicability; the comparison of the means was made with the analysis of variance test with a threshold of significance of p < 0.05. In multivariable analysis, binomial logistic regression with the stepwise method was used. This method consists of eliminating non-significant variables one by one in the model. It should be noted that only variables with a bivariate p-value of less than 25% were taken into account. The significance threshold used in this work is p < 0.05.

 

Results

During the study period, we collected 321 cases (Figure 1). There were 158 patients with AKI, representing a prevalence of 49.2%. The mean age was 36.25 years (12 and 86 years). The study population comprised 244 (76.0%) men and 77 (24.0%) women, giving a sex ratio of 3.14. The median length of hospital stay was 11 days (IQR, 1-14). Hypertension and diabetes mellitus were the most common comorbidities, with prevalence of 9.6% and 4.3%, respectively. Anuria was present in 64.3% of cases, oliguria in 26.8%, and edema in 7.14% (Table 2). Among patients with AKI, 88 (55.7 %) had pre-renal kidney failure, and 70 (44.3%) had AKI due to acute tubular injury. The KDIGO prognostic classification of AKI in our patients showed stage 1 in 34%, stage 2 in 25 %, and stage 3 in 41% of cases (Figure 2). RDT was performed in 258 patients and was positive in 249. METBF were carried out in 277 patients and were positive in 247 in patients. The Quantitative Buffy Coat (QBC) was performed on 3 patients and was positive in all cases.

For the entire cohort, mean blood urea was 1.2 g/L ± 2.6 and mean creatinine was 34.7 mg/L ± 40.1. For patients with AKI, mean blood urea was 2.1 g/L ± 2.3 and mean creatinine was 60.2 mg/L ± 48.1. Hyponatremia was noted in six patients, four of whom developed AKI. Hyperkalemia was noted in 25 patients, all of whom developed AKI. Artesunate was used for all patients. Rehydration was performed in 96.8% of cases. Hemodialysis was performed in 19 patients, with an average of 1.89 sessions. The indications for hemodialysis were hyperkalemia (12 patients), followed by uremic encephalopathy (10 patients) and pulmonary edema (2 patients). There were 5.3 % of patients who required invasive mechanical ventilation and 12.5% to high-flow nasal oxygen. The median non-renal SOFA score of all patients was 2 (IQR, 1–3). Patients with AKI exhibited a significantly higher non-renal SOFA score than patients with no AKI (3 [IQR, 2–4] vs 1 [IQR, 0–1]). Death occurred in 41 (12.77 %) patients, 78 % with AKI. Among patients with AKI, 111 (70.25 %) had complete remission of renal function and 12 (7.59%) had partial remission of renal function before leaving the hospital.  For patients who were on dialysis, nine had complete remission of renal function and two had partial remission of renal function before leaving the hospital. In univariable analysis, the risk factor significantly associated with the occurrence of AKI was herbal medicine (p = 0.029), hypertension  (p = 0.051); diabetes mellitus (p = 0.014); respiratoiry distress (p = 0.011); anemia (p = 0.001). In multivariate analysis, AKI-associated factors were herbal medicine (p = 0.045 [OR = 1.509; IC95%: [0.513-4.439]), diabetes mellitus (p = 0.044 [OR = 3.375; IC95%: [0.850-13.393]), respiratory distress (p = 0.034; OR = 2.758; IC95%: [0.907-8.389]) and anemia (p = 0.002; OR = 0.407; IC95%: [0.232-0.713]) (Table 3). In univariable analysis, risk factors significantly associated with the occurrence of death were Thrombopenia (p = 0,0001), respiratory distress (p = 0,0001) ; anemia (p = 0,049) ; leukocytosis (p = 0,018) ; AKI (p = 0,001). In multivariable analysis, the factors associated with death were gender (p = 0,0022; OR = 2,790; IC95%: [1,160-6,710]), respiratory distress (p = 0,047; OR = 2,745; IC95%: [0,863-8,735]); leukocytosis (p = 0,024; OR = 2,582; IC95%: [1,135-5,871]); thrombopenia (p = 0,004; OR = 0,098; IC95%: [0,020-0,476]); AKI (p = 0,004; OR = 3,584; IC95%: [1,467-8,754]) (Table 4).

Figure 1. Diagram of flow.
Figure 1. Diagram of flow.
Figure 2. Distribution of patients according to KDIGO AKI classification.
Figure 2. Distribution of patients according to KDIGO AKI classification.
Variables All patients AKI No AKI P value
Mean age (years) 36.25 36.3 36.1 0.926
Age > 60 years 49 27 (55.10%) 22 (44.90%) 0.371
Gender Men 244 118 (48.36%) 126 (51.64%) 0.583
Women 77 40 (51.95%) 37 (48.05%)
Herbal medicine 18 11 (61.10%) 7 (38.90%) 0.029
Smoking 45 22 (48.90%) 23 (51.10%) 0.962
Hypertension 31 17 (54.84%) 14 (45.16%) 0.051
Diabetes mellitus 14 4 (28.57%) 10 (71.43%) 0.014
Respiratory distress 21 16 (76.20%) 5 (23.80%) 0.011
Jaundice 119 64 (53.80%) 55 (46.20%) 0.210
RDT 249 130 (52.20%) 119 (47.80%) 0.838
Anemia 229 130 (56.80%) 99 (43.20%) 0.0001
Thrombocytopenia 235 114 (48.50%) 121 (51.50%) 0.674
Leukocytosis 153 97 (63.40%) 56 (36.60%) 0.0001
Table 2. Characteristics of the study population. RDT = Malaria rapid diagnostic tests.
Variables Odds Ratio 95% CI p value
Sex 1.002 [0.555-1.808] 0.996
Age > 60 years 1.878 [0.822-4.288] 0.013
Hypertension 0.703 [0.256-1.927] 0.493
Diabetes mellitus 3.375 [0.850-13.393] 0.044
Respiratory distress 2.758 [0.907-8.389] 0.034
Anemia 0.407 [0.232-0.713] 0.002
RDT 0.776 [0.429-1.404] 0.402
Leukocytosis 2.349 [1.485-3.715] 0.0001
Thrombocytopenia 1.114 [0.637-1.949] 0.706
Jaundice 1.292 [0.773-2.157] 0.328
Herbal medicine 1.509 [0.513-4.439] 0.045
Table 3. Factors associated with AKI (multivariable analysis). RDT = Malaria rapid diagnostic tests.
Variables Odds Ratio 95% CI p value
Age > 60 years 1.482 [0.455-4. 826] 0.514
Sex 2.79 [1.160-6. 710] 0.022
Hypertension 2.54 [0.414-15.576] 0.314
Diabetes mellitus 0.752 [0.074-7.623] 0.809
Respiratory distress 2.745 [0.863-8.735] 0.047
Anemia 0.731 [0.270-1.982] 0.539
RDT 3.560 [1.427-8.877] 0.006
Leukocytosis 2.582 [1.135-5.871] 0.024
Thrombocytopenia 0.098 [0.020-0.476] 0.004
Jaundice 0.733 [0.325-1.654] 0.455
Hyponatremia 0.735 [0.312-1.733] 0.482
Hyperkaliemia 0.148 [0.045-0.487] 0.002
Herbal medicine 0.859 [0.088-8.421] 0.896
AKI 3.584 [1.467-8.754] 0.004
Table 4. Factors associated with death for all patients (multivariable analysis). RDT= malaria rapid diagnostic tests; AKI = Acute kidney injury.

 

Discussion

In our study, the prevalence of AKI was 49.2%. The prevalence of AKI is variable in the literature. This variation in prevalence would be related to differences in socio-economic living conditions and the definition of AKI in the different studies. The World Health Organization (WHO) definition of renal impairment in severe malaria is a creatinine value >3mg/dl irrespective of patient age or baseline creatinine. This definition leads to substantial underestimation of AKI in patients with lower creatinine levels [6].  The 2023 WHO definition of AKI in severe malaria would therefore only detect stage 3 AKI; the stage at which AKI is present or imminent, and dialysis is often required for survival [7]. There are emerging data using consensus definitions to define AKI in severe malaria, reporting AKI in 24-59% of children hospitalized with severe malaria [8–12]. More recent data using the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines demonstrate that AKI is common in children hospitalized with malaria occurring in 19-59% of children with severe malaria [13].

Use of herbal medicine was a factor associated with AKI in our study. A systematic review of AKI in African children identified nephrotoxins in 16% of pediatric AKI [14]. Traditional herbal remedies or toxins can also contribute to AKI [14, 15]. In Africa, the population often resorts to traditional medicine due to the lack of doctors and healthcare facilities. Herbal medicine is not sufficiently studied in Africa and can lead to or worsen AKI.

In our study, anemia was associated with AKI. Anemia during severe malaria is caused by hemolysis. The primary contributors to hemolysis in malaria-endemic areas include P. falciparum infection, G6PD deficiency, sickle cell anemia, and other hemolytic anemias. Hemolysis-mediated kidney injury occurs due to increased oxidative stress, inflammation, endothelial dysfunction, and reduced nitric oxide bioavailability, all of which are implicated in severe malaria pathogenesis. Paracetamol represents a potential treatment to prevent AKI through its action as a potent inhibitor of hemoprotein-catalyzed lipid peroxidation (eg, cell-free hemoglobin, myoglobin) [16–18].

High levels of endogenous nephrotoxins, which are caused by haemolysis that releases cell-free haemoglobin and free heme, which are nephrotoxic and cause AKI through elevated oxidative stress [19, 20].

In our study, AKI was an independent factor of mortality. The identification of elevated blood urea nitrogen as a risk factor for prolonged hospitalization and neurologic deficits at discharge is novel in the context of malaria-associated AKI. AKI is a risk factor for long-term cognitive and behavioral problems [13] and disabilities [21]. AKI is a well-established risk factor for mortality in children with severe malaria and is associated with prolonged duration of hospitalization [8]. AKI is associated with increased post-discharge mortality in severe malaria [9]. Mortality would be higher in Low- and Middle-Income Countries (LMICs),  due to delayed diagnosis of malaria and especially of AKI. Human resources and equipment are not often available to allow for early diagnosis [1].  AKI screening markers such as serum creatinine (measured in the laboratory) are not always accessible in LMICs. Currently, we should focus more on tools that are more accessible and less expensive, such as urine dipsticks and point-of-care testing like creatinine meters [22]. Often, screening is only possible in urban areas where nephrologists can be found. A reorganization with decentralization is needed to improve screening methods. Primary health practitioners, nurses, and community personnel in remote areas must be trained to screen for AKI. The integration of community and rural personnel in the screening, diagnostic and therapeutic management of AKI can play an important role. The ISN 0by25 trial successfully demonstrated the utility of a symptom-based health assessment risk score coupled with a point of care creatinine and urine dipstick test in early recognition of kidney disease and appropriate triaging and management of patients presenting to primary healthcare centers in LMICs [23].The lack of adequate care also increases mortality. Today, even though antimalarials are much more accessible in Africa, there are still problems in managing severe malaria, particularly with renal involvement. Renal replacement therapies are not often accessible in LMICs. A systematic review showed that in sub-Saharan Africa, when dialysis was needed, the pooled dialysis access rate was 33% in adults and 64% in children [24]. The high cost of kidney replacement therapy (KRT) necessitates that LMICs strategize to improve accessibility for the general population. LMICs should take inspiration from Hong Kong’s example (71.9 % of the dialysis patients were on peritoneal dialysis (PD)) and resort to the least expensive KRT such as PD [25].

Programs like Saving Young Lives that promote acute PD, with local production of dialysate and bedside insertion of PD catheters, would make dialysis more accessible [26, 27].

The present study has some limitations. First, it was a retrospective cohort study, in which a high proportion of patients was lost during the long-term follow-up. The reliance of clinical adjudication to determine whether patients had acute tubular injury or prerenal azotemia increases the risk of patient misclassification.

 

Conclusion

AKI is common during severe malaria. It is associated with the severity of malaria, the presence of comorbidities and use of nephrotoxic products. AKI is independently associated with increased risk of death in severe malaria.

 

Acknowledgments

The authors wish to express their sincere gratitude to the Scientific Attaché at the Italian Embassy in Dakar, Dr. Eugenio Cavallo, for his invaluable support and for making this research possible through his commitment to fostering scientific collaboration and facilitating fieldwork activities in Senegal.

 

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Alla scoperta di nefropatie non comuni: un caso di danno renale acuto da malaria

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Francesca Chiappo

Francesca Chiappo1,5, Loretta Zambianchi1, Alessandra Spazzoli1, Maria Francesca Lifrieri1, Stefania Cristino1, Marco De Fabritiis1, Claudio Americo1, Maria Laura Angelini1, Benedetta Fabbrizio2, Giovanna Cenacchi3,4, Giovanni Mosconi1

1 U.O. Nefrologia e Dialisi di Forlì – Osp. Morgagni Pierantoni, AUSL della Romagna, Italia
2 SSD di Diagnostica Istopatologica e Molecolare degli Organi solidi e del relativo Trapianto, Azienda Ospedaliero/Universitaria di Bologna, Bologna, Italia
3 Dipartimento di Biomedica e Scienze Neuromotorie (DIBINEM), Università di Bologna, Bologna, Italia
4 IRCCS Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna, Bologna, Italia
5 Unità Operativa di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, IRCCS - Azienda Ospedaliera-Universitaria di Bologna, Alma Mater Studiorum Università di Bologna, Italia

Corrispondenza a:
Dr.ssa Francesca Chiappo
U.O. Nefrologia e Dialisi di Forlì – Osp. Morgagni Pierantoni, AUSL della Romagna; Unità Operativa di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, IRCCS - Azienda Ospedaliera-Universitaria di Bologna, Alma Mater Studiorum Università di Bologna, Italia
47121 Forlì (FO), Italy
Tel: +39 3351622804
Email: francesca.chiappo@gmail.com

 

Abstract

La malaria è una delle malattie infettive più comuni al mondo con un’elevata prevalenza nei Paesi in via di sviluppo. In corso di infezione da Plasmodium falciparum si riscontra un interessamento renale nel 40% dei casi, con coinvolgimento di glomeruli, tubuli o interstizio con diversi meccanismi fisiopatologici. Viene descritto un caso di severa insufficienza renale acuta in corso di malaria da P. falciparum in una giovane donna proveniente dalla Costa D’Avorio.  La biopsia renale rilevava un quadro di severa e diffusa necrosi tubulare acuta, in presenza di granuli di pigmento nerastro nei capillari glomerulari e peritubulari, negativi alla colorazione istochimica per il ferro; alla microscopia elettronica erano presenti, all’interno di monociti-macrofagi localizzati nel lume tubulare, strutture di forma rotondeggiante-ovalare contenenti organelli citoplasmatici, granuli elettrondensi e detriti cellulari, di possibile origine infettiva. Si riscontrava positività per antigene specifico per P. falciparum e per parassita malarico, con rarissimi trofozoiti e gametociti compatibili con Plasmodium falciparum. Si impostava terapia steroidea e successiva specifica terapia antiparassitaria con progressiva ripresa funzionale fino a completa normalizzazione. Alla luce dei continui movimenti migratori massima attenzione va posta anche verso forme di patologie spesso misconosciute per la loro bassa incidenza nel nostro Paese; i dati anamnestici sono essenziali per una tempestiva diagnosi che può contribuire ad una rapida remissione anche di severe complicanze.

Parole chiave: malaria, insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, Plasmodium falciparum

Introduzione

La malaria è una malattia endemica in Asia, Africa e America Latina. Si può riscontrare un interessamento renale nel 40% dei casi in corso di infezione da Plasmodium falciparum; possono esser colpiti glomeruli, tubuli e interstizio con diversi meccanismi fisiopatologici. Viene riportato un caso di severa insufficienza renale acuta da necrosi tubulare (diagnosi istologica) in corso di malaria da P. falciparum con successiva ripresa e normalizzazione funzionale. Il caso descritto evidenzia l’importanza dell’attenzione anche verso forme di patologie spesso misconosciute per la bassa incidenza nel nostro Paese; i dati anamnestici, spesso difficili da raccogliere anche per barriere linguistiche, risultano essenziali per una tempestiva diagnosi che può contribuire ad una rapida remissione anche di severe complicanze.

 

Caso clinico

Donna di 22 anni giunta in Italia in data 3/04/21, proveniente dalla Costa D’Avorio. Anamnesi patologica remota muta, una gravidanza a termine senza riferite complicanze. Non familiarità per diabete, malattie cardiovascolari, nefropatie. Non segnalati episodi di macroematuria; non presenti eruzioni cutanee né artromialgie.

Il 25/04 la paziente accedeva in PS per comparsa a partire dal 12/04 di astenia, malessere, nausea e vomito; in un contesto di relativa barriera linguistica veniva segnalato dal marito un recente episodio di subittero sclerale ed emissione di urine riferite marsalate. Non segnalati episodi febbrili a domicilio. Agli esami ematici si riscontrava severa anemizzazione con Hb 7.1 g/dl, PTLs 303000/mmc, insufficienza renale con creatinina 10,3 mg/dl, iponatremia con Na 118 mmol/l, Potassio 3,8 mmol/L. Alla EGAa HCO3 29, pH 7,49. All’esame urine presenza di proteine 30 mg/l, esterasi leucocitaria positiva, emoglobinuria, microematuria (29/ul) e leucocituria (169/ul). Diuresi conservata.

All’ecografia addome i reni risultavano in sede, di dimensioni regolari con parenchima conservato in spessore, non idronefrosi; non segnalate alterazioni negli altri organi parenchimatosi. All’Rx torace non lesioni pleuroparenchimali, non segni di scompenso del microcircolo.

La paziente veniva ricoverata in ambito nefrologico. All’ingresso la paziente si presentava astenica, apiretica, PA 110/60 mmHg, diuresi attiva (circa 1700 cc/die senza stimolazione diuretica). Assenti segni di sovraccarico cardiocircolatorio, così come segni clinici di disidratazione. Veniva impostata terapia infusionale nel tentativo di riequilibrare il bilancio elettrolitico ed acido/base. Si registrava una progressiva normalizzazione del quadro idroelettrolitico; pur in presenza di diuresi conservata persistevano valori di creatinina plasmatica di 9,5-10 mg/di con urea fino a 174 mg/dl. In considerazione dell’anemia persistente la paziente veniva sottoposta a trasfusioni di GRC con premedicazione con Urbason 40 mg per presenza di Test di Coombs diretto positivo e indiretto negativo. In data 28/04 per comparsa di febbre >38°C veniva avviata terapia antibiotica su base empirica (cefalosporina).

Per indagare le cause di nefropatia e la comparsa di piressia sono stati effettuati i seguenti esami: dosaggio di immunoglobuline (IgA, IgM e IgG con sottoclassi) risultate nella norma, Beta2microglobulina aumentata (15,6 ug/l), ANA reflex positivi 1:640, spekled, AntiDNA negativi, ENA reflex negativi, ANCA negativi, elettroforesi sierica negativa per CM, AntiGBM negativi, LAC debolmente positivo. PU delle 24 ore lievemente al di sopra della norma (0,41 g/die), aptoglobine non consumate (0,74 g/L), LDH elevato (fino a 474 U/L), indici di funzionalità epatica sostanzialmente nella norma, bilirubinemia diretta lievemente aumentata (0,69mg/dl). TSH nella norma. AntiHIV, antiHCV e HBV reflex negativi, iperferritinemia (1469 ug/l) ed elevati livelli di vitamina B12 (2949 pmol/l). Quantiferon indeterminato ripetuto 2 volte per cui eseguito esame colturale per micobatteri e PCR per BK con esito negativo. Urinocoltura negativa.

In data 30/04 si procedeva ad esecuzione di biopsia renale e dal 1/05 veniva avviata terapia steroidea con 80 mg di Urbason al giorno (1,5 mg/kg/die) nell’ipotesi di un danno tubulo-interstiziale. Per la persistenza di anemia con LDH aumentata veniva effettuato studio di emocromo di II livello che mostrava anisocitosi moderata, poichilocitosi lieve, emazie con punteggiatura basofila e policromasia, non segnalati schistociti. Data la provenienza della paziente, venivano effettuati: ricerca di emoglobine patologiche risultate negative, dosaggio di G6PDH risultato nella norma (16,5 u/g), dosaggio di piombemia nella norma. La ricerca di schistosoma era negativa. Riscontro agli esami ematici del 4/05 di positività per Ag specifico per P. falciparum e per parassita malarico, con rarissimi trofozoiti e gametociti compatibili con Plasmodium falciparum (parassitemia <0,05%). La valutazione infettivologica deponeva per quadro di malaria grave all’esordio (nausea/vomito, IRA con anemia da sospetta emolisi intravascolare per riferito subittero); veniva pertanto avviata terapia con artesunato 2,4 mg/kg (3 somministrazione) e successivamente eurartesim (fino all’11/05). In contemporanea si proseguiva terapia steroidea a dosaggio scalare.

L’indagine istologica renale (Figure 1 e 2) ha evidenziato:

  • Microscopia ottica (MO): quadro di severa e diffusa ATN, con aspetti di rigenerazione cellulare, lieve flogosi interstiziale, ricca componente plasmacellulare IgG4-, lieve capillarite peritubulare; segnalata presenza di granuli di pigmento nerastro nei capillari glomerulari e peritubulari, negativi alla colorazione istochimica per il ferro (possibile pigmento malarico).
granuli di pigmento nerastro nei capillari glomerulari
Figura 1: A) granuli di pigmento nerastro nei capillari glomerulari e peritubulari, negativi alla colorazione istochimica per il ferro. B)  Necrosi tubulare acuta con aspetti di rigenerazione cellulare, lieve flogosi interstiziale, ricca componente plasmacellulare IgG4-, lieve capillarite peritubulare.
  • Immunofluorescenza (IF) negativa.
  • Microscopia elettronica (ME): modesta espansione mesangiale e compromissione del comparto tubulare, segnalati lumi capillari occlusi da cellule endoteliali ipertrofiche e degenerate, presenza di strutture all’interno dei monociti-macrofagi, contenuti nel lume tubulare, di forma rotondeggiante-ovalare contenenti organelli citoplasmatici, granuli elettrondensi e detriti cellulari, di possibile origine infettiva.
lume tubulare con elementi infiammatori
Figura 2: C) lume tubulare con elementi infiammatori, cellule epiteliali di sfaldamento e materiale filamentoso. D)  lume tubulare contenente un elemento di non chiara origine che potrebbe essere riferibile a patogeno contenente varie strutture organellari. E) particolare a maggiore ingrandimento della struttura (immagine D).

Dal punto di vista clinico si è riscontrato un progressivo miglioramento del quadro generale dopo terapia infusionale e correzione delle alterazioni del quadro elettrolitico ed acido/base. Non si è reso necessario un trattamento sostitutivo artificiale; la diuresi è rimasta sempre presente. La funzione renale ha iniziato a migliorare (Figura 3) dopo impostazione di terapia steroidea e successiva specifica terapia antimalarica. La paziente è stata dimessa 11/05 con normofunzione renale (creatininemia di 1 mg/dl), esame urine privo di reperti patologici; steroide a dosaggio scalare terminato il 4/06. Dal punto di vista infettivologico la paziente è stata dichiarata guarita.

Figura 3: Andamento funzionale renale (creatinina plasmatica e diuresi) in corso di ricovero. Timing terapia steroidea e anti-malarica.
Figura 3: Andamento funzionale renale (creatinina plasmatica e diuresi) in corso di ricovero. Timing terapia steroidea e anti-malarica.

 

Discussione

La malaria è una delle malattie infettive più comuni al mondo con un’elevata prevalenza nei Paesi in via di sviluppo [1]. Nel 2019 sono stati stimati globalmente circa 229 milioni di casi, in calo da 238 milioni nel 2000, e i decessi per malaria sono diminuiti costantemente in tale periodo, da 736 000 nel 2000 a 409 000 nel 2019. L’Africa registra circa il 94% dei casi, principalmente in Nigeria (27%), Repubblica Democratica del Congo (12%), Uganda (5%), Mozambico (4%) e Niger (3%) [2].

La malaria viene trasmessa dalla puntura infettiva della femmina di zanzara anofele; cinque specie parassitarie sono responsabili della malattia nell’uomo: 1) Plasmodium falciparum; 2) vivax; 3) malariae; 4) ovale; 5) knowlesi.

Lo spettro clinico dell’infezione può variare da asintomatico a semplice malaria, caratterizzata da sintomi parossistici non specifici come febbre, cefalea e muscoli doloranti, a grave malaria, caratterizzata da sintomi potenzialmente letali, inclusa grave anemia, coma, danno renale acuto e acidosi metabolica [5].

L’insufficienza renale è una complicanza comune della forma grave di malaria da Plasmodium falciparum ed è stata segnalata fino al 40% di tutti i casi [6]. Il coinvolgimento renale è considerato un fattore prognostico negativo [10]. Le caratteristiche istopatologiche tipiche nel danno renale acuto correlato alla malaria includono necrosi tubulare acuta (ATN) e, meno comunemente, nefrite interstiziale o glomerulonefrite [7, 8].

I meccanismi patogeni dell’insufficienza renale acuta nella malaria non sono ancora completamente definiti, sebbene vi siano molteplici processi patologici che possono convergere sul rene, compreso il sequestro parassitario, la disfunzione endoteliale, lo stress ossidativo, il danno immuno-mediato, l’emolisi intravascolare e l’instabilità emodinamica. Il verificarsi sinergico di questi processi, culminando nell’esacerbazione di una vigorosa risposta infiammatoria sistemica, potrebbe rappresentare il meccanismo predominante attraverso il quale la malaria grave porta allo sviluppo di danno renale acuto [9].

Relativamente allo sviluppo della necrosi tubulare acuta, come precedentemente detto, sembrerebbero concorrere vari meccanismi [12]:

  • citoaderenza, cioè l’adesione dei globuli rossi infetti agli altri eritrociti e alle cellule endoteliali vascolari. Il meccanismo induce la formazione di grappoli e rosette intravascolari provocando il sequestro dei globuli rossi dalla circolazione degli organi vitali, alterazione del microcircolo, anemia e trombocitopenia causando ipossia tissutale [13–16]. I ligandi adesivi sulle membrane dei globuli rossi parassitati sono stati chiamati B-knobs; la proteina della membrana eritrocitaria del Plasmodio falciparum (pfEMP), codificata dal genoma del parassita, sembra essere il determinante più significativo di adesività eritrocitaria [17]; altre famiglie di proteine adesive comprendono rifine, rosettine, e proteine ricche di istidina [18–20];
  • rilascio di citochine infiammatorie, specie reattive dell’ossigeno e ossido nitrico;
  • ipovolemia, determinata da perdite (febbre, distress respiratorio), scarsa assunzione di cibo e liquidi per os, vomito, quadri che possono concorre a determinare ipotensione e ipoperfusione renale;
  • massiccia emolisi con conseguente emoglobinuria (febbre dell’acqua nera) [21]. Questa condizione potrebbe essere il risultato della distruzione dei globuli rossi determinata sia dall’infezione sia farmaco-indotta dai farmaci antimalarici; pazienti con deficit di G6PD sono maggiormente a rischio per questa complicanza [7];
  • iperbilirubinemia coniugata con colestasi; l’ittero in quasi tutti i pazienti si presenta “bifasico”, con una componente non coniugata derivante dall’eccessiva emolisi e da una coniugata derivante dalla colestasi [11];
  • raramente, rabdomiolisi [7] o microangiopatia trombotica.

A livello istologico possono essere visualizzati all’interno dei tubuli dei pazienti che sviluppano ATN depositi di emosiderina; inoltre è stato documentato edema, necrosi cellulare e infiltrazioni monocellulari a livello dell’interstizio [22].

Il coinvolgimento glomerulare nell’infezione da P. falciparum non è comune; quando presente è generalmente caratterizzato da proliferazione mesangiale, con lieve espansione della matrice mesangiale e ispessimento occasionale della membrana basale, con deposito di materiale eosinofilo granulare nell’endotelio, nel mesangio e nella capsula di Bowman, depositi di IgM, IgG e C3 all’immunofluorescenza. Alla microscopia elettronica è possibile il riscontro di depositi densi di elettroni nella regione subendoteliale e mesangiale, associati alla presenza di materiale granulare, fibrillare e amorfo.  L’infezione da P. malariae può associarsi a glomerulonefriti membranoproliferative e più raramente a glomerulonefriti rapidamente progressive. Nel primo caso le manifestazioni cliniche si manifestano in due modi: un pattern benigno, con proteinuria lieve e transitoria che compare nella seconda o terza settimana di infezione, senza alterazione della funzione renale, e un pattern grave, con proteinuria persistente o sindrome nefrosica.  Il danno renale acuto da P. vivax non è comune, sebbene studi recenti in aree endemiche lo abbiano registrato nel 16% dei casi [23].

Sono disponibili due classi di medicinali per il trattamento parenterale della malaria grave: i derivati ​​dell’artemisinina (artesunato o artemetere) e gli alcaloidi della china (chinino e chinidina). Tuttavia, mentre il dosaggio dei derivati ​​dell’artemisinina non deve essere aggiustato per i pazienti con disfunzione degli organi vitali, il chinino rischia di accumularsi in queste situazioni. In caso di danno renale acuto persistente e assenza di miglioramento clinico entro 48h, la dose di chinino deve essere ridotta, ad eccezione di paziente in emodialisi o emofiltrazione. Dopo il trattamento parenterale iniziale è essenziale continuare e completare il trattamento con un farmaco antimalarico orale efficace somministrando un ciclo completo di ACT (Artemisin-based Combination Therapy) [24].

La terapia steroidea non è raccomandata nel trattamento della malaria grave [24]; nel nostro caso la terapia è stata impostata precocemente in maniera empirica, nell’attesa dei risultati laboratoristici ed istologici, alla luce del quadro renale acuto e dell’assenza, in fase iniziale, di reperti clinici correlabili con una infezione in atto. A posteriori, a nostro giudizio, potrebbe aver contribuito alla riduzione del quadro infiammatorio sistemico ed al miglioramento del danno tubulo interstiziale renale.

In conclusione, la malaria è una malattia ad elevata prevalenza con gravi complicanze a livello renale. Nonostante la malaria endemica sia stata debellata nei Paesi europei, alcuni casi di malaria sono stati notificati in Europa (Francia); si tratta generalmente di casi importati, riscontrati nei viaggiatori di ritorno o nei migranti che si spostano da Paesi in cui la malaria è endemica [3].

La pandemia di COVID-19 ha rappresentato una preoccupante minaccia ai già fragili programmi di controllo della malattia, gravando ulteriormente sui sistemi sanitari nei Paesi endemici [4]; molti Paesi hanno infatti segnalato riduzioni nell’accesso a trattamenti antimalarici efficaci nel 2020 [2].

Nel caso descritto l’andamento clinico, gli esami laboratoristici infettivologici, la risposta alla terapia, il quadro istologico (MO e ME) hanno portato alla diagnosi di insufficienza renale acuta secondaria ad infezione malarica. L’alterazione volemica conseguente a nausea e vomito nei giorni precedenti il ricovero può aver contribuito allo sviluppo della compromissione renale, ma non sembra costituire l’elemento fisiopatologico essenziale; all’ingresso non erano presenti chiari segni di disidratazione né significative alterazioni emodinamiche.

Il caso descritto mette in evidenza l’importanza di un’accurata anamnesi, anche se spesso difficoltosa per problemi di barriera linguistica, per impostare una corretta terapia quanto prima possibile. In caso di flussi migratori o viaggi intercontinentali nella diagnosi differenziale vanno considerate anche nefropatie secondarie a malattie endemiche presenti in altre parti del mondo [25].

La collaborazione interdisciplinare costituisce un importante valore aggiunto all’attività clinica specialistica nefrologica.

 

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