Protetto: Ruolo dell’esercizio fisico in un caso di sindrome dello schiaccianoci e relaxatio diaframmatica

Abstract

Background: La sindrome dello schiaccianoci è causata da compressioni estrinseche della vena renale sinistra, normalmente tra l’aorta addominale e l’arteria mesenterica superiore. Questa malattia rara si manifesta con sintomi quali ematuria, dolore al fianco sinistro o dolore addominale, proteinuria, anemia, varicocele negli uomini e problemi ginecologici come dispareunia o dismenorrea nelle donne.
Caso clinico: Si riporta il caso di una donna di 48 anni, la quale provava forte dolore al fianco sinistro in seguito a intensi esercizi fisici e a cui è stata infine diagnosticata la sindrome dello schiaccianoci. Questo dolore addominale era disabilitante per le attività quotidiane, è stato tenuto sotto controllo con analgesici e ha portato all’ospedalizzazione. Sono stati raccomandati alla paziente esami approfonditi per investigare l’eziologia di questi episodi. È stato trovato il rene sinistro ectopico non ruotato correttamente, posizionato al di sopra della milza, al livello della base emitoracica sinistra, per la presenza di una relaxatio diaframmatica nell’area posteriore, a cui è seguito un dislocamento verso l’alto del rene, di parte del colon e del grasso omentale. A causa di una compressione della vena renale sinistra da parte dell’arteria mesenterica superiore e dell’aorta addominale, il nefrologo ha diagnosticato la sindrome dello schiaccianoci, manifestatasi con dolori addominali in seguito ad esercizio fisico, proteinuria e dismenorrea. Per la paziente è stata scelta una terapia conservativa.
Conclusioni: Alla paziente è stata raccomandata un’attività fisica moderata e regolare, volta ad evitare esercizi acuti e intensi e, in particolare, una ginnastica addominale ipopressiva. Il ruolo dell’esercizio fisico nell’innescare dolori addominali e il suo stesso ruolo in fase di riabilitazione per prevenirli sono stati cruciali per la paziente.

Parole chiave: esercizio fisico, sindrome dello schiaccianoci, dolore addominale, relaxatio diaframmatica

Il contenuto è protetto da password. Per visualizzarlo inserisci di seguito la password:

L’esercizio fisico nella malattia renale cronica: una vecchia storia da raccontare o un efficace intervento da attuare?

Abstract

La malattia renale cronica (MRC) è una patologia in costante incremento, con un crescente numero di pazienti esposti ad insufficienza renale terminale, elevato rischio cardio-vascolare, disabilità e mortalità. Il riconoscimento precoce della MRC e il miglioramento dello stile di vita sono elementi decisivi per il mantenimento e il recupero della funzione fisica e della qualità della vita. È noto infatti che la riduzione della sedentarietà, l’incremento dell’attività fisica e l’avvio di programmi di esercizio contrastino il rischio cardiovascolare e la fragilità, limitando il decondizionamento e la sarcopenia e migliorando la mobilità in assenza di rischi. Tali interventi, spesso richiesti dalle persone con MRC, risultano però scarsamente disponibili. Infatti è necessario identificare o formare specialisti dell’esercizio nella MRC e sensibilizzare medici e personale sanitario specialistico a stimolare i pazienti verso uno stile di vita attivo. Tuttavia, restano ancora da definire le modalità di intervento efficaci, sostenibili e in grado di superare le barriere all’esercizio dei pazienti.

Società scientifiche, team di ricercatori internazionali e amministratori devono evitare che l’esercizio fisico in ambito nefrologico continui a rappresentare una vecchia storia da raccontare, un interesse di nicchia privo di traslazione nella pratica clinica con mancato beneficio per la salute fisica e mentale delle persone con MRC.

Parole chiave: malattia renale cronica, attività fisica, esercizio fisico, qualità della vita, sarcopenia, disabilità, funzione fisica, barriere.

Introduzione

La malattia renale cronica (MRC) è una delle principali patologie endemiche non trasmissibili in continua crescita [1]: circa il 10% della popolazione mondiale ne risulta affetto, ed è associata ad un elevato rischio di morbilità e mortalità [2]. Attualmente la MRC determina circa 1,2 milioni di decessi all’anno [3,4] e si stima che entro il 2040 diventi la quinta causa più frequente di morte al livello globale [4]. Le più frequenti cause identificate di MRC sono l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, le glomerulonefriti e le malattie cistiche [5], anche se alcune malattie genetiche rare, tra cui la malattia di Anderson-Fabry, si stanno riscontrando con una maggiore frequenza rispetto a quella attesa [6].
La prevalenza delle differenti eziologie varia tra le aree geografiche del globo ed in una percentuale ancora troppo elevata, pari al 20% dei casi, l’origine del danno renale cronico risulta sconosciuto [7]. I pazienti affetti da MRC spesso rimangono asintomatici fino a valori ridotti di filtrato glomerulare, quindi solo tardivamente si manifestano i segni e sintomi del danno renale, quali anemia, sovraccarico di volume, anomalie elettrolitiche e disturbi del metabolismo osseo. Tuttavia, una volta instauratosi il danno renale, la velocità di progressione dello stesso dipende non solo dall’eziologia ma anche dalla durata di esposizione al fattore causale ed alla tempestività del trattamento [8].

Alla luce di queste conoscenze risulta chiaro ormai che la precoce identificazione di persone affette da MRC è di primaria importanza per ridurre l’esponenziale incidenza di questa patologia e le sue complicanze spesso mortali. Da circa 15 anni un programma di informazione e screening in ambito nefrologico su scala globale, la Giornata Mondiale del Rene, è organizzato ogni anno in numerosi paesi, tra cui l’Italia [9]. La Società Italiana di Nefrologia e la Fondazione Italiana del Rene promuovono questo evento mediante numerosi progetti svolti nelle piazze e nelle scuole superiori italiane. Le persone sottoposte a screening compilano un questionario per la raccolta dei dati anamnestici e per la valutazione della conoscenza di alcuni termini utilizzati in ambito nefrologico, tra i quali proteinuria. Inoltre, è eseguito un esame standard urine mediante dipstick e una misurazione della pressione arteriosa [10,11]. Dai dati italiani pubblicati si evidenzia l’efficacia di questo strumento, dato che i valori di pressione arteriosa e l’esame delle urine sono risultati alterati rispettivamente nel 23% e nel 5% della popolazione adulta “sana” sottoposta a screening [12]. Negli studenti degli ultimi anni di scuola superiore, la proteinuria era addirittura riscontrata in circa il 15% del campione totale ed elevati valori di pressione arteriosa sistolica e/o diastolica nel 11% dello stesso [13]. Tuttavia, il rapporto costo/beneficio per uno screening sistematico di tutta la popolazione risulta ancora controverso, mentre è fortemente raccomandato un regolare controllo di albuminuria e filtrato glomerulare in popolazioni ad alto rischio (es. obesi, diabetici, ipertesi) [14].

Un ulteriore elemento fondamentale per ridurre il rischio di sviluppo e di rapida progressione del danno renale verso gli stadi avanzati che richiedono un trattamento sostitutivo, è l’adozione di uno stile di vita sano costituito da una ridotta assunzione di alcool, dall’abolizione del fumo, da una alimentazione con elementi ricchi di potassio e a basso contenuto di sodio, dallo svolgimento di un’adeguata attività fisica, dallo stretto controllo del peso corporeo, della pressione arteriosa e della glicemia [1518].

Sebbene siano state proposte numerose strategie per favorire uno stile di vita sano, ad oggi non esistono trials randomizzati controllati (RCT) che valutino l’impatto di questo stile di vita sulla prevenzione primaria e secondaria della malattia renale cronica. Infatti, per condurre un valido RCT si dovrebbero affrontate notevoli problematiche spesso di difficile soluzione, quali la durata elevata dello studio, la consistenza ampia del campione, l’influenza dei fattori confondenti e l’idoneo disegno di studio [19]. Dati i limiti nel produrre livelli superiori di evidenza, le consistenti associazioni tra MRC e fattori di rischio dimostrate negli studi osservazionali possono essere considerate una base scientifica solida su cui impostare programmi di sanità pubblica per prevenire l’ulteriore dilagare della MRC [20]. Di conseguenza, l’obiettivo da raggiungere per la MRC in prevenzione primaria consiste nel controllo dei principali fattori di rischio: fumo, alcool, ipertensione arteriosa, iperglicemia, obesità e ridotta attività fisica; in prevenzione secondaria e terziaria, l’obiettivo prefissato risulta il rallentamento della progressione del danno renale che dipende non solo dall’eziologia e dallo stadio della malattia, ma anche dall’apporto di adeguati approcci dietetici, farmacologici e sullo stile di vita [21].

 

Esercizio fisico e malattia renale cronica

L’attività fisica e più ancora l’esercizio fisico sono elementi potenzialmente efficaci nel ridurre il rischio di sviluppare patologie cardiache e vascolari periferiche con outcomes sfavorevoli [2,22,23].

Per questo motivo, negli anni, si sono succeduti indicazioni e inviti ad utilizzare l’esercizio fisico nella gestione del paziente con MRC [2427]. L’interesse scientifico sul tema è progressivamente incrementato, con un numero di pubblicazioni più che triplicato negli ultimi 10 anni (Figura 1), ma l’impiego dell’esercizio nella MRC rimane limitato a fronte di certezze ma anche di dubbi e criticità tuttora presenti (Tabella I).

Figura 1: Numero di pubblicazioni indicizzate su Pubmed inerenti esercizio/attività fisica e malattia renale cronica negli ultimi 20 anni
Figura 1: Numero di pubblicazioni indicizzate su Pubmed inerenti esercizio/attività fisica e malattia renale cronica negli ultimi 20 anni
Certezze Dubbi Criticità
↑ Qualità della vita

↑ Mobilità e capacità funzionale

↑ Mood / outcome psicosociali

Assenza di effetti collaterali

Interesse prioritario da parte dei pazienti

Interesse scientifico “di nicchia”

Modalità e gestione degli interventi (intensità, sede, operatori)

Identificazione di programmi ideali

Benefici sulla funzionalità renale

Benefici sull’efficienza dialitica

Empowerment del paziente in preparazione alla dialisi e/o al trapianto renale

Necessità di trials clinici con adeguato numero di pazienti

Evidenze scientifiche ancora frammentarie specifiche per singoli outcomes

Barriere alla partecipazione da parte di pazienti

Condivisione da parte degli operatori sanitari

Lenta traslazione operativa delle evidenze scientifiche

Tabella I: Stato dell’arte sul tema dell’esercizio fisico nella malattia renale cronica

Una certezza è che lo stile di vita attivo e l’esercizio fisico possono impattare contemporaneamente su rischio cardio-vascolare, disabilità e qualità della vita nella MRC [2830]. A questi aspetti è infatti strettamente connessa sia in termini di causa che di effetto la sedentarietà del paziente, testimoniata da valori di attività fisica oggettiva o autoriportata inferiore a quella della popolazione anziana [3134]. A ridotta attività fisica si associano bassi livelli di funzione fisica e di fitness cardiorespiratorio ed outcomes sfavorevoli in tutte le popolazioni affette da MRC, e in particolare negli stadi finali della patologia [30]. All’inattività fisica può inoltre seguire un progressivo decondizionamento, caratterizzato da ridotta efficienza vascolare e cardiovascolare, mancato controllo dei fattori di rischio e riduzione della massa muscolare. Si acuiscono inoltre il senso di fatica e il rischio di depressione, lo stato di fragilità e il rischio di disabilità [3537]. In questo quadro l’esercizio, senza alcun effetto miracolistico ma in assenza di effetti collaterali [38], può contribuire a disinnescare il circolo vizioso perverso [35], invertendo gli effetti dell’inattività e determinando adattamenti fisiologici positivi riguardo capacità funzionale e qualità della vita [28,32,36,3941]. Inoltre, anche se non vi è evidenza che l’esercizio possa ridurre il rate di mortalità del paziente, è vero che studi osservazionali che includevano pazienti con MRC hanno riportato una maggiore sopravvivenza, così come un minor numero di ospedalizzazioni, in funzione di livelli maggiori di attività fisica [30,42,43]. Tra le certezze va poi considerato l’elemento più importante, ovvero l’interesse manifestato dalle persone con MRC che, tra le proprie priorità, indicano il bisogno di attività riabilitative mirate a recuperare la funzione fisica per favorire attività quotidiane lavorative, viaggi e attività sociali [44,45].

La mancanza di alcune evidenze alimenta però dubbi o incertezze che rallentano il pieno sfruttamento delle potenzialità, anche ecologiche, derivanti dall’utilizzo costante dell’esercizio nella MRC [34]. Se l’interesse scientifico sui temi legati all’esercizio è cresciuto, l’attività scientifica appare in parte frammentaria, relativamente carente di trials randomizzati controllati, con limiti metodologici [30,44]. Rimane infatti da definire il possibile effetto dell’esercizio fisico sulla progressione della MRC nei pazienti critici [46], con possibile rallentamento dell’ingresso in dialisi o sull’efficienza del trattamento dialitico [34,4749]. È inoltre da studiare se l’esercizio possa avere un ruolo chiave nell’empowerment della persona che si avvicina al trattamento dialitico ma anche in lista di attesa per un trapianto renale [50], considerando gli outcome sfavorevoli che si registrano nei primi mesi di terapia sostitutiva della funzionalità renale [51]. Tra i programmi di esercizio proposti, in supervisione in struttura o senza supervisione a domicilio, svolti al cicloergometro, o camminando, o contro-resistenza [2830,5254], restano da identificare quelli associati ad un maggior impatto sui diversi outcomes, pur in presenza di una generale risposta efficace in ogni forma [55].

La fattibilità dei diversi programmi su larga scala, il loro gradimento da parte dei pazienti e la possibilità che la scelta tra diversi programmi di rieducazione disponibili possa portare a una maggiore adesione all’esercizio da parte dei pazienti [56] devono essere verificati. Un ulteriore aspetto da definire è la dose ottimale da somministrare, in termini di frequenza, volume e intensità di esercizio. Se una frequenza superiore a un solo stimolo settimanale si è associata a una mortalità ridotta [57], miglioramenti aerobici sono riportati con maggiore efficacia a seguito di esercizio ad alta intensità [28], ma anche dopo esercizio a bassa intensità [53,58]. Anche a fronte di prescrizioni inferiori alla dose raccomandata dalle linee guida [44], programmi sostenibili modificati secondo le necessità individuali possono essere una chiave per introdurre in sicurezza e continuità all’esercizio pazienti fragili limitati dalla fatica.

 

Conclusioni

Gli aspetti precedentemente riportati, unitamente alla formazione di specialisti dell’esercizio fisico nelle malattie renali, potrebbero portare a un superamento delle note barriere all’esercizio [5962]. Le resistenze nel personale sanitario devono invece essere superate attraverso la diffusione delle conoscenze relative ai benefici derivanti dall’esercizio e la chiara definizione dei compiti, come avviene per altre malattie croniche.

Poco però è cambiato in questi anni, nonostante gli appelli dei ricercatori e le indicazioni allo svolgimento dell’esercizio fisico presenti nelle linee guida [30,63]. Programmi per i dializzati, e ancor meno per i malati renali non dializzati, sono disponibili in pochi centri nazionali e internazionali [44]; bassa è l’attività di counseling all’esercizio del nefrologo e del personale sanitario, in genere troppo impegnato in attività specialistiche [64,65]. Infine, le recenti linee di indirizzo sull’attività fisica, che includono le raccomandazioni per specifiche patologie croniche, non menzionano la MRC [66].

L’impegno delle società scientifiche internazionali e nazionali e dei relativi gruppi dedicati all’esercizio fisico, l’azione di gruppi internazionali di ricercatori [44,61], le pressioni dei pazienti e la diversa sensibilità verso temi ecologici [34,45] possono spingere amministratori, sponsor e personale sanitario a sostenere la transizione dei pazienti con MRC verso uno stile di vita attivo. È necessario evitare che l’esercizio in ambito nefrologico continui a rappresentare un interesse di nicchia, senza traslazione nella pratica quotidiana, come spesso avviene [67]. È necessario fare sì che anni di studio sull’argomento non rimangano una vecchia storia da raccontare, ma diventino una fonte efficace per promuovere ed attuare concreti interventi nella pratica clinica quotidiana.

 

Bibliografia

  1. De Nicola L, Minutolo R. Worldwide growing epidemic of CKD: fact or fiction? Kidney Int 2016; 90(3):482-484. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.05.001
  2. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Böhm M, Marx N. Cardiovascular Disease in Chronic Kidney Disease: Pathophysiological Insights and Therapeutic Options. Circulation 2021; 143(11):1157-1172. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686
  3. Xie Y, Bowe B, Mokdad AH, et al. Analysis of the Global Burden of Disease study highlights the global, regional, and national trends of chronic kidney disease epidemiology from 1990 to 2016. Kidney Int 2018; 94(3):567-581. https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.04.011
  4. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet (London, England) 2020; 395(10225):709-733. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30045-3
  5. Kalantar-Zadeh K, Jafar TH, Nitsch D, Neuen BL, Perkovic V. Chronic kidney disease. Lancet (London, England) 2021; 398(10302):786-802. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00519-5
  6. Battaglia Y, Fiorini F, Azzini C, et al. Deficiency in the Screening Process of Fabry Disease: Analysis of Chronic Kidney Patients Not on Dialysis. Front Med 2021; 8:640876. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.640876
  7. Cockwell P, Fisher L-A. The global burden of chronic kidney disease. Lancet (London, England) 2020; 395(10225):662-664. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32977-0
  8. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Chronic Kidney Disease. Lancet (London, England) 2017; 389(10075):1238-1252. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32064-5
  9. Galassi A, Battaglia Y, Andreucci V, Brancaccio D, Balducci A. [World Kidney Day 2013 and the Italian experience since 2006]. G Ital di Nefrol 2013; 30(2). https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/GIN_A30V2_00072_13.pdf
  10. Russo D, Del Prete M, Battaglia Y, Russo L. Risk for chronic kidney disease in high school students: Italian report for World Kidney Day 2008-2009. J Nephrol 2011; 24(2):250-253. https://doi.org/10.5301/jn.2011.6370
  11. Battaglia Y, Russo L, Spadola R, Russo D. Awareness of kidney diseases in general population and in high school students. Italian report for World Kidney Days 2010-2011. J Nephrol 2012; 25(5):843-846. https://doi.org/10.5301/JN.2012.9486
  12. Esposito P, Battaglia Y, Caramella E, Russo D, Balducci A. [Report for the World Kidney Days in Italy 2015-2016]. G Ital di Nefrol 2017; 34(3):61-69. https://giornaleitalianodinefrologia.it/2017/06/report-sui-dati-raccolti-durante-la-giornata-mondiale-del-rene-in-italia-negli-anni-2015-2016/
  13. Battaglia Y, Esposito P, Corrao S, et al. Evaluation of Hypertension, Proteinuria, and Abnormalities of Body Weight in Italian Adolescents Participating in the World Kidney Days. Kidney Blood Press Res 2020; 45(2):286-296. https://doi.org/10.1159/000502547
  14. Komenda P, Ferguson TW, Macdonald K, et al. Cost-effectiveness of primary screening for CKD: a systematic review. Am J Kidney Dis 2014; 63(5):789-797. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.12.012
  15. Tonneijck L, Muskiet MHA, Smits MM, et al. Glomerular Hyperfiltration in Diabetes: Mechanisms, Clinical Significance, and Treatment. J Am Soc Nephrol 2017; 28(4):1023-1039. https://doi.org/10.1681/ASN.2016060666
  16. Kalantar-Zadeh K, Fouque D. Nutritional Management of Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2017; 377(18):1765-1776. https://doi.org/10.1056/NEJMra1700312
  17. Stevens PE, Levin A. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline. Ann Intern Med 2013; 158(11):825-830. https://doi.org/10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007
  18. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021; 99(3S):S1-S87. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.11.003
  19. Kelly JT, Su G, Carrero J-J. Lifestyle interventions for preventing and ameliorating CKD in primary and secondary care. Curr Opin Nephrol Hypertens 2021; 30(6):538-546. https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000745
  20. Provenzano M, Andreucci M, De Nicola L, et al. The Role of Prognostic and Predictive Biomarkers for Assessing Cardiovascular Risk in Chronic Kidney Disease Patients. Biomed Res Int 2020; 2020:2314128. https://doi.org/10.1155/2020/2314128
  21. Li PK-T, Garcia-Garcia G, Lui S-F, et al. Kidney health for everyone everywhere-from prevention to detection and equitable access to care. Kidney Int 2020; 97(2):226-232. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.002
  22. Gregg LP, Hedayati SS. Management of Traditional Cardiovascular Risk Factors in CKD: What Are the Data? Am J Kidney Dis 2018; 72(5):728-744. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2017.12.007
  23. Smilowitz NR, Bhandari N, Berger JS. Chronic kidney disease and outcomes of lower extremity revascularization for peripheral artery disease. Atherosclerosis 2020; 297:149-156. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.12.016
  24. Cheema BSB. Review article: Tackling the survival issue in end-stage renal disease: time to get physical on haemodialysis. Nephrology (Carlton) 2008; 13(7):560-569. https://doi.org/10.1111/j.1440-1797.2008.01036.x
  25. Bennett PN, Capdarest-Arest N, Parker K. The physical deterioration of dialysis patients – Ignored, ill-reported, and ill-treated. Semin Dial 2017; 30(5):409-412. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003236.pub2https://doi.org/10.1111/sdi.12610
  26. Manfredini F, Mallamaci F, Catizone L, Zoccali C. The burden of physical inactivity in chronic kidney disease: is there an exit strategy? Nephrol Dial Transplant 2012; 27(6):2143-2145. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs120
  27. Bohm CJ, Ho J, Duhamel TA. Regular physical activity and exercise therapy in end-stage renal disease: how should we move forward? J Nephrol 2010; 23(3):235-243.
  28. Heiwe S, Jacobson SH. Exercise training for adults with chronic kidney disease. Cochrane database Syst Rev 2011; (10):CD003236. 
  29. Zhao Q-G, Zhang H-R, Wen X, et al. Exercise interventions on patients with end-stage renal disease: a systematic review. Clin Rehabil 2019; 33(2):147-156. https://doi.org/10.1177/0269215518817083
  30. Kirkman DL, Edwards DG, Lennon-Edwards S. Exercise as an Adjunct Therapy In Chronic Kidney Disease. Ren Nutr Forum 2014; 33(4):1-8.
  31. Clyne N, Anding-Rost K. Exercise training in chronic kidney disease-effects, expectations and adherence. Clin Kidney J 2021; 14(Suppl 2):ii3-ii14. https://doi.org/10.1093/ckj/sfab012
  32. Avesani CM, Trolonge S, Deléaval P, et al. Physical activity and energy expenditure in haemodialysis patients: an international survey. Nephrol Dial Transpl 2012; 27:2430-2434. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr692
  33. Johansen KL, Chertow GM, Kutner NG, Dalrymple LS, Grimes BA, Kaysen GA. Low level of self-reported physical activity in ambulatory patients new to dialysis. Kidney Int 2010; 78(11):1164-1170. https://doi.org/10.1038/ki.2010.312
  34. Beddhu S, Baird BC, Zitterkoph J, Neilson J, Greene T. Physical activity and mortality in chronic kidney disease (NHANES III). Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(12):1901-1906. https://doi.org/10.2215/CJN.01970309
  35. Piccoli GB, Cupisti A, Aucella F, et al. Green nephrology and eco-dialysis: a position statement by the Italian Society of Nephrology. J Nephrol 2020; 33(4):681-698. https://doi.org/10.1007/s40620-020-00734-z
  36. Martens CR, Kirkman DL, Edwards DG. The Vascular Endothelium in Chronic Kidney Disease: A Novel Target for Aerobic Exercise. Exerc Sport Sci Rev 2016; 44(1):12-19. https://doi.org/10.1249/JES.0000000000000065
  37. Gordon PL, Doyle JW, Johansen KL. Postdialysis fatigue is associated with sedentary behavior. Clin Nephrol 2011; 75(5):426-433.
  38. Pu J, Jiang Z, Wu W, et al. Efficacy and safety of intradialytic exercise in haemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2019; 9(1):e020633. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-020633
  39. Segura-Orti E, Johansen KL. Exercise in end-stage renal disease. Semin Dial 2010; 23(4):422-430. https://doi.org/10.1111/j.1525-139X.2010.00766.x
  40. Martins P, Marques EA, Leal D V, Ferreira A, Wilund KR, Viana JL. Association between physical activity and mortality in end-stage kidney disease: a systematic review of observational studies. BMC Nephrol 2021; 22(1):227. https://doi.org/10.1186/s12882-021-02407-w
  41. Manfredini F, Lamberti N, Malagoni AM, et al. The Role of Deconditioning in the End-Stage Renal Disease Myopathy: Physical Exercise Improves Altered Resting Muscle Oxygen Consumption on behalf of the EXCITE Working Group. Am J Nephrol 2015; 41(4-5):329-336. https://doi.org/10.1159/000431339
  42. MacKinnon HJ, Wilkinson TJ, Clarke AL, et al. The association of physical function and physical activity with all-cause mortality and adverse clinical outcomes in nondialysis chronic kidney disease: a systematic review. Ther Adv Chronic Dis 2018; 9(11):209-226. https://doi.org/10.1177/2040622318785575
  43. Torino C, Manfredini F, Bolignano D, et al. Physical performance and clinical outcomes in dialysis patients: A secondary analysis of the excite trial EXCITE working group. Kidney Blood Press Res 2014; 39:205-211. https://doi.org/10.1159/000355798
  44. Wilund K, Thompson S, Bennett PN. A Global Approach to Increasing Physical Activity and Exercise in Kidney Care: The International Society of Renal Nutrition and Metabolism Global Renal Exercise Group. J Ren Nutr 2019; 29(6):467-470. https://doi.org/10.1053/j.jrn.2019.08.004
  45. Himmelfarb J, Vanholder R, Mehrotra R, Tonelli M. The current and future landscape of dialysis. Nat Rev Nephrol 2020; 16(10):573-585. https://doi.org/10.1038/s41581-020-0315-4
  46. Zhang L, Wang Y, Xiong L, Luo Y, Huang Z, Yi B. Exercise therapy improves eGFR, and reduces blood pressure and BMI in non-dialysis CKD patients: evidence from a meta-analysis. BMC Nephrol 2019; 20(1):398. https://doi.org/10.1186/s12882-019-1586-5
  47. Huang M, Lv A, Wang J, et al. The effect of intradialytic combined exercise on hemodialysis efficiency in end-stage renal disease patients: a randomized-controlled trial. Int Urol Nephrol 2020; 52(5):969-976. https://doi.org/10.1007/s11255-020-02459-1
  48. Vanden Wyngaert K, Van Craenenbroeck AH, Van Biesen W, et al. The effects of aerobic exercise on eGFR, blood pressure and VO2peak in patients with chronic kidney disease stages 3-4: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2018; 13(9):e0203662. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0203662
  49. Kirkman DL, Scott M, Kidd J, Macdonald JH. The effects of intradialytic exercise on hemodialysis adequacy: A systematic review. Semin Dial 2019; 32(4):368-378. https://doi.org/10.1111/sdi.12785
  50. McAdams-DeMarco MA, Ying H, Van Pilsum Rasmussen S, et al. Prehabilitation prior to kidney transplantation: Results from a pilot study. Clin Transplant 2019; 33(1):e13450. https://doi.org/10.1111/ctr.13450
  51. Wachterman MW, O’Hare AM, Rahman O-K, et al. One-Year Mortality After Dialysis Initiation Among Older Adults. JAMA Intern Med 2019; 179(7):987-990. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.0125
  52. Greenwood SA, Koufaki P, Macdonald JH, et al. Randomized Trial-PrEscription of intraDialytic exercise to improve quAlity of Life in Patients Receiving Hemodialysis. Kidney Int reports 2021; 6(8):2159-2170. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.05.034
  53. Manfredini F, Mallamaci F, D’Arrigo G, et al. Exercise in patients on dialysis: A multicenter, randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol 2017; 28(4). https://doi.org/10.1681/ASN.2016030378
  54. Pike MM, Alsouqi A, Headley SAE, et al. Supervised Exercise Intervention and Overall Activity in CKD. Kidney Int reports 2020; 5(8):1261-1270. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.06.006
  55. Matthew Clarkson XJ, Bennett PN, Fraser SF, Stuart Warmington XA. Exercise interventions for improving objective physical function in patients with end-stage kidney disease on dialysis: a systematic review and meta-analysis. Am J Physiol Ren Physiol 2019; 316:856-872. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00317.2018
  56. Manfredini F, Lamberti N, Battaglia Y, et al. A Personalized Patient-Centered Intervention to Empower through Physical Activity the Patient in the Dialysis Center: Study Protocol for a Pragmatic Nonrandomized Clinical Trial. Methods Protoc 2020; 3(4). https://doi.org/10.3390/mps3040083
  57. Tentori F, Elder SJ, Thumma J, et al. Physical exercise among participants in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): correlates and associated outcomes. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(9):3050-3062. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq138
  58. Baggetta R, D’Arrigo G, Torino C, et al. Effect of a home based, low intensity, physical exercise program in older adults dialysis patients: A secondary analysis of the EXCITE trial. BMC Geriatr 2018; 18(1). https://doi.org/10.1186/s12877-018-0938-5
  59. Delgado C, Johansen KL. Barriers to exercise participation among dialysis patients. Nephrol Dial Transpl 2012; 27:1152-1157. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr404
  60. Capitanini A, Lange S, D’Alessandro C, et al. Dialysis exercise team: the way to sustain exercise programs in hemodialysis patients. Kidney Blood Press Res 2014; 39(2-3):129-133. https://doi.org/10.1159/000355787
  61. Bennett PN, Kohzuki M, Bohm C, et al. Global Policy Barriers and Enablers to Exercise and Physical Activity in Kidney Care. J Ren Nutr 2021; in press. https://doi.org/10.1053/j.jrn.2021.06.007
  62. Wang CJ, Johansen KL. Are dialysis patients too frail to exercise? Semin Dial 2019; 32(4):291-296. https://doi.org/10.1111/sdi.12786
  63. Farrington K, Covic A, Aucella F, et al. Clinical Practice Guideline on management of older patients with chronic kidney disease stage 3B or higher (EGFR <45 mL/min/1.73 m2). Nephrol Dial Transplant 2016; 32(May 2013):ii1-ii66. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw356
  64. Regolisti G, Maggiore U, Sabatino A, et al. Interaction of healthcare staff’s attitude with barriers to physical activity in hemodialysis patients: A quantitative assessment. PLoS One 2018; 13(4):e0196313. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196313
  65. Delgado C, Johansen KL. Deficient counseling on physical activity among nephrologists. Nephron Clin Pract 2010; 116(4):c330-6. https://doi.org/10.1159/000319593
  66. VV. Linee di indirizzo sull’attività fisica. https://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=5693 (ultimo accesso 10 novembre 2021).
  67. Lee K, Ding D, Grunseit A, Wolfenden L, Milat A, Bauman A. Many Papers but Limited Policy Impact? A Bibliometric Review of Physical Activity Research. Transl J Am Coll Sport Med 2021; 6(4): e000167. https://doi.org/10.1249/TJX.0000000000000167

Gli effetti degli esercizi fisici sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale nei pazienti in emodialisi: una revisione sistematica e meta-analisi

Abstract

Background. L’esercizio fisico è un intervento sanitario nel trattamento di numerose malattie croniche. Nei pazienti in emodialisi sono stati introdotti esercizi fisici durante l’emodialisi per svariati outcome. Diverse meta-analisi mostrano incertezza sulla stima degli effetti.
Obiettivi. La revisione sistematica e meta-analisi riassume e valuta le evidenze prodotte dagli effetti degli esercizi fisici sulla resistenza cardiovascolare e sulla capacità funzionale nei pazienti in emodialisi.
Risultati. Cinque studi sono stati inclusi nella revisione (462 pazienti). Gli esercizi fisici hanno mostrato un miglioramento della resistenza cardiovascolare e della capacità funzionale (MD, 95% CI: 62,24 [18,71, 105,77], p = 0,005) rispetto al gruppo di controllo. La maggior parte degli studi conteneva un elevato rischio di bias dovuto alla mancanza di cecità tra i pazienti e il personale, e tra i pazienti e il valutatore dei risultati.
Conclusioni. Gli esercizi fisici possono avere effetti benefici sulla resistenza cardiovascolare e sulla capacità funzionale nei pazienti in emodialisi. La qualità delle evidenze è bassa, la forza delle raccomandazioni è debole per la resistenza cardiovascolare e la capacità funzionale. Futuri studi dovrebbero calcolare la potenza statistica per ottenere una adeguata dimensione del campione e ridurre al minimo il rischio di bias. Ulteriori ricerche dovrebbero fornire nuovi risultati per una stima accettabile degli effetti prodotti dagli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi.

Parole chiave: esercizio fisico, emodialisi, resistenza cardiovascolare, capacità funzionale, revisione sistematica, meta-analisi

Introduzione

L’esercizio fisico è stato definito nel 2016 dalla GIMBE Foundation come un intervento sanitario efficace nel trattamento di numerose patologie croniche, in quanto determina benefici simili a quelli ottenuti con terapia farmacologica, oltre che nella prevenzione secondaria di patologie coronariche, nella riabilitazione post-ictus, nello scompenso cardiaco e nella prevenzione del diabete [1]. La malattia renale cronica terminale (ESKD) è un problema di salute globale [2] con una stima di 1,2 milioni di decessi nel 2015 e in aumento del 32% [3]. I pazienti in trattamento dialitico sostitutivo mostrano un’associazione tra un basso livello di attività fisica e un elevato rischio di mortalità [4]. Infatti, i livelli di attività fisica di questi pazienti sono influenzati non solo dai vincoli di tempo stabiliti dal trattamento dialitico ma anche dall’invecchiamento, dal declino della funzione fisica, dall’esacerbazione dei sintomi e da altri fattori psico-sociali come la depressione. I pazienti riferiscono anche problematiche all’allenamento fisico quali le numerose comorbilità, la sensazione di essere troppo stanchi, il fiato corto, l’essere troppo deboli, la paura dei sintomi avversi durante l’esercizio fisico, la mancanza di tempo, ed infine le scarse informazioni sulla tipologia di esercizio da svolgere e con i relativi aspetti benefici per la salute [5]. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale vivono un progressivo declino della funzione fisica, della forza muscolare e della capacità aerobica con una progressiva atrofia muscolare.

L’introduzione di esercizi fisici personalizzati aiutano i pazienti a sconfiggere la stanchezza muscolare che è considerata la causa principale della riduzione di esercizio fisico che si ripercuote negativamente sul mantenimento di una buona forma fisica [6]. L’effetto benefico dell’esercizio fisico regolare nei pazienti dializzati provoca un adattamento della performance cardiaca e muscolare migliorando la capacità funzionale. Studi clinici sul sistema circolatorio in pazienti in emodialisi hanno documentato che l’esercizio fisico ha effetti favorevoli sulla funzione cardiaca, promuove l’equilibrio del sistema nervoso autonomo cardiaco e contribuisce alla gestione dell’ipertensione arteriosa. Inoltre, previene l’atrofia muscolare e diminuisce la sensazione di esaurimento energetico producendo un effetto positivo sulla fatica correlata al trattamento dialitico [7,8]. Una recente revisione della letteratura ha valutato programmi di esercizi fisici “intra o interdialitici” o programmi di esercizi fisici strutturati a domicilio, in cui gli autori hanno mostrato l’evidenza degli effetti benefici dell’esercizio fisico sulla forma fisica, la mobilità, la qualità della vita correlata alla salute [9]. Anche le linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes, raccomandano ai pazienti con CKD di eseguire un’attività fisica di intensità moderata, per almeno 30 minuti al giorno, con cinque sessioni a settimana [10]. Purtroppo, l’aderenza a queste indicazioni è piuttosto bassa, ed è rappresentata soltanto dal 6-48% dei pazienti in dialisi [11]. Infine, il potenziamento dell’attività fisica, come per altre patologie croniche, può essere efficace per controllare i disturbi depressivi e del sonno. In particolare, una revisione di 37 studi di pazienti dializzati con sintomi depressivi arruolati in un programma di esercizio moderato ha mostrato un maggior tasso di remissione dei sintomi depressivi ed un minor rischio di ricaduta rispetto ai pazienti trattati con terapia farmacologica [12]. L’esercizio fisico è un intervento che considera la persona in senso globale, avendo caratteristiche di stimolazione fisica e mentale [13].

L’utilizzo dell’attività fisica ha presentato un incremento negli ultimi anni tra i pazienti in emodialisi, e la letteratura mostra diversi RCT che studiano gli effetti dell’attività fisica nei pazienti in emodialisi sugli outcomes resistenza cardiovascolare e capacità funzionale. Questi studi però mostrano divergenze e eterogeneità di vario tipo: 1) diversità nella numerosità campionaria; 2) differenze metodologiche nella conduzione degli RCT; 3) scarsa coerenza tra i risultati negli RCT; 4) una discreta divergenza nella consistenza e precisione nei risultati; 5) ridotta potenza degli studi.

Questa situazione richiede un quadro scientificamente chiaro, statisticamente e clinicamente significativo, sugli effetti dell’attività fisica sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale nei pazienti in emodialisi. Per rispondere a tale necessità si è proceduto alla strutturazione di una revisione sistematica e meta-analisi, per ottenere un report sintetico e potente in grado di produrre informazioni utili per l’evidence-based medicine.

 

Materiali, pazienti e metodi

Scopo

Lo scopo è quello di identificare e riassumere i risultati degli studi randomizzati controllati sull’efficacia degli esercizi fisici sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale nei pazienti in emodialisi.

Obiettivo

L’obiettivo è quello di studiare se gli esercizi fisici possono produrre effetti positivi significativi sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale nei pazienti in emodialisi.

Disegno

Questo studio è una revisione sistematica e meta-analisi per indagare gli scopi e gli obiettivi dello studio. La produzione della revisione sistematica e meta-analisi è stata effettuata seguendo la linea guida Preferred Reporting Items for a Systematic review and Meta-Analysis guidelines (PRISMA) [14]. Il PRISMA è formato da una check-list che consiste di 27 items e diagrammi di flusso, il quale permette ai ricercatori di migliorare il reporting di revisioni sistematiche e meta-analisi. È considerato il gold standard in questo campo. Ogni item rappresenta uno step nella metodologia di progettazione e conduzione di uno studio RCT, nonché un sistema rigoroso per la valutazione critica delle revisioni sistematiche [14].

Metodologia di ricerca degli studi

Sei database online sono stati utilizzati per la ricerca degli studi RCT: 1) the Cochrane Central Register of Controlled Trials; 2) PubMed; 3) Medline; 4) Cumulative Index to Nursing and Allied Healt (CINAHL); 5) PsycInfo; 6) Embase. Questi sei database sono considerati dalla comunità scientifica i principali e i più importanti fonti di informazioni per la ricerca degli RCT nel settore biomedico, assistenziale e psicologico.

Per quanto riguarda la strategia di ricerca in Pubmed è stata usata la metodologia “The search MeSH terms”, ovvero l’utilizzo dei termini presenti nel thesaurus del vocabolario controllato dalla National Library of Medicine (NLM). Questi termini sono utilizzati in Pubmed per indicizzare gli articoli nel database è permettono ai ricercatori di procedere con una strategia di ricerca logica, sequenziale e precisa. Per il database Embase è stata utilizzata la metodologia “Emtree terms”, i cui termini vengono assegnati agli articoli del database attraverso un algoritmo per descrivere in maniera uniforme il contenuto dei lavori indicizzati. L’utilizzo di tali termini standard, come in Pubmed, permette una strategia di ricerca degli articoli efficace e precisa. La strategia di ricerca degli studi per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale è mostrata in Tabella 1. Il periodo temporale per la revisione sistematica degli studi va dal 2009 fino ad Aprile 2021.

Items Cochrane Library

#1

(MeSH descriptor explode Hemodialysis all trees) OR ((Hemodialysis) or (Hemodialysis Patients)

#2

(MeSH descriptor explode Cardiovascular Endurance all trees) OR (Functional Capacity*, Hemodialysis) or (Endurance *, Hemodialysis) or (Hemodialysis*, Cardiovascular Endurance) or (Hemodialysis * Functional Capacity*)) Or (Functional Capacity*, Hemodialysis Patients ) or (Endurance *, Hemodialysis Patients ) or (Hemodialysis Patients *,  Cardiovascular Endurance) or (Hemodialysis Patients * Functional Capacity*))

#3

(MeSH descriptor explode physical exercise all trees) OR ((physical exercise*, Hemodialysis) or (Hemodialysis*, physical exercise) or (physical exercise*, Hemodialysis Patients) or (Hemodialysis Patients*, physical exercise)

#4

(#1 OR #2 OR #3)

Tabella 1: Strategia di ricerca degli studi per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

I criteri di inclusione degli studi sono stati: 1) solo disegni di studio RCT, a due gruppi paralleli; 2) popolazione formata da pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico; 3) il gruppo di intervento formato da pazienti che effettuano specifici esercizi fisici; 4) il gruppo di controllo formato da pazienti in standard care; 5) outcome: resistenza cardiovascolare e capacità funzionale. I criteri di esclusione degli studi sono stati: 1) lingua diversa dall’inglese; 2) presenza solo di abstract senza full-text. Per la rappresentazione grafica delle fasi di identificazione, screening, eleggibilità e inclusione degli studi RCT è stato utilizzato il PRISMA flow-diagram [14].

Metodologia di analisi

Gli studi sono stati selezionati nei database mediante la scansione dei titoli e degli abstract in maniera indipendente da due revisori. Gli studi eleggibili venivano selezionati attraverso il confronto dei singoli lavori con i criteri di inclusione ed esclusione, e successivamente si procedeva ad una valutazione dei full-text, sempre in maniera indipendente. Se i revisori erano in disaccordo nella valutazione, si procedeva ad una discussione metodologica con un terzo revisore. Il numero degli studi esclusi veniva presentato insieme alla relativa motivazione. Per ogni RCT inserito nella valutazione, sono stati estratti i seguenti dati: primo autore, anno, dimensione del campione, dropout (pazienti che hanno abbonato lo studio), età, tipo di esercizio fisico, tipologia del gruppo di controllo, eventi avversi, outcome e tutte le informazioni per la valutazione della qualità metodologica effettuata con il Risk Of Bias (ROB) [15].

Il ROB è lo strumento standard per la valutazione del rischio di bias nel disegno, nella conduzione e nel reporting degli RCT. Questa metodologia permette ai ricercatori di individuare varie tipologie di errori, i bias, i quali inficiano la significatività statistica, clinica e sulla generalizzazione dei risultati. Il bias è definito come errore sistematico o deviazione dalla verità nei risultati o inferenze [15]. Il ROB è strutturato in sette dimensioni, ognuna delle quali ha lo scopo di controllare se i ricercatori hanno commesso errori metodologici nell’RCT: 1) generazione della sequenza randomizzata (random sequence generation), che indica un possibile errore dovuto ad una inadeguata generazione della sequenza di randomizzazione dei pazienti ; 2) oscuramento dell’allocazione (allocation concealment), che indica un possibile errore dovuto ad un inadeguato occultamento della lista di allocazione dei pazienti; 3) cecità dei partecipanti e del personale (blinding of partecipants and personnel), che indica un possibile errore dovuto alla conoscenza da parte dei pazienti e del personale del gruppo di intervento ; 4) cecità dei valutatori degli outcomes (blinding of outcome assessment), che indica un possibile errore dovuto alla conoscenza da parte del professionista che esegue le misurazioni del gruppo di intervento ; 5) incompletezza dei dati sugli outcomes (incomplete outcome data), che indica un possibile errore dovuto alla incompletezza di informazioni; 6) selezione delle informazioni da riportare (selective reporting) ; 7) altre sorgenti di bias (other bias).

Per ogni dimensione, il ROB permette di attribuire tre livelli al rischio di bias, in maniera crescente: 1) low risk, dove la presenza di un errore è improbabile che alteri seriamente i risultati dell’RCT; 2) high risk, dove la presenza di un errore inficia gravemente la nostra fiducia nei risultati mostrati dall’RCT; 3) unclear risk, dove la presenza di un errore fa sorgere qualche dubbio sulla significatività dei risultati dell’RCT. Per agevolare l’interpretazione dei giudizi espressi con il ROB, le valutazioni sono presentate in due precisi grafici: il ROB graph e il ROB summary. il ROB graph descrive il rischio di bias in una scala da 0% a 100% all’interno di ogni RCT. Ogni singolo item rappresenta una delle sette dimensioni metodologiche di un RCT, mentre il tipo di rischio è codificato con il colore verde per il low risk, il giallo per l’unclear risk, e il rosso per l’high risk. Il ROB summary descrive il rischio tra tutti gli RCT. Per ogni studio sono associate le sette dimensioni metodologiche di un RCT, mentre il tipo di giudizio è codificato come nel ROB graph, colore verde per il low risk, giallo per l’unclear risk, e rosso per l’high risk.

Per la valutazione degli errori di pubblicazione (publication bias) è stata utilizzata la metodologia di Begg ed Egger, con la produzione funnel plot. Il funnel plot è un grafico, con due assi cartesiani, che permette una immediata ispezione visiva su questa tipologia di errore. Il grafico ha nell’asse delle x la differenza media (MD), mentre nell’asse delle y l’errore standard (SE), e all’interno una linea tratteggiata che rappresenta il valore dell’effetto stimato con la distribuzione nello spazio grafico degli studi. Attraverso l’ispezione visiva si determina se la distribuzione degli studi è simmetrica oppure no. Se presente una simmetria nella distribuzione degli RCT, abbiamo una bassa probabilità di publication bias [16]. Il pubblication bias riguarda la possibilità di identificare studi inediti o pubblicati nella letteratura grigia, fenomeno che impatta significativamente sull’ampiezza del campione e sulla precisione della stima dell’effetto.

L’imprecisione dei risultati è stata valutata in base all’intervallo di confidenza (95% IC) attorno ai differenti effetti mostrati nei due gruppi con considerazione dell’effetto assoluto. L’IC è collegato all’errore standard (ES), che permette di misurare la precisione con cui la media del campione stima la media della popolazione. Dunque, il valore dell’intervallo di confidenza indica è quel range, quell’ampiezza in cui è contenuto il vero valore con una probabilità del 95%. Per la nostra meta-analisi, l’IC è quell’intervallo in cui cade la vera media prodotta dagli effetti dell’esercizio fisico nella popolazione dei pazienti in emodialisi. L’IC è notevolmente influenzato dalla dimensione del campione: a campioni di ampie dimensioni corrisponde un più ristretto range dell’IC e conseguentemente, sarà più precisa la stima della media, mentre con campioni di ridotte dimensioni corrisponde un IC più ampio, ovvero una maggiore imprecisione nella stima della media [17].

L’inconsistenza dei risultati è stata valutata attraverso la statistica dell’I2-index (range 1-100%) che permette di misurare la magnitudine dell’eterogeneità tra gli studi. L’eterogeneità è prodotta da diversi fattori, come la dimensione e le caratteristiche del campione: età differenti, patologie concomitanti, dosaggi differenti, tipo di intervento, diversi, lunghezze temporali dell’intervento. La presenza di eterogeneità produce un’incertezza sul reale valore e sull’effetto degli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi. L’eterogeneità può presentare questo range di valori per I2: a) bassa se meno del 40%; b) moderata tra il 30% e il 60%; c) sostanziale tra il 50% e il 90%; d) considerevole tra il 75% e il 100% [18].

In riferimento alla misura dell’effetto prodotto dall’esercizio fisico sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale, i dati negli studi erano mostrati come medie e deviazioni standard: questo tipo di esposizione dei risultati ha permesso di utilizzare le differenze medie con un IC del 95% per il calcolo della dimensione dell’effetto.

Per la rappresentazione dei valori effect size dell’esercizio fisico è stato utilizzato il forest plot, una rappresentazione grafica in cui è mostrato l’effect size per ogni RCT, l’effet size medio e i relativi IC al 95%. L’IC è quel range entro cui è probabile che si collochi il vero effect size.

Per l’assunzione statistica della varianza nelle dimensioni degli effetti tra gli RTC, ovvero della presenza dell’eterogeneità tra gli RCT, e per il calcolo della dimensione dell’effetto medio derivato dalla combinazione delle varie dimensioni dell’effetto presenti tra gli studi, è stato utilizzato il modello ad effetti casuali (random-effects model). Questo modello consente di includere nei calcoli dell’effect size l’eventuale eterogeneità, e conseguentemente la stima complessiva presenterà IC più ampi.

I calcoli statistici sono stati eseguiti sui valori delle medie e delle deviazioni standard prodotti dagli esercizi fisici sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale ai post-test.

Per la definizione della qualità delle evidenze e per la forza delle raccomandazioni a favore o contro l’uso dell’intervento è stata utilizzata la metodologia Grading of Recommendations, Assessment, Development, Evaluation (GRADE) [19]. Il GRADE è considerata la metodologia standard per la produzione di raccomandazioni ad alto impatto sull’evidence based medicine.

La qualità delle evidenze è proporzionale alla fiducia, alla confidenza rispetto alla correttezza della stima dell’effetto (effect size), dunque fino a che punto la stima può essere usata contro o a favore la raccomandazione dell’uso dell’intervento. I giudizi sulla qualità delle evidenze espresse come gradi di fiducia sono: 1) alta; 2) moderata; 3) bassa; 4) molto bassa. Per quanto riguarda la forza della raccomandazione a favore o contro l’uso dell’intervento, essa è espressa in quattro possibili modalità standard in termini di “forti” o “deboli”, “positivi” o “negativi”: 1) raccomandazione positiva forte espressa con la terminologia “Si deve utilizzare”; 2) raccomandazione positiva debole espressa con la terminologia “Si potrebbe utilizzare”; 3) raccomandazione negativa debole espressa con la terminologia “Non si dovrebbe utilizzare”; 4) raccomandazione “negativa forte espressa con la terminologia “Non si deve utilizzare”.

La statistica, tabelle e grafici sono stati prodotti utilizzando il software Cochrane Review Manager 5.4.1 [20].

 

Risultati

Caratteristiche degli studi inclusi

La ricerca ha inizialmente identificato 547 articoli dai cinque database elettronici. Il primo step è rappresentato dall’esclusione degli articoli doppi: rimanevano 357 articoli dopo la eliminazione dei duplicati. Questi articoli sono stati sottoposti alla fase di screening, la quale ha prodotto 142 studi. Da questi articoli sono poi stati esclusi 115 studi. Nella fase di eleggibilità sono presenti dunque 27 articoli full-‐text, dai quali sono stati esclusi 22 studi. Pertanto, 5 sono gli studi inclusi nella meta–analisi. Il relativo PRISMA flow diagram per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale è mostrato nella Figura 1.

Figura 1: PRISMA flow diagram per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figura 1: PRISMA flow diagram per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

In Tabella 2 invece sono mostrate le caratteristiche degli studi per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Studio Campione Metodo Intervento Controllo Durata Intervento Eventi Avversi

e Drop outs

Outcome Risultati

Anastasia et al. (2016)

Pazienti in emodialisi RCT

n= 27

Esercizi fisici in acqua Standard care 60 minuti, 3 volte alla settimana, per 16 settimane Non sono riportati eventi avversi

 

2 drop out

6- min walk test

 

Il gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo del 28,69% al 6- min walk test (p<0.05) rispetto al gruppo di controllo.

Baggetta et al. (2018)

Pazienti in emodialisi RCT

n= 115

Esercizi fisici attraverso una camminata con passo stabilito tramite metronomo (66 passi/minuto) e a bassa intensità effettuati a domicilio Standard care 2 minuti, con un minuto di riposo, da ripetere per 5 volte al giorno,

per 24 settimane

 

Non sono riportati eventi avversi

 

Non sono riportati drop out

6- min walk test

 

 

 

 

ll gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo al 6-min walk test (327 ±86 m rispetto alla base line 294 ±74 m; P <0,001), mentre non ci sono stati cambiamenti significativi nel gruppo di controllo (P = 0,98).

Le differenze tra i bracci al 6-min walk era a favore del gruppo intervento (+34,0 m, IC 95%: da 14,4 a 53,5 m; P = 0,001).

Koh et al. (2010) Pazienti in emodialisi RCT

n= 31

Esercizi fisici con cyclette effettuati durante

il trattamento dialitico

Standard care 15 – 45 minuti, 3 volte alla settimana, per 36 settimane Non vengono riportati eventi avversi

 

17 dropout

6-min walk test ll gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo rispetto al gruppo di controllo (+14%, 526m; cure abituali, +5%, 452m; p=0.2)
Manfredini et al. (2017) Pazienti in emodialisi RCT

n= 227

Esercizi fisici basati su un programma di camminata personalizzato effettuati a domicilio Standard care 20 minuti, per 6 mesi, 36 settimane Non vengono riportati eventi avversi

 

69 dropout

6 min-walk test ll gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo (baseline: 328 ±96 m; a 6 mesi: 367 ±113 m, P <0,001)) rispetto al gruppo di controllo (baseline: 321 ±107 m; 6 mesi: 324 ±116 m, P <0,001).
Yeh et al. (2020) Pazienti in emodialisi RCT

n= 62

Esercizi fisici aerobici con cyclette effettuati dalla seconda ora del trattamento emodialitico Standard care 30 minuti, 3 volte alla settimana,

per 12 settimane.

Vengono segnalati 2 eventi avversi con infortuni accidentali al piede

 

14 dropout

6-min walk test ll gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo rispetto al gruppo di controllo (401.97 ±95.9 vs (345.94 ±84, (P <0,001)
Tabella 2: Caratteristiche degli studi per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

Partecipanti

Sono stati inclusi 5 RCT per la meta-analisi. Il campione era costituito da 462 pazienti in emodialisi, di cui 217 erano nei gruppi sperimentali trattati con gli esercizi fisici (46,96 %) e 245 nei gruppi di controllo (53,04%). Il genere del campione è prevalentemente maschile con 283 pazienti (61,25%). L’età media era di 58,86 anni (DS ±9,84) con un range di 25 anni (48-73). Il body mass index medio, riportato solo in 4 studi, aveva un range di 4,1 (24-28,1), con una media di 26,01 (DS ±1,43). La popolazione era rappresentata da pazienti di quattro nazioni: 27 pazienti dalla Grecia [21], 342 pazienti dall’Italia [22,23], 62 pazienti dalla Cina [24], 31 pazienti dall’Australia [25]).

Intervento

Dei 217 pazienti nel gruppo di intervento trattato con gli esercizi fisici, i setting di trattamento sono stati i seguenti: a) 45 partecipanti hanno eseguito gli esercizi fisici durante la sessione emodialitica in ospedale; b) 157 partecipanti hanno eseguito gli esercizi fisici a casa; c) 15 pazienti hanno eseguito gli esercizi fisici in ospedale ma non durante la sessione emodialitica. Il tipo di esercizio fisico più utilizzato è stato l’uso della cyclette in due studi su cinque (40%), mentre solo uno prevedeva esercizi fisici in acqua. La sessione degli esercizi fisici aveva una durata media di 35 minuti, con un range temporale che variava da 15 minuti a 60 minuti a sessione, con una frequenza di 3 volte alla settimana, con un range della durata del trattamento da 8 settimane a 24 settimane.

Risk of bias

Le dimensioni del ROB, Incomplete outcome, selective reporting (reporting bias) e Other potential sources of bias mostrano un 100% di low risk. La dimensione Blinding of outcome assessment (detection bias) mostra un 20% di unclear risk e un 80% di high risk. La dimensione Blinding of participants and personnel (performance bias) mostra una percentuale del 100% di high risk. La dimensione Allocation concealment (selection bias) mostra un 60% di unclear risk e 40% di low risk. La dimensione Random sequence generation (selection bias) mostra un 60% di unclear risk e 40% di low risk. Nella Figura 2 è mostrato il ROB graph per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Figure 2: ROB graph per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figure 2: ROB graph per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

La Figura 3 mostra invece il ROB summary per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale, il quale evidenzia il tipo di rischio per ogni item del ROB per ogni singolo studio.

Figura 3: ROB summary per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figura 3: ROB summary per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

 Meta-analisi

Sono 5 gli studi sottoposti a meta-analisi in riferimento agli effetti dell’attività fisica sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale misurata con il 6-mins walk test. I pazienti trattati con gli esercizi fisici erano 217, mentre i pazienti nel gruppo controllo erano 245. Il gruppo trattato con gli esercizi fisici ha mostrato un miglioramento significativo della resistenza cardiovascolare e capacità funzionale rispetto al gruppo di controllo (Differenza Media MD, 95% CI: 62.24 [18.71, 105.77], p=0.005). Era presente una alta eterogeneità tra gli studi (I2 = 77%, p=0.001). La Figura 4 mostra il grafico forest plot per la comparazione tra il gruppo trattato con gli esercizi fisici e quello di controllo rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Figura 4: Comparazione tra il gruppo trattato con gli esercizi fisici e quello di controllo rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figura 4: Comparazione tra il gruppo trattato con gli esercizi fisici e quello di controllo rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

Pubblicazione selettiva

Il grafico funnel plot per la pubblicazione selettiva (publication bias) dei 5 studi mostra una discreta distribuzione degli studi nello spazio grafico, con gli studi a maggiore dimensione del campione posizionati nella parte alta del funnel plot, una distribuzione degli studi con minore dimensione del campione nella parte bassa del funnel plot, e una assenza di studi nella parte mediana. Solo uno studio era distribuito lontano dall’asse della dimensione dell’effetto medio (effect size) [21], mentre gli altri studi erano distribuiti attorno all’asse. Si evidenzia conseguentemente una leggera asimmetria. Nella Figura 5 è mostrato il funnel plot per il publication bias rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Figura 5: Funnel plot publication bias rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figura 5: Funnel plot publication bias rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

 

Discussione

La qualità delle evidenze in base ai risultati di questa meta-analisi sono da classificare come basse. Dunque, l’affidabilità della stima dell’effetto dell’intervento con gli esercizi fisici è scarsa, con un effetto reale che potrebbe essere sostanzialmente diverso dalla stima.

In riferimento al ROB, gli studi presentano quattro punti critici nella metodologia dell’RCT. Il primo punto è che la maggioranza degli studi non specifica come hanno generato la sequenza di randomizzazione. L’assenza di tale informazione non permette di capire se è una randomizzazione semplice, una randomizzazione a blocchi, una randomizzazione stratificata, una minimizzazione. Non conoscere la metodologia che deve essere usata per generare la sequenza di randomizzazione non permette di capire se il problema rappresentato dalla prevedibilità dell’assegnazione dei pazienti ai due gruppi sia stato eliminato, dunque se sia presente un bias di selezione. La presenza di tale bias potrebbe sovrastimare l’efficacia dell’esercizio fisico nei pazienti in emodialisi. Il secondo punto è che la quasi totalità degli studi non mostra informazioni anche per l’occultamento della lista di randomizzazione. L’assenza di questa informazione non permette di capire se la lista di randomizzazione è rimasta inaccessibile, ovvero non siamo a conoscenza se chi ha arruolato i pazienti conoscesse o non conoscesse a quale gruppo veniva assegnato il paziente successivo. La mancanza di informazioni non permette di capire se in questa fase ci sia stato un sovvertimento della lista di allocazione, il che influenzerebbe i risultati dell’RCT.

Il terzo punto riguarda la cecità del personale e dei partecipanti: tutti gli studi dichiarano che questo step metodologico non è stato rispettato. Questa assenza di cecità è tipica di molti trattamenti non farmacologici: per la natura dell’intervento rappresentato dall’esercizio fisico, non appare possibile. Questo gap metodologico ha introdotto un bias di performance, il quale potrebbe impattare sul vero effetto dell’intervento. Il quarto punto riguarda la cecità dei professionisti che effettuavano le misurazioni sull’outcome. La maggioranza degli studi non ha rispettato questo tipo di cecità. Diversamente dal precedente, questo punto metodologico era più semplice da attuare. Infatti, i ricercatori potevano garantire un doppio blindaggio, informando i professionisti che eseguivano le misurazioni di non chiedere al paziente a quale gruppo appartenesse, e al paziente di non comunicarlo a chi eseguiva la misurazione dell’outcome. Il mancato rispetto di questa metodologia di blindaggio ha introdotto un detection bias, il quale potrebbe influire notevolmente sui risultati degli studi. Il giudizio finale del ROB per quanto riguarda tutti gli studi può essere classificato come rischio non chiaro (unclear risk), perché la maggior parte delle informazioni degli RCT valutati con il ROB presentano un basso (low-risk) o non chiaro (unclear risk) rischio di errore sistematico.

La magnitudo dell’effetto indicato dal posizionamento dell’intervallo di confidenza all’interno del grafico forest plot era a favore del gruppo di intervento, il quale presentava una significatività statistica.

I dati hanno mostrato un certo grado di incoerenza dei risultati tra gli studi, incoerenza esposta da un alto valore di eterogeneità. Questa eterogeneità tra gli studi ha prodotto un’incertezza sul reale valore e impatto dell’effetto degli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi. Questa problematica è dovuta soprattutto alla dimensione ridotta del campione e ai pochi studi RCT presenti in letteratura sull’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

È presente anche una problematica legata alla inconsistenza e imprecisione dei risultati, prodotta dalla presenza di pochi pazienti, pochi eventi è un’ampia differenza nella stima degli effetti prodotti dall’intervento. Ampi range mostrati dagli IC mostrano una bassa precisione nei risultati, e conseguentemente i risultati presentano un certo grado di incertezza. Considerando il modello statistico Optimal Information Size (OIS), il quale permette di calcolare in questo caso la dimensione minima per poter produrre conclusioni affidabili su un intervento, sarebbe stato necessario una dimensione del campione di almeno 400 pazienti (200 per gruppo) per ottenere un campione con una adeguata potenza statistica (α=0.05, β= 0.95 e DS=0.2).

Per quanto riguarda la dimensione della pubblicazione selettiva, gli studi hanno mostrato un basso livello di pubblication bias. Questo è dovuto alla presenza di una lieve asimmetria prodotta da una distribuzione differenziata tra tre studi che si posizionano nella parte superiore a causa di un loro maggiore dimensione del campione (sample size), e due studi che si posizionano nella parte inferiore a causa di sample size nettamente più piccoli, e un’assenza di studi con sample size medi.

Comparando i risultati di questa meta-analisi con le altre meta-analisi internazionali che hanno studiato gli effetti degli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi sull’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale misurato con il 6 min walk test, i risultati sono stati coerenti. Nella meta-analisi di Sheng e colleghi [22] il gruppo trattato con gli esercizi fisici ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi (SMD = 0.58, 95% CI 0.23-0.93, p <0.001) rispetto al gruppo di controllo. Nella meta-analisi di Clarkson e colleghi [23] il gruppo di intervento ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al gruppo di controllo (ES = 33,64 m, 95% CI 23,74 -43,54, P <0,001). Nella meta-analisi di Gomes e colleghi [24] il gruppo trattato con gli esercizi fisici ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi (30.2 m; 95% CI 24.6-35.9, p <0.05) rispetto al gruppo di controllo. Nella meta-analisi di Huang e colleghi [25], il gruppo sottoposto ad esercizio fisico ha mostrato un miglioramento significativo rispetto al gruppo di controllo (SMD 1,01, 95% CI 0,26-1,76, p = 0,008). Gli autori hanno eseguito anche una analisi per sottogruppi, e anche in questo caso i risultati sono a favore del gruppo che eseguiva esercizi aerobici rispetto al gruppo di controllo (SMD= 0.79, 95% CI 0.01-1.56, p = 0.05).

Il paragone con i dati della letteratura, dunque, conferma i dati mostrati nella nostra meta-analisi: l’introduzione dell’attività fisica nei pazienti in emodialisi rappresenta un intervento con importanti potenzialità clinico-assistenziali, che permette inoltre uno sviluppo del self-care e un potenziamento dell’assistenza personalizzata e incentrata sulla globalità psicofisica della persona [26].

 

Conclusioni

In questa meta-analisi, gli effetti degli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi hanno prodotto un miglioramento significativo nell’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale. Non sono stati trovati significativi problemi di pubblicazione selettiva. Non sono presenti eventi avversi.

La nostra meta-analisi mostra evidenze deboli, con elevata incertezza nella stima dell’effetto: una c’è una probabilità significativamente alta che l’efficacia degli esercizi fisici sia sostanzialmente diversa da quella stimata. La forza della raccomandazione prodotta con questa meta-analisi è una raccomandazione positiva debole per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Per ridurre il grado di incertezza sulla dimensione dell’effetto prodotto dall’attività fisica nei pazienti in emodialisi sono necessari ulteriori studi RCT, con dimensioni dei campioni notevolmente superiori e una standardizzazione sia nei dosaggi dell’intervento sia sulla lunghezza del trattamento.

 

Bibliografia

  1. Cartabellotta A, Ciuro A, Salvioli S et al. Efficacia dell’esercizio fisico nei pazienti con patologie croniche.Evidence 2016; 8(9):e1000152.
  2. Heiwe S, Tollbäck A, Clyne N. Twelve weeks of exercise training increases muscle function and walking capacity in elderly predialysis patients and healthy subjects. Nephron 2001; 88:48-56.
  3. Wang H, Naghavi M, Allen C, Barber RM, Bhutta ZA, Carter A, et al. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the global burden of disease study 2015. Lancet 2016; 388:1459-544.
  4. Matsuzawa R, Matsunaga A, Wang G, et al. Habitual physical activity measured by accelerometer and survival in maintenance hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:2010-6.
  5. Kendrick J, Ritchie M, Andrews E. Exercise in individuals with CKD: a focus group study exploring patient attitudes, motivations, and barriers to exercise. Kidney Med 2019; 1:131-8.
  6. Manfredini F, Lamberti N, Malagoni AM, et al. The role of deconditioning in the end-stage renal disease myopathy: Physical exercise improves altered resting muscle oxygen consumption. Am J Nephrol 2015; 41:329-36.
  7. Deligiannis A, D’Alessandro C, Cupisti A. Exercise training in dialysis patients: impact on cardiovascular and skeletal muscle health. Clinical Kidney Journal 2021; 14(S2):ii25–ii33.
  8. Han M, Williams S, Mendoza M, et al. Quantifying physical activity levels and sleep in hemodialysis patients using a commercially available activity tracker. Blood Purif 2016; 41:194-204.
  9. Fang HY, Burrows BT, King AC, Wilund KR. A Comparison of Intradialytic versus Out-of-Clinic Exercise Training Programs for Hemodialysis Patients. Blood Purif 2020; 49:151-7.
  10. Kidney Int Suppl. Management of progression and complications of CKD. Kidney Int Suppl (2011) 2013; 3:73-90.
  11. Dunn AL, Trivedi MH, O’Neal HA. Physical activity dose‐response effects on outcomes of depression and anxiety. Med Sci Sports Exerc 2001; 33(S6):S587-97.
  12. Zhang F, Bai Y, Zhao X, Huang L, Zhang Y, Zhang H. The impact of exercise intervention for patients undergoing hemodialysis on fatigue and quality of life: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020; 99(29):e21394.
  13. Burrai F, Othman S, Brioni E, Silingardi M, Micheluzzi V,Luppi M, Apuzzo L, La Manna G. Effects of virtual reality in patients undergoing dialysis: study protocol. Holistic Nursing Practice 2019; 33(6):327-37.
  14. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. The PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 2009; 6(7):e1000097.
  15. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 4. Rating the quality of evidence-study limitations (risk of bias). J Clin Epidemiol 2011a; 64(4):407-15.
  16. Guyatt GH, Oxman AD, Montori V, Vist G, Kunz R, et al. GRADE guidelines: 5. Rating the quality of evidence-publication bias. J Clin Epidemiol 2011B; 64(12):1277-82.
  17. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, et al. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence-imprecision. J Clin Epidemiol 2011c; 64(12):1283-93.
  18. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, et al. GRADE guidelines 7. Rating the quality of evidence-inconsistency. J Clin Epidemiol 2011d; 64(12):1294-302.
  19. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Schünemann HJ, GRADE Working Group. GRADE: An Emerging Consensus on Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations. BMJ 2008; 336(7650):924-6.
  20. Core software cochrane reviews. 2020. https://training.cochrane.org/online-learning/core-software-cochrane-reviews/revman
  21. Samara A, Kouidi E, Fountoulakis K, Alexiou S, Deligiannis A. The Effects of Aquatic Exercise on Functional Capacity and Health-related Quality of Life in Hemodialysis Patients. J Clin Exp Nephrol 2016; 1:15.
  22. Sheng K, Zhang P, Chen L, Cheng J, Wu C, Chen J. Intradialytic exercise in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Nephrol 2014; 40(5):478-90.
  23. Clarkson MJ, Bennett PN, Fraser SF, Warmington SA. Exercise interventions for improving objective physical function in patients with end-stage kidney disease on dialysis: a systematic review and meta-analysis. Am J Physiol Renal Physiol 2019; 316(5):F856-72.
  24. Gomes Neto M, de Lacerda FFR, Lopes AA, Martinez BP, Saquetto MB. Intradialytic exercise training modalities on physical functioning and health-related quality of life in patients undergoing maintenance hemodialysis: systematic review and meta-analysis. Clin Rehabil 2018; 32(9):1189-202.
  25. Huang M, Lv A, Wang J, Xu N, Ma G, Zhai Z, Zhang B, Gao J, Ni C. Exercise Training and Outcomes in Hemodialysis Patients: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Nephrol 2019; 50(4):240-54.
  26. Burrai F, Wouabi A, Luppi M, Micheluzzi V. A conceptual framework encompassing the psycho-neuro-immuno-endocrinological effects of listening to music in heart failure patients. Holistic Nursing Practice 2018; 32(2):81-89.