La supplementazione con colecalciferolo migliora il controllo dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente con trapianto renale

Abstract

Introduzione: La deficienza di vitamina D (25OHD <30 ng/mL) nei pazienti con trapianto renale (RTRs) è un reperto frequente e rappresenta una importante componente della eziopatogenesi dell’iperparatiroidismo secondario (IPS), per cui se ne consiglia una sua più sistematica supplementazione. Abbiamo valutato l’impatto della supplementazione con colecalciferolo sui livelli di PTH e di 25(OH)D in un gruppo di RTRs con 25OHD <30 ng/mL ed IPS. Pazienti e Metodi: 52 RTRs venivano supplementati con colecalciferolo alla dose fissa di 25,000 UI p.o. a settimana per 12 mesi. 23 pazienti con SHPT e livelli di 25(OH)D <30 ng/mL che rifiutavano la supplementazione rappresentavano il gruppo di controllo. Ogni 6 settimane venivano valutati eGFR, Ca e PO4; PTH, 25(OH)D, FECa e TmPO4 veniva determinati ogni 6 mesi. Risultati: Al basale i due gruppi presentavano le principali caratteristiche cliniche e bioumorali sovrapponibili. Nel corso dello studio i livelli di PTH erano correlati negativamente con quelli del 25(OH)D (r=-0.250; P <0.0001) e con i valori del TmPO4 (r=-0.425; P<0.0001). Al F-U nel gruppo supplementato i livelli di PTH si riducevano da 131 ± 46 a 103 ± 42 pg/mL (P<0.001), mentre quelli del 25(OH)D, del TmPO4, del PO4 e della Ca aumentavano da 14.9 ± 6.5 a 37.9 ± 13.1 ng/mL (P<0.001), da 1.9 ± 0.7 a 2.6 ± 0.7 mg/dL (P<0.001), da 3.1 ± 0.5 a 3.5 ± 0.5 mg/dL (P<0.001) e da 9.3 ± 0.5 a 9.6 ± 0.4 (P<0.01), rispettivamente. Nel corso dello studio non si registravano episodi di ipercalcemia o di ipercalciuria, mentre i livelli di 25(OH)D si mantenevano sempre <100 ng/mL. Nel gruppo di controllo a 12 mesi i livelli di PTH aumentavano da 132 ± 49 a 169 ± 66 pg/mL (P <0.05) e quelli del 25(OH)D rimanevano stabilmente <30 ng/mL. Conclusioni: Nei pazienti trapiantati il deficit di vitamina D è quasi una costante. La supplementazione con colecalciferolo si associa ad un miglior controllo dell’IPS ed alla correzione del deficit di vitamina D nella maggior parte dei pazienti, rappresentando un approccio terapeutico all’IPS efficace, sicuro e poco costoso.

Parole chiave: vitamina D, colecalciferolo, trapianto renale, iperparatiroidismo secondario.

Introduzione

Il trapianto renale rappresenta il trattamento di scelta per molti pazienti con malattia renale cronica in stadio 5D (ESRD), in quanto ne migliora la sopravvivenza e la qualità di vita rispetto a coloro che rimangono in dialisi [1]. Tuttavia, i pazienti con trapianto renale (RTRs), pur beneficiando della migliore sopravvivenza del rene trapiantato, continuano ad essere gravati da alcune problematiche già presenti nella fase della terapia sostitutiva. Una di queste, che spesso non risolve con il trapianto, è l’iperparatiroidismo secondario (IPS). Questa condizione è più frequente in quei RTRs che durante la fase sostitutiva hanno richiesto il trattamento dell’IPS [26]. Sebbene i livelli di paratormone (PTH) tendono a ridursi nei primi 12 mesi del post-trapianto [26], si stima che in circa il 30%-50% dei casi questi rimangono elevati anche negli anni successivi [2, 3, 68]. La persistenza dell’IPS (IPSP) nel post-trapianto è stata associata a patologia ossea ad elevato turnover, responsabile di perdita della massa ossea e quindi maggior rischio di fratture [9, 10] e progressione delle calcificazioni vascolari [11]. L’importanza delle potenziali conseguenze dell’IPSP ha portato a prendere in considerazione un suo più precoce trattamento. Sebbene non vi sia ancora condivisione sulla definizione dell’IPSP, utile a tal fine sembrerebbe la definizione riportata nelle linee guida NKF-KDOQI (National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), secondo le quali si parla di IPSP quando negli stadi 1-3 della malattia renale cronica (MRC) i livelli di PTH permangono nel tempo al disopra dei limiti alti della norma, mentre nello stadio 4 quando questi permangono a livelli di 1.5 volte maggiori i limiti alti della norma [12]. Nell’approccio terapeutico dell’IPSP nel trapianto renale spesso viene dimenticata, prima ancora di intraprendere qualsiasi terapia come suggerito dalle linee guida NKF/KDOQI, la valutazione dello stato nutrizionale della vitamina D attraverso la determinazione dei livelli sierici della 25-idrossi-vitamina D [25(OH)D] [12]. Infatti, bassi livelli sierici di 25(OH)D possono essere una delle cause responsabili dell’IPSP nei RTRs [13, 14]. Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono il principale indice del patrimonio in vitamina D del nostro organismo e sono utilizzate per definire uno stato carenziale di vitamina D [15]. Nelle linee guida NKF/KDOQI livelli sierici di 25(OH)D <5 ng/mL sono utilizzati per indicare una grave deficienza di vitamina D, livelli tra 5 e 15 ng/mL indicano una lieve insufficienza, livelli tra 16 e 30 ng/mL indicano una insufficienza, mentre livelli ≥ 30 ng/mL vengono considerati ottimali, anche se non vi è consenso unanime su quelli che sono i livelli sierici di vitamina  D da considerarsi ottimali [12, 16]. Bassi livelli sierici di 25(OH)D si ritrovano frequentemente nei RTRs [17, 18]. Le cause possono essere diverse, sicuramente una delle principali è la ridotta disponibilità di vitamina D per la 25-idrossilazione a seguito della scarsa esposizione ai raggi solari per l’aumentato rischio di tumori della pelle che si ha a seguito alla terapia immunosoppressiva [1924]. Nella malattia renale cronica stadio 3-4 le linee guida NKF/KDOQI raccomandano la supplementazione con vitamina D quando i livelli sierici di 25(OH)D sono <30 ng/mL [12]. In accordo con queste linee guida i RTRs dovrebbero essere trattati come i pazienti con MRC non trapiantati e con analogo filtrato glomerulare [12]. Tuttavia, nonostante le indicazioni delle linee guida NKF/KDOQI, non vi è una univoca posizione su diversi punti quali: quando iniziare il trattamento con vitamina D; quale tipo di vitamina D impiegare; quale dosaggio; durata del periodo di supplementazione [2527]. Nei pazienti con trapianto renale le esperienze circa l’impatto della supplementazione di vitamina D sui livelli di PTH nell’IPSP e su quelli del 25(OH)D in pazienti con deficit di vitamina D sono estremamente carenti, a differenza di quanto riportato nei pazienti con MRC stadio 3-5D. Nei vari studi finora condotti la supplementazione di vitamina D è stata a volte giornaliera, altre settimanale ed altre ancora mensile. Anche i dosaggi della supplementazione con vitamina D rimangono un problema aperto come sottolineato da Levi e Silver [28]. Tangpricha e Wasse [29], confrontando una serie di studi condotti in pazienti in emodialisi con schemi posologici di supplementazione di vitamina D molto diversi tra loro, hanno concluso che un dosaggio di vitamina D insufficiente, stimato come <100,000 UI/mese, potrebbe non essere in grado di ristabilire i normali livelli di 25(OH)D e ridurre i livelli di PTH. I pochi studi condotti nei RTRs sulla supplementazione di vitamina D hanno dato risultati contrastanti. In uno studio di Courbebaisse et al [30] condotto su RTRs con bassi livelli di 25(OH)D, una dose di colecalciferolo (un precursore del 25(OH)D) <100,000 UI/mese non sembra in grado di mantenere i livelli di 25(OH)D ≥ 30 ng/mL in tutti i RTRs supplementati. In un altro studio condotto su RTRs nei pazienti con deficienza di vitamina D [25(OH)D <15 ng/ml] una dose mensile cumulativa di 64,000 UI di colecalciferolo è risultata sufficiente per normalizzare i livelli sierici di 25(OH)D, mentre nei pazienti con insufficienza di vitamina D [25(OH)D 15-30 ng/ml] questo risultato si otteneva impiegando 40,000 UI/mese [31]. Inoltre, come emerge dal confronto tra le varie esperienze di supplementazione con vitamina D nei pazienti con MRC, la diversità dei risultati riportati in letteratura è probabilmente da ricondurre alla diversa durata della supplementazione, in molte esperienze estremamente breve [2931]. Infatti, molte delle esperienze fin qui fatte hanno avuto una durata inferiore alle 36 settimane [29]. Nel nostro ambulatorio dedicato al F-U dei RTRs da oltre 10 anni determiniamo regolarmente e periodicamente i livelli sierici del 25(OH)D e da allora tutti quelli che presentano livelli di 25(OH)D <30 ng/mL vengono regolarmente supplementati con vitamina D, quando non vi sia concomitante ipercalcemia. In questo studio abbiamo valutato, retrospettivamente, in un gruppo di RTRs con livelli di 25(OH)D <30 ng/mL ed uno stato di IPSP, l’impatto della terapia con colecalciferolo sui livelli sierici del 25(OH)D, del PTH e del bilancio calcio-fosforico e abbiano raffrontato i risultati con quelli di un analogo gruppo che rifiutava la supplementazione con vitamina D e quindi di controllo.

 

Pazienti e metodi

Nel periodo 2016 – 2018 dal nostro unico ambulatorio dedicato al F-U del trapianto abbiamo raccolto retrospettivamente i dati clinici relativi ad un gruppo di RTRs. I principali criteri di inclusione erano rappresentati da: età ≥ 18 anni; funzione renale stabile per tutto il periodo analizzato (eGFR >15 ml/min/1.73 m2); età del trapianto renale >6 mesi; livelli di PTH persistentemente elevati  da almeno 6 mesi prima il reclutamento nello studio; livelli del 25(OH)D stabilmente <30 ng/ml nei mesi antecedenti il reclutamento nello studio; calcemia <10.5 mg/dl; pazienti mai sottoposti a terapia con vitamina D; pazienti già in terapia con paracalcitolo da più di 6 mesi dal reclutamento nello studio ed il cui dosaggio non doveva essere incrementato nel corso dell’osservazione; precedente paratiroidectomia; assenza di patologie neoplastiche. L’iperparatiroidismo secondario era definito con gli stessi criteri impiegati dalle linee guida NKF/KDOQI per la MRC stadio 3-4 nei pazienti non trapiantati [12]. Sulla base dei criteri di selezione e della completezza dei dati di laboratorio accessibili nel periodo della osservazione venivano selezionati 75 RTRs, di questi 52 avevano accettato la supplementazione con vitamina D e 23 l’avevano rifiutata, per cui questi ultimi andavano a costituire il gruppo di controllo. Il colecalciferolo veniva somministrato sottoforma di gocce per via orale alla dose fissa di 25,000 UI a settimana, in accordo con quanto riportato in precedenti studi [32, 33] e con quanto suggerito da Tangpricha [29], ossia di somministrare una dose cumulativa mensile di vitamina D non <100,000 UI. La supplementazione aveva una durata di 12 mesi. I principali obiettivi erano valutare la percentuale di pazienti supplementati che raggiungevano livelli sierici di 25(OH)D ≥30 ng/mL e l’impatto della correzione del deficit di vitamina D sui livelli sierici di PTH. Un obiettivo secondario era quello di valutare se la supplementazione con vitamina D modificava calcemia, fosforemia, calciuria e fosfaturia. Tutti i pazienti venivano valutati 6 mesi prima dell’inizio della supplementazione e quindi ogni 6 settimane dall’inizio della somministrazione del colecalcifero per: filtrato glomerulare (eGFR), che veniva stimato utilizzando la formula CKD-EPI [34], calcemia, fosforemia e fosfatasi alcalina totale (t-ALP). I valori di PTH, 25(OH)D, calciuria e fosfaturia venivano determinati 6 mesi prima della supplementazione, basalmente e quindi ogni 6 mesi dall’inizio di questa. L’escrezione urinaria di calcio veniva espressa come rapporto calcio/creatinina (Ca/Cr, mg/mg) e frazione d’escrezione del calcio (FECa %), calcolata con la formula (calciuria 24 ore/calcemia)/(creatininuria 24 ore/creatininemia) × 100. L’escrezione urinaria dei fosfati veniva espressa come frazione d’escrezione dei fosfati (FEPO4 %), calcolata con la formula (fosfaturia 24 ore x creatininemia)/(fosforemia x creatininuria 24 ore) x 100 e riassorbimento tubulare massimo per il fosforo rapportato alla filtrazione glomerulare (TmPO4/GFR, mg/dL). Al basale e nel corso dell’osservazione venivano registrati i dosaggi medi di steroidi e paracalcitolo. Il paratormone veniva dosato con metodica di seconda generazione con tecnica di immunochemiluminescenza (Architect intact PTH, Abbott), anche la 25-idrossi-vitamina D veniva determinata con tecnica di immunochemiluminescenza (Architect 25-OH Vitamin D, Abbott).

I risultati sono espressi come media ± deviazione standard. Il t-test per dati appaiati veniva eseguito quando appropriato. Per il raffronto tra variabili categoriche veniva utilizzati il chi-quadrato di Pearson. Il coefficiente di correlazione tra livelli di 25(OH)D, livelli di PTH ed altre variabili veniva calcolato utilizzando il test di Spearman (Due code). L’analisi della regressione multipla stepwise è stata utilizzata per stimare quali fattori erano indipendentemente associati ai livelli della vitamina D e del PTH nel corso di tutta l’osservazione. Le variabili predittive venivano selezionate sulla base della significatività delle correlazioni nell’analisi univariata (P <0.05) o su quanto rilevato in studi precedenti. Queste includevano le seguenti variabili demografiche, bioumorali e farmacologiche: età anagrafica, età dialitica, età del trapianto, eGFR, calcemia, fosforemia, PTH, fosfatasi alcalina totale, calciuria, fosfaturia, proteinuria e terapia farmacologica. Per tutti i test statistici impiegati una P <0.05 veniva considerata statisticamente significativa. L’analisi statistica veniva eseguita con SPSS (Statistical Package for Social Science, 11.0, 2003; SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

 

Risultati

Nella Tabella I sono riportate le principali caratteristiche cliniche dei due gruppi. In particolare non vi erano differenze per età, età del trapianto, funzione renale, calciuria, fosfaturia, livelli di PTH e di 25(OH)D. Al basale nel gruppo supplementato nessun paziente risultava gravemente insufficiente per la vitamina D, il 56% dei pazienti presentava una lieve insufficienza [25(OH)D tra 5 e 15 ng/mL]  ed il 44% una insufficienza [25(OH)D tra 16 e 30 ng/mL] (Figura 1).

 

  Gruppo colecalciferolo Gruppo di controllo P <
N° pazienti 52 23
Età, anni 56 ±11 56 ±9 NS
Età trapianto, mesi 105 ±76 115 ±85 NS
Maschi, N. (%) 30 (58) 15 (65) NS
Creatinina, mg/dL 1.7 ±0.7 1.6 ±0.6 NS
eGFR, mL/min/1.732 49 ±25 50 ±20 NS
Calcemia, mg/dL 9.4 ±0.5 9.6 ±0.4 0.05
Fosforemia, mg/dL 3.1 ±0.5 3.0 ±0.3 NS
PTH, pg/mL 140 ±47 130 ±48 NS
Fosfatasi Alcalina, mU/mL 79 ±25 81 ±24 NS
25(OH)D, ng/mL 14.8 ±6.5 16.6 ±6.7 NS
Hb, gr/dL 12.8 ±1.3 13.7 ±1.5 NS
Albumina, gr/dL 3.6 ±0.3 3.8 ±0.2 NS
Ca/Cr urinari, mg/mg 0.10 ±0.08 0.09±0.12 NS
FECa, % 0.017 ±0.012 0.016 ±0.024 NS
FEPO4, % 39.4 ±21.9 33.1 ±19.4 NS
TmPO4/GFR, mg/dL 1.9 ±0.7 2.0 ±0.6 NS
Paracalcitolo, µg/die (% pts) 0.7 ±0.3 (42) 0.8 ±0.2 (35) NS
Corticosteroidi, mg/die (% pts) 4.2 ±1.1 (77) 5.7 ±2.3 (56) 0.01
Abbreviazioni: eGFR, filtrato glomerulare calcolato; Hb, emoglobina; FECa, frazione di escrezione urinaria del calcio; FEPO4, frazione di escrezione urinaria del fosforo; TmPO4/GFR, riassorbimento tubulare massimo per il fosforo/filtrazione glomerulare; (% pts), percentuale pazienti trattati.
Tabella I: Principali caratteristiche cliniche e parametri bioumorali del gruppo di pazienti trattati con colecalciferolo e del gruppo di controllo.
Figura 1: Modificazione degli stati nutrizionali per la vitamina D al basale ed al F-U nei pazienti trattati con colecalciferolo

Al basale nel gruppo supplementato con colecalciferolo i livelli di 25(OH)D erano sovrapponibili tra pazienti in terapia steroidea e non, 15.6 ±6.6 ng/mL vs 12.4 ±5.3 ng/mL (P=NS). Anche nel gruppo di controllo i livelli di 25(OH)D erano sovrapponibili tra pazienti in terapia steroidea e non, 15.2 ±6,5 ng/mL vs 17.5 ±7.1 ng/mL (P=NS). Nel gruppo supplementato non vi erano differenze per livelli di 25(OH)D tra pazienti trattati con inibitori delle calcineurine (CNI) (n=42) e non (n=10), 15.2 ±6.2 ng/mL vs 13.6 ±7.6 ng/mL (P=NS). Nel gruppo di controllo questo raffronto non era eseguibile poichè tutti i pazienti erano in terapia con CNI, comunque i livelli basali di 25(OH)D erano di 16.2 ±6.7 ng/mL, sovrapponibili a quelli dei pazienti trattati con CNI nel gruppo supplementato. Nel gruppo supplementato al basale i livelli di PTH erano mediamente più elevati nei pazienti in terapia con paracalcitolo (n=22) rispetto a quelli non trattati (n=30), 165 ±48 pg/mL vs 119 ±34 pg/mL (P <0.001). Anche nel gruppo di controllo i livelli di PTH erano leggermente più elevati, anche se non significativamente, nei pazienti trattati con paracalcitolo (n=8) rispetto ai non trattati (n=15),146 ±30 pg/mL vs 125 ±56 pg/mL (P=NS). Le principali correlazioni sono state eseguite su tutti i dati raccolti nel corso dello studio.

Figura 2: Correlazione tra livelli di PTH e livelli di 25(OH)D nel corso dello studio nell’intera popolazione studiata (n=75)
Figura 3: Correlazione tra livelli di PTH e TmPO4/GFR nel corso dello studio nell’intera popolazione studiata (n=75)

 

I livelli di PTH risultavano significativamente ed inversamente correlati sia con quelli del 25(OH)D (r = -0.250, P <0.0001; Figura 2) che con quelli del TmPO4/GFR (r = – 0.425, P <0.0001; Figura 3). Il TmPO4/GFR era significativamente correlato con la fosforemia (r = – 0.599, P <0.0001), il 25(OH)D (r = 0.182, P <0.01) ed il eGFR (r = 0.290, P <0.001). I livelli di 25-idrossi-vitamina D erano significativamente correlati con la FECa (r = 0.155, P <0.01) e la fosforemia (r = 0.210, P <0.001). Il paratormone era significativamente correlato con la fosforemia (r = – 0.207, P <0.001) ed il eGFR (r = – 0.310, P <0.001). La fosforemia era correlata con il eGFR (r = – 0.243, P <0.0001). L’analisi della regressione multipla stepwise nel modello finale conteneva 4 variabili indipendenti predittive per i livelli di PTH. In ordine di significatività queste erano eGFR, 25(OH)D, fosforemia e corticosteroidi, β = – 0.355, P <0.001, β = – 0.208, P <0.001, β = – 0.233, P <0.001 e β = – 0.118, P <0.05, rispettivamente. L’analisi della regressione multipla stepwise nel modello finale conteneva 4 variabili indipendenti predittive per i livelli di 25(OH)D. In ordine di significatività queste erano PTH, fosforemia, FECa e calcemia, β = – 0.208, P <0.001, β = 0.162, P <0.01, β = 0.168, P <0.01 e β = 0.130, P <0.05, rispettivamente. Come riportato nella Tabella II e nelle Figure 4 e 5, nel gruppo trattato già dopo 6 mesi dall’inizio della supplementazione vi era un significativo incremento dei livelli sierici del 25(OH)D (mediana 32 ng/mL, range 13-67; P <0.001), con un incremento percentuale pari al 54% ed una significativa riduzione dei livelli del PTH (mediana 97 pg/mL, range 58-238; P <0.01), con una riduzione percentuale pari al 23%, inoltre si registrava un significativo incremento della calcemia (P <0.01) e della fosforemia (P <0.05), nonché una significativa riduzione della FEPO4 (P <0.001) ed un significativo incremento del TmPO4/GFR (P <0.001). Queste variazioni si confermavano a 12 mesi dall’inizio del trattamento, i livelli di 25(OH)D aumentavano ulteriormente (mediana 37 ng/mL, range 16-88; P <0.001), con incremento percentuale pari al 61%.  I livelli medi di 25(OH)D aumentavano significativamente sia nei pazienti trattati con steroidi (n=40; P<0.001) che non (n=12; P<0.001) ed al F-U i livelli di 25(OH)D non mostravano differenze statisticamente significative tra i due gruppi, 37.7 ±11.8 vs 33.8 ±4.2 ng/mL (P=NS), rispettivamente. Analogamente i livelli medi di 25OHD3 ng/mL aumentavano significativamente sia nei pazienti trattati con CNI (n=42; P<0.001) che non (n=10; P<0.001) ed al F-U i livelli di 25(OH)D non mostravano differenze statisticamente significative tra i due gruppi, 36.1 ±11.1 vs 40.2 ±7.4 ng/mL (P=NS), rispettivamente.  I livelli del PTH si riducevano ulteriormente (mediana 94 pg/mL, range 45-227; P <0.001), con una riduzione percentuale pari al 26%. La calcemia rimaneva significativamente aumentata rispetto al basale (P <0.01), rimando comunque sempre <10.5 mg/dL senza che si registrassero episodi di ipercalcemia. La calciuria, espressa come rapporto calcio/creatinina urinari e FECa urinario, rimaneva invariata per tutto il periodo del trattamento, pur risultando lievemente superiori nei pazienti supplementati, senza mostrare correlazioni con l’andamento dei livelli di calcemia e del PTH. Al follow-up la fosforemia mostrava un ulteriore e significativo incremento (P <0.001), concomitantemente la FEPO4 mostrava un ulteriore decremento (P <0.001) ed il TmPO4/GFR un ulteriore incremento (P <0.001) (Tabella II).

 

Mesi -6 0 6 12
Creatinina, mg/dL 1.6 ±0.7 1.7 ±0.8 1.7 ±0.7 1.6 ±0.7
eGFR, mL/min/1.732 51 ±25 49 ±25 50 ±27 52 ±28
Calcemia, mg/dL 9.4 ±0.4 9.3 ±0.5 9.6 ±0.4* 9.6 ±0.3*
Fosforemia, mg/dL 3.1 ±0.6 3.1 ±0.5 3.3 ±0.5° 3.5 ±0.5^
PTH, pg/mL 133 ±47 140 ±47 107 ±40^ 103 ±41^
Fosfatasi Alcalina, mU/mL 82 ±26 79 ±25 77 ±26 72 ±24
25(OH)D, ng/mL 14.8 ±6.3 14.7 ±6.4 32.3 ±9.2^ 37.8 ±13.1^
Hb, gr/dL 12.9 ±1.4 12.8 ±1.3 12.9 ±1.4 12.8 ±1.3
Albumina, gr/dL 3.6 ±0.3 3.6 ±0.3 3.6 ±0.3 3.6 ±0.3
Ca/Cr urinari, mg/mg 0.09 ±0.08 0.10 ±0. 08 0.11 ±0. 10 0. 11 ±0. 09
FECa, % 0.014 ±0.008 0.017 ±0.012 0.020 ±0.028 0.017 ±0.014
FEPO4, % 32.6 ±20.7 39.4 ±21.9 25.8 ±17.3^ 23.9 ±16.2^
TmPO4/GFR, mg/dL 2.1 ±0.8 1.9 ±0.7 2.4 ±0.8^ 2.6 ±0.7^
Paracalcitolo, µg/die (% pts) 0.7 ±0.3 (42) 0.7 ±0.3 (42) 0.7 ±0.3 (42) 0.7 ±0.3 (42)
Corticosteroidi, mg/die (% pts) 4.4 ±1.1 (77) 4.4 ±1.1 (77) 4.3 ±1.1 (77) 4.5 ±1.2 (77)
P <vs basale: °<0.05; *<0.01; ^<0.001. Per abbreviazioni vedi Tabella I.
Tabella II: Variazione dei principali parametri bioumorali e delle terapie nel corso dello studio nel gruppo trattato con colecalciferolo (n=52)
Figura 4: Andamento dei livelli di 25(OH)D nel gruppo trattato con colecalciferolo (n=52) ed in quello di controllo (n=23)
Figura 5: Andamento dei livelli di PTH nel gruppo trattato con colecalciferolo (n=52) ed in quello di controllo (n=23)

 

Nel sottogruppo dei pazienti supplementati non trattati con paracalcitolo (n=30) si osservava un incremento della calcemia da 9.4 ±0.5 a 9.7 ±0.3 mg/dL (P<0.05), della fosforemia da 3.2 ±0.5 a 3.6 ±0.6 mg/dL (P<0.01), dei livelli del 25(OH)D da 14.8 ±6.6 a 34.6 ±10.3 ng/mL (P<0.001), mentre i livelli del PTH si riducevano da 122 ±37 a 92 ±44 pg/mL (P<0.01). Analogamente nel sottogruppo dei pazienti supplementati con colecalciferolo e trattati con paracalcitolo la calcemia aumentava da 9.3 ±0.4 a 9.5 ±0.4 mg/dL (NS), la fosforemia da 3.0 ±0.5 a 3.4 ±0.4 mg/dL (P<0.05), i livelli del 25(OH)D da 14.7 ±6.4 a 40.0 ±10.2 ng/mL (P<0.001), mentre quelli del PTH si riducevano da 165 ±45 a 118 ±32 pg/mL (P<0.001). Al follow-up i livelli di PTH erano significativamente maggiori nel gruppo supplementato trattato con paracalcitolo rispetto a quello non trattato con paracalcitolo (P<0.05). Tuttavia, la riduzione percentuale dei livelli di PTH al F-U non era differente tra i due sottogruppi risultando del – 27 ±14% nel sottogruppo trattato con paracalcitolo e del – 26 ±23% nel sottogruppo non trattato con paracalcitolo. Sebbene la calcemia subisse un incremento significativo soltanto nel sottogruppo non trattato con paracalcitolo, c’è da segnalare che al F-U i suoi livelli non erano significativamente differenti tra i due sottogruppi, risultando di 9.5 ±0.4 mg/dL nel sottogruppo trattato con paracalcitolo e 9.7 ±0.3 mg/dL nel sottogruppo non trattato con paracalcitolo (P=NS). Inoltre, è da evidenziare che il sottogruppo non trattato con paracalcitolo presentava al basale livelli di calcemia più elevati, anche se non significativamente, rispetto al sottogruppo trattato con paracalcitolo, 9.4 ±0.5 mg/dL vs 9.3 ±0.4 mg/dL (P=NS), rispettivamente. L’andamento della fosforemia, del TmPO4/GFR e della FEPO4 quando veniva rapportato all’entità del eGFR era differente tra i pazienti con eGFR <60 mL/min/1.732 e quelli con eGFR ≥ 60 mL/min/1.732. Infatti, come riportato nella Tabella III, sebbene al basale non vi fossero differenze statisticamente significative per i livelli di fosforemia tra i due gruppi, al F-U nei pazienti con un eGFR <60 mL/min/1.732 l’incremento della fosforemia era statisticamente significativo al contrario di quanto accadeva nei pazienti con eGFR ≥ 60 mL/min/1.732 , così come la riduzione dei livelli di PTH e della FEPO4 e l’incremento del TmPO4/GFR che risultavano significativamente maggiori nei pazienti con un eGFR <60 mL/min/1.732 rispetto a quelli con eGFR ≥ 60 mL/min/1.732 (P <0.001, P <0.001 e P <0.001, rispettivamente), mentre l’entità dell’incremento dei livelli di 25(OH)D era sovrapponibile tra i due gruppi.

 

  eGFR <60 (mL/min/1.732) n = 37 eGFR ≥ 60 (mL/min/1.732) n = 15
  Pre Post P < Pre Post P <
25(OH)D, ng/mL 14.6 ±6.2 39.2 ±16.7 0.001 15.0 ±7.2 33.9 ±10.5 0.001
PTH, pg/mL 150 ±47 114 ±41 0.001 116 ±35 73 ±21 0.001
Calcemia, mg/dL 9.3 ±0.5 9.6 ±0.4 0.05 9.4 ±0.4 9.5 ±0.2 NS
Fosforemia, mg/dL 3.2 ±0.5 3.6 ±0.5 0.001 3.0 ±0.5 3.3 ±0.5 NS
Ca/Cr urinari, mg/mg 0.10 ±0.08 0.10 ±0.09 NS 0.11 ±0.07 0.13 ±0.10 NS
FECa, % 0.020 ±0.013 0.019 ±0.015 NS 0.010 ±0.005 0.011 ±0.006 NS
FEPO4, % 46.8 ±21.2 29.0 ±16.1 0.001 21.8 ±11.0 10.8 ±5.5 0.01
TmPO4/GFR, mg/dL 1.7 ±0.7 2.5 ±0.7 0.001 2.3 ±0.6 2.9 ±0.6 0.05
Tabella III: Raffronto tra i parametri del metabolismo minerale pre- e post- supplementazione con colecalciferolo sulla base del eGFR

Per quanto riguarda gli altri parametri valutati non vi erano variazioni significative, in particolare la funzione renale rimaneva stabile per tutto il periodo del trattamento così come i dosaggi medi del paracalcitolo ed il numero di pazienti trattati. Dopo 12 mesi di supplementazione con colecalciferolo nel 79% dei pazienti si registrava una normalizzazione dei livelli sierici di 25(OH)D, mentre nel 21% permaneva una insufficienza, non vi erano più pazienti con lieve deficienza [livelli di 25(OH)D tra 5 e 15 ng/mL] (Figura 1). Nella Tabella IV è riportato l’andamento dei parametri valutati nel corso dell’osservazione nel gruppo di controllo. Dopo 12 mesi si registrava un significativo incremento dei livelli di PTH (mediana 162 pg/mL, range 81-393; P <0.05), con un incremento percentuale pari al 22%, mentre i livelli di 25(OH)D rimanevano invariati (mediana 12 ng/mL, range 4-29; P = NS), così come gli stati di vitamina D, il 4% risultava gravemente deficiente, il 54% lievemente insufficiente ed il 42% insufficiente. Per quanto riguarda gli altri parametri valutati si registrava una significava riduzione della calcemia (P <0.05), la FECa rimaneva invariata, la FEPO4 mostrava un incremento ed il TmPO4/GFR una riduzione, che comunque non raggiungevano la significatività statistica.  La funzione renale rimaneva stabile così come i dosaggi medi del paracalcitolo ed il numero di pazienti trattati. Al termine dell’osservazione vi erano differenze significative tra gruppo trattato e gruppo di controllo per livelli di calcemia 9.6 ±0.4 vs 9.3 ±0.4 mg/dL (P <0.05), di PTH 103 ±42 vs 169 ±66 pg/mL (P <0.001), di 25(OH)D 37.9 ±13.1 vs 14.1 ±7.6 ng/mL (P <0.001), di fosforemia 3.5 ±0.5 vs 3.0 ±0.5 mg/dL (P <P 0.001), di FEPO4 23.9 ±16.9 % vs 41.7 ±27.6 % (P <0.01), di TmPO4/GFR 2.6 ±0.7 vs 1.7 ±1.0 mg/dL (P <0.001) e dosaggio medio degli steroidi 4.5 ±1.2 vs 5.7 ±2.3 mg/die (P <0.05), rispettivamente. Non si registravano differenze statisticamente significative tra il gruppo supplementato e quello di controllo per quanto riguarda l’escrezione urinaria del calcio, Ca/Cr urinari 0. 11 ±0. 09 vs 0.09 ±0.11 mg/mg e FECa 0.017 ±0.014% vs 0.014 ±0.017% (P=NS), rispettivamente.

 

Mesi -6 0 6 12
Creatinina, mg/dL 1.6 ±0.5 1.6 ±0.6 1.5 ±0.6 1.6 ±0.7
eGFR, mL/min/1.732 51 ±19 50 ±20 51 ±21 51 ±244
Calcemia, mg/dL 9.5 ±0.5 9.6 ±0.4 9.4 ±0.4 9.3 ±0.4°
Fosforemia, mg/dL 2.9 ±0.4 3.0 ±0.3 3.1 ±0.5 3.0 ±0.5
PTH, pg/mL 125 ±58 130 ±48 157 ±59 169 ±68°
Fosfatasi Alcalina, mU/mL 87 ±28 81 ±24 85 ±21 81 ±24
25(OH)D, ng/mL 16.4 ±6.6 16.5 ±6.7 14.7 ±7.9 13.4 ±6.9
Hb, gr/dL 13.6 ±1.6 13.8 ±1.5 13.6 ±1.7 13.5 ±1.6
Albumina, gr/dL 3.8 ±0.3 3.8 ±0.2 3.7 ±0.2 3.6 ±0.3°
Ca/Cr urinari, mg/mg 0.09 ±0.11 0.10 ±0.12 0.08 ±0.09 0.09 ±0.11
FECa, % 0.014 ±0.021 0.016 ±0.024 0.012 ±0.014 0.014 ±0.017
FEPO4, % 30.4 ±14.3 33.1 ±19.4 31.9 ±16.6 41.7 ±27.6
TmPO4/GFR, mg/dL 2.0 ±0.6 2.1 ±0.6 2.1 ±0.7 1.7 ±1.0
Paracalcitolo, µg/die (%pts) 0.8 ±0.2 (30) 0.8 ±0.2 (30) 0.8 ±0.2 (30) 0.8 ±0.2 (30)
Corticosteroidi, mg/die (%pts) 5.8 ±2.3 (56) 5.8 ±2.3 (56) 5.8 ±2.3 (56) 5.8 ±2.3 (13)
P <vs basale: °<0.05. Per abbreviazioni vedi Tabella I.
Tabella IV: Variazione dei principali parametri bioumorali e delle terapie nel corso dello studio nel gruppo di controllo (n=23)

 

Discussione

Il nostro studio conferma la elevata frequenza del deficit di vitamina D nei RTRs e che la supplementazione con colecalciferolo al dosaggio di 25,000 UI settimanali per 12 mesi è in grado di correggerne il deficit nel 79% dei nostri RTRs o comunque migliorarlo nel restante 21%. La concomitante terapia con VDRAs non sembra condizionare la capacità della supplementazione con colecalciferolo di correggere il deficit di vitamina D. La correzione del deficit di vitamina D si associa alla riduzione dei livelli di PTH seppur con un modesto incremento della calcemia e della fosforemia. La riduzione dei livelli del PTH sembra essere indipendente dalla concomitante terapia con VDRAs. Infatti, al F-U la percentuale di riduzione dei livelli di PTH era del -27 ±14% nel sottogruppo supplementato e trattato con paracalcitolo e del -26 ±23% nel sottogruppo supplementato ma non trattato con paracalcitolo. La nostra esperienza, inoltre, suggerisce che il dosaggio della vitamina D da supplementare dovrebbe essere modulato sulla base dei livelli sierici basali del 25(OH)D del singolo paziente piuttosto che come dose fissa per tutti.

La vitamina D ha un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo minerale ed in quello dell’osso. La sua deficienza, definita come livelli sierici di 25(OH)D <30 ng/mL, è una condizione frequente nei RTRs, interessando fino al 97% dei pazienti [17, 18, 20, 35, 36]. Nel nostro centro, in assenza di supplementazione, questa si è ritrovata in circa il 90% dei nostri RTRs. L’elevata frequenza del deficit di vitamina D nel post-trapianto riconosce varie cause. Uno delle principali è sicuramente la ridotta disponibilità di vitamina D per la 25-idrossilazione a seguito della scarsa esposizione ai raggi solari, dovuta al fatto che la terapia immunosoppressiva potrebbe esporli ad un aumentato rischio di tumori della pelle [1824]. Altre cause che potenzialmente sono responsabili della deficienza di vitamina D nei RTRs sono: l’uso dei corticosteroidi che possono aumentare il catabolismo del calcidiolo [19]; il basso introito dietetico di vitamina D [20]; la perdita urinaria di proteine che legano la vitamina D [21]; l’obesità [22]; la ridotta 25-idrossilazione epatica [23]; l’aumentata degradazione del 25(OH)D indotta dalla persistenza di elevati livelli sierici di FGF23 [24].

L’iperparatiroidismo secondario persistente è una condizione frequente nei RTRs, infatti si stima che ad un anno dal trapianto questo si ritrova nel 30%-50% dei casi [2, 3, 68]. La persistenza dell’IPS nel post-trapianto è stata associata a patologia ossea ad elevato turnover, responsabile di perdita della massa ossea e maggior rischio di fratture, nonché a progressione delle calcificazioni vascolari [911]. Inoltre, nel 10-40% delle forme di IPSP vi è un concomitante aumento della calcemia che può contribuire ad un maggior rischio di calcificazioni tubulo-interstiziali nel rene trapiantato con riduzione della funzione renale e ridotta sopravvivenza del rene trapiantato [2, 6, 7].  La deficienza di vitamina D è una delle principali componenti della patogenesi dell’IPS [20, 35, 36]. Nel nostro studio, come rilevato in altri studi [37], abbiamo trovato una significativa correlazione inversa tra i livelli sierici di 25(OH)D e quelli del PTH. Questa associazione è confermata dal fatto che nei RTRs quando i livelli sierici di 25(OH)D vengono portati a valori >30 ng/mL, in assenza di altri provvedimenti terapeutici, vi è una concomitante riduzione dei livelli sierici del PTH [30, 32]. Anche nella nostra esperienza abbiamo osservato un progressivo decremento dei livelli del PTH con il progressivo incremento di quelli del 25(OH)D. Questa interdipendenza potrebbe spiegarsi con il fatto che la supplementazione con vitamina D comporta una aumentata produzione dell’1,25(OH)2 vitamina D nel rene trapiantato o nelle ghiandole paratiroidee, ma forse anche con una azione diretta del 25(OH)D sulla sintesi del PTH [38]. La riduzione dei livelli del PTH è stata associata alla riduzione dei livelli sierici di alcuni biomarcatori della formazione ossea (quali osteocalcina e fosfatasi alcalina ossea), nonché a quella di biomarcatori del riassorbimento osseo (quali β-CrossLaps e telopeptide C-terminale) [32, 39], probabilmente a seguito della riduzione dell’elevato turnover osseo di cui si caratterizza l’IPSP. Quindi è ipotizzabile che, nel lungo termine, la riduzione del turnover osseo potrebbe comportare una riduzione della progressiva perdita di massa ossea e quindi ridurre il rischio di fratture patologiche frequenti nei RTRs. Nella nostra esperienza la correzione del deficit di vitamina D si è ottenuta, nella maggior parte dei pazienti supplementati, con un dosaggio di colecalcifero di 25,000 UI a settimana, pari a circa 100,000 UI al mese. Nei pazienti con trapianto renale un dosaggio cumulativo mensile di 100,000 UI di colecalciferolo sembrerebbe sufficiente a correggere la carenza di vitamina D ed a ridurre i livelli di PTH [30], mentre dosaggi inferiori non lo sarebbero [40]. Tuttavia, non tutti gli studi fin qui pubblicati, condotti prevalentemente nei pazienti con MRC di vario stadio 3-5D, hanno prodotto risultati univoci sul reale impatto della supplementazione con vitamina D nel correggere il deficit di vitamina D e nel ridurre i livelli del PTH [41, 42]. Nei pazienti con trapianto renale, a seguito della carenza di studi, è ancora più difficile capire quale sia l’approccio terapeutico migliore per raggiungere livelli di 25(OH)D >30 ng/mL e ridurre i livelli di PTH. La nostra esperienza conferma la necessità di avere maggiori informazioni. Infatti, i nostri risultati mostrano che nel 21% dei nostri pazienti non siamo riusciti a raggiungere questi obiettivi. Ciò probabilmente è da ricondurre al fatto che nei pazienti con livelli basali di 25(OH)D molto bassi, <15 ng/mL, avremmo dovuto impiegare dosaggi iniziali di colecalciferolo maggiori di quelli da noi impiegati, da aggiustare poi in corso di terapia sulla base dell’andamento dei livelli di 25(OH)D, come d’altronde suggerito dalle linee guida NKF-KDOQI [12]. Tuttavia, la diversità dei risultati tra i vari studi non è imputabile soltanto alla diversità dei dosaggi di vitamina D impiegati, ma probabilmente anche al tipo di vitamina D impiegata, durata del periodo di supplementazione e forse anche al tipo di terapia immunosoppressiva. Per molto tempo si è ritenuto che le due principali vitamine D utilizzate nella maggior parte degli studi, la vitamina D2 (ergocalciferolo) e la vitamina D3 (colecalciferolo), fossero equivalenti dal punto di vista efficacia terapeutica. Di fatto si è dimostrato che il colecalciferolo è più efficace dell’ergocalciferolo nell’aumentare e stabilizzare i livelli di 25(OH)D [43]. Ciò probabilmente è da ricondurre al fatto che il colecalciferolo ha una più elevata affinità per la 25-idrossilasi e la proteina legante la vitamina D (DBP) ed una differente 24-idrossilazione [44, 45]. La somministrazione di colecalciferolo si è dimostrata non solo efficace ma anche sicura, infatti nella nostra esperienza i livelli sierici di 25(OH)D nel corso dello studio sono sempre stati <100 ng/mL, livelli questi considerati sicuri [15], avendo impiegato dosaggi di colecalciferolo ben al disotto delle 10,000 UI al giorno, dosaggi questi che sono stati associati a tossicità [46]. Di recente per il trattamento della carenza di vitamina D nei RTRs è stato proposto il calcifediolo [un pro-ormone dell’1,25(OH)2 vitamina D] nella sua formulazione a lento rilascio (disponibile in Italia con il nome commerciale di Neodidro® cps da 0.266 mg). Nell’unico studio condotto nei RTRs la sua somministrazione, al dosaggio bisettimanale o mensile di 0.266 mg, si è dimostrata efficace nell’aumentare i livelli sierici di 25(OH)D e nel ridurre quelli del PTH, senza modificare la calcemia e con solo un modesto incremento della fosforemia [47]. La supplementazione con il calcifediolo a lento rilascio consente un più rapido incremento ed una maggiore stabilità dei livelli sierici di 25(OH)D, rispetto all’ergocalciferolo ed al colecalciferolo, con progressivo ma fisiologico incremento dei livelli sierici dell’1,25(OH)2 vitamina D e decremento di quelli del PTH, garantendo probabilmente una migliore aderenza terapeutica [48]. La frequenza con cui la vitamina D dovrebbe essere somministrata non sembra avere un ruolo rilevante, infatti grazie alla lunga emivita del complesso 25(OH)D e DBP, le somministrazioni di colecalciferolo tanto giornaliere, quanto settimanali o mensili si sono dimostrate egualmente efficaci nel correggere i livelli di vitamina D [49]. La diversità della durata della supplementazione potrebbe essere un’altra causa della diversità dei risultati prodotti dai vari studi. Infatti, nelle due principali meta-analisi [31, 41], condotte prevalentemente in pazienti con MRC stadio 3-5D, la durata media dei vari regimi di supplementazione è stata quasi sempre ≤ ai 6 mesi ed in pochi casi ≥ ai 12 mesi. Anche nei pochi studi condotti nei RTRs la durata della supplementazione è stata tra i 6 ed i 12 mesi [30, 40, 47]. Nel nostro studio abbiamo seguito quanto suggerito dalle linee guida NKF-KDOQI [3] che suggeriscono una durata della supplementazione di almeno 1 anno con controllo dei livelli del 25(OH)D a 6 mesi dall’inizio della supplementazione. Nel nostro studio il massimo incremento dei livelli di 25(OH)D si è registrato a 12 mesi, così come il massimo decremento dei livelli di PTH, risultati questi che suggeriscono che la durata media della supplementazione non debba essere inferiore almeno ai 12 mesi. Un particolare che è stato poco affrontato nei RTRs è quello di quanto la terapia immunosoppressiva possa condizionare la risposta alla supplementazione con vitamina D. Infatti, nei RTRs l’impiego dei corticosteroidi e degli CNI potrebbero condizionare i livelli di 25(OH)D [19, 5052]. I corticosteroidi aumentano il catabolismo del 25(OH)D [19], tuttavia i dati clinici sono controversi nel comprovare questa potenziale interferenza [50, 51]. I nostri risultati non mostrato differenze nell’andamento dei livelli di 25(OH)D tra pazienti trattati e non con steroidi. Gli inibitori delle calcineurine sembrerebbero essere una delle cause dei bassi livelli sierici di 25(OH)D [50-53], cosa non riportata con l’impiego dei mammalian target of rapamycin (mTOR) [5052]. Il meccanismo con cui gli CNI determinerebbero bassi livelli sierici di 25(OH)D sembra essere legato alla riduzione dell’attività di idrossilazione epatica del 25(OH)D con conseguente riduzione dei livelli sierici del 25(OH)D [53, 54]. Ma anche in tal caso i nostri risultati non mostrano alcuna relazione tra terapia con CNI e livelli di 25(OH)D, al pari di precedenti esperienze condotte in pazienti con patologie autoimmunitarie senza coinvolgimento renale [55, 56]. Tra gli obiettivi secondari del nostro studio vi era anche quello di valutare se la terapia con colecalciferolo avesse un qualche impatto su calcemia, calciuria, fosforemia e fosfaturia. I nostri risultati mostrano soltanto un modesto incremento della calcemia, ma mai episodi di ipercalcemia o di ipercalciuria, e della fosforemia. Vista la scarsità di lavori sulla supplementazione con vitamina D nel paziente con trapianto renale è difficile dire quanto questa possa avere conseguenze sul bilancio calcio-fosforico. Infatti, al di là del lavoro della Courbebaisse et al. [30], non vi sono altri lavori che abbiano valutato, oltre i livelli di calcemia e fosforemia, l’escrezione urinaria del calcio e fosforo in corso di supplementazione con vitamina D. I nostri risultati sono in accordo con quanto riportato nel lavoro sopra citato, anche se i risultati sull’andamento di calcemia e fosforemia in corso di supplementazione con vitamina D siano abbastanza discordanti [31, 39, 40, 47]. Tuttavia, l’incremento significativo della fosforemia si registrava soltanto nei pazienti con un eGFR <60 mL/min/1.732, in cui si registrava una concomitante riduzione della FEPO4 ed un incremento del TmPO4/GFR, cosa che si osservava anche nei pazienti con eGFR ≥ 60 mL/min/1.732, ma in modo meno significativo. Probabilmente quanto da noi osservato è da ricondurre al fatto che i pazienti con il più basso eGFR presentavano livelli di PTH significativamente più elevati rispetto ai pazienti con un più alto eGFR e quindi verosimilmente con un più marcato effetto fosfaturico del PTH, come testimoniato dai valori della FEPO4 e del TmPO4/GFR, rispetto ai pazienti con un eGFR ≥ 60 mL/min/1.732. Questa ipotesi sembrerebbe confermata da quanto si è osservato nel gruppo di controllo, dove al progressivo incremento dei livelli del PTH si associavano un progressivo incremento della FEPO4 ed una riduzione del TmPO4/GFR, seppur non significativi. Ovviamente non possiamo escludere che i nostri risultati possano essere stati in parte condizionati dalla variazione di altri regolatori del metabolismo minerale, quali l’FGF23. Soprattutto nei primi mesi del post-trapianto l’aumentata escrezione urinaria dei fosfati nei RTRs è in parte legata alla persistenza di elevati livelli di FGF23 [57]. Nei mesi successivi i livelli dell’FGF23 tendono a ridursi gradualmente con una concomitante riduzione dei livelli del PTH ed un incremento di quelli del calcitriolo, variazioni queste che possono contribuire all’incremento della fosforemia e alla riduzione della fosfaturia [58, 59]. Tuttavia, nel lungo termine l’incremento della fosforemia e la riduzione della fosfaturia sembrano essere riconducibili principalmente all’ IPSP [60]. Infatti, Prasad et al. [61] hanno dimostrato che a 12 mesi dal trapianto renale i livelli di FGF23 si normalizzavano in tutti i pazienti, mentre nell’11% i livelli di PTH rimanevano stabilmente elevati. Nel nostro studio, non avendo determinato l’andamento dei livelli di FGF23, non possiamo escluderne un suo ruolo nella variazione di alcuni parametri del metabolismo minerale da noi osservati. Tuttavia, nel nostro studio possiamo ipotizzare che il ruolo giocato dall’FGF23 non sia determinante, infatti come dimostrato la normalizzazione dei livelli di FGF23 si registra da 3 a 6 mesi dal trapianto [58, 59], mentre nel nostro studio uno dei criteri di inclusione era l’età del trapianto >6 mesi. Non sappiamo se la supplementazione con vitamina D possa aver condizionato l’andamento dei livelli di FGF23. Mentre è sufficientemente comprovato che l’impiego degli analoghi della vitamina D possono incrementare i livelli dell’FGF23 [6264], per quanto riguarda l’impatto del trattamento con vitamina D nativa sui livelli dell’FGF23 non vi è uniformità di dati. In una recente meta-analisi condotta su 9 studi, di cui soltanto due riguardavano pazienti con malattia renale cronica stadio 3-5D, si è concluso che la supplementazione con vitamina D in pazienti carenti porta ad un significativo incremento dei livelli di FGF23 [65]. Analogamente studi sperimentali condotti su ratti dimostrano che un rapido incremento dei livelli di 25(OH)D dopo somministrazione di calcifediolo possono indurre un aumento dei livelli di FGF23 [66].

Tuttavia, in alcuni studi condotti su soggetti con funzione renale normale la supplementazione con vitamina D nativa non ha prodotto alcun incremento dell’FGF23 [67, 68], così come in soggetti con malattia renale cronica in cui la supplementazione con vitamina D, anche a dosaggi elevati, non ha influenzato i livelli di FGF23 [6972]. La riduzione della escrezione urinaria dei fosfati potrebbe avere, nel lungo termine, delle implicazioni importanti, in particolare la riduzione del rischio di calcificazioni tubulo-interstiziali e quindi di una riduzione della funzione renale. Sebbene non vi siano studi che comprovino questa ipotesi, il lavoro di Gwinner et al. [73] condotto su RTRs potrebbe indirettamente avvalorarla, infatti gli Autori trovano che la presenza di calcificazioni tubulo-interstiziali ed una maggiore riduzione della funzione renale erano più evidenti nei pazienti supplementari con fosfati, che verosimilmente avevano quindi una maggiore escrezione urinaria di fosfati. In conclusione, la nostra esperienza, sebbene con evidenti limiti come la retrospettività, la mancata randomizzazione ed il numero limitato dei pazienti arruolati, ha il pregio di essere l’unica condotta nei RTRs in cui sia stato valutato l’andamento di alcuni parametri del metabolismo minerale, a differenza dei pochissimi studi fin qui pubblicati. I nostri risultati confermano che la deficienza di vitamina D è estremamente frequente nei RTRs e che la sua correzione si associa alla riduzione dei livelli di PTH senza evidenti conseguenze sui principali parametri ematici ed urinari del metabolismo minerale. La correzione dei livelli di vitamina D nei RTRs dovrebbe essere presa in considerazione più precocemente e praticata più diffusamente, vista l’efficacia, la sicurezza e l’economicità, prima ancora di ricorrere ad altre molecole ampiamente utilizzate in prima battuta nel trattamento dell’IPSP ma non scevre da potenziali effetti collaterali. Il nostro studio suggerisce inoltre che, almeno nei primi mesi della supplementazione, i dosaggi del colecalciferolo vadano stabiliti sulla base dei livelli basali del 25(OH)D del singolo paziente piuttosto che impiegare una dose fissa per tutti. In ultimo è evidente che vi sia la necessità di studi prospettici multicentrici che confrontino l’impatto di dosaggi diversi di vitamina D sui principali parametri del metabolismo minerale ed eventualmente su alcuni importanti outcomes quali mortalità, eventi cardiovascolari e fratture, ancora elevati nei RTRs.

 

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La supplementazione con colecalciferolo migliora il controllo dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente in emodialisi

Abstract

Introduzione: La carenza di vitamina D è frequente nei pazienti in emodialisi (HD) ed è un’importante componente nell’eziopatogenesi dell’iperparatiroidismo secondario (IPS). In questo studio abbiamo voluto valutare l’impatto della supplementazione con colecalciferolo sui livelli di paratormone (PTH) e della 25-idrossivitamina D (25(OH)D) in un gruppo di pazienti in HD con carenza di vitamina D ed IPS.

Pazienti e metodi: Sono stati selezionati 122 pazienti con livelli di 25(OH)D ≤30 ng/mL e IPS definito come livelli di PTH >300 pg/mL o livelli di PTH tra 150-300 pg/mL in corso di terapia con cinacalcet e/o paricalcitolo. Di questi, 82 hanno acconsentito alla supplementazione per via orale con colecalciferolo alla dose fissa di 25,000 UI a settimana per 12 mesi, mentre i rimanenti 40 pazienti l’hanno rifiutata, andando a costituire il gruppo di controllo. I due principali endpoint dello studio erano la riduzione dei livelli PTH ≥30% rispetto ai valori basali e l’incremento dei livelli di 25(OH)D a valori >30 ng/mL.

Risultati: Al follow-up, nel gruppo supplementato i livelli di PTH si riducevano da 476 ±293 a 296 ±207 pg/mL (p<0.001) quelli di 25(OH)D aumentavano da 10.3 ±5.7 a 33.5 ±11.2 ng/mL (p<0.001), la calcemia aumentava da 8.6 ± 0.5 a 8.8 ± 0.6 mg/dL (p<0.05) mentre la fosforemia rimaneva invariata. In questo gruppo il dosaggio medio del paracalcitolo veniva ridotto da 8.7 ±4.0 a 6.1 ±3.9 µg/settimana (p<0.001). Un risultato inatteso era l’aumento dei livelli di emoglobina da 11.6 ±1.3 a 12.2 ±1.1 gr/dL (p <0.01) con una riduzione del dosaggio medio di eritropoietina da 119 ±88 a 88 ±65 UI/Kg p.c./settimana (P<0.05). Nel gruppo di controllo i livelli di 25(OH)D e di PTH non si modificavano, mentre vi era un incremento del dosaggio medio di cinacalcet da 21 ±14 a 43 ±17 mg/die (p<0.01).

Conclusioni: La carenza di vitamina D è molto frequente nel paziente in HD. La supplementazione di colecalciferolo migliora questo stato carenziale ed allo stesso tempo consente un miglior controllo dell’IPS ed una riduzione dei dosaggi medi di paracalcitolo.

 

Parole chiave: vitamina D, colecalciferolo, emodialisi, iperparatiroidismo secondario, paracalcitolo

Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) inizia come un processo adattativo ma in ultimo, a seguito del ridursi della funzione renale, della ridotta escrezione di fosfati, della ridotta produzione di vitamina D e dell’ipocalcemia, si trasforma in un processo patologico [1]. È opinione comune che bassi livelli sierici di vitamina D siano la causa del bilancio negativo del calcio, dell’IPS e della patologia ossea. Le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D (25(OH)D) sono il principale indice del patrimonio di vitamina D del nostro organismo e sono utilizzate per definire uno stato carenziale di vitamina D [2]. Nelle linee guida National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF–KDOQI), livelli sierici di 25(OH)D <5 ng/mL sono utilizzati per indicare una grave deficienza di vitamina D, livelli tra 5 e 15 ng/mL indicano una lieve insufficienza, livelli tra 16 e 30 ng/mL indicano un’insufficienza, mentre livelli maggiori di 30 ng/mL vengono considerati ottimali, anche se non vi è unanime consenso su quali siano i livelli sierici di vitamina D da considerare ottimali [3, 4].

 

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Effetti metabolici della supplementazione con Colecalciferolo in pazienti con nefrolitiasi calcica e deficit di Vitamina D

Abstract

Introduzione. L’ipovitaminosi D è di frequente riscontro, anche fra i pazienti con calcolosi renale. Abbiamo inteso valutare se la somministrazione di colecalciferolo possa indurre effetti indesiderati sul rischio litogeno urinario.

Metodi. Sono stati studiati i profili della calciuria e dello stato di saturazione urinaria per CaOx (ßCaOx) e fosfato di calcio (ßbsh) in 33 pazienti litiasici (56±17 aa, 12 maschi) affetti da ipovitaminosi D, prima e dopo somministrazione orale di colecalciferolo, prescritto come carico iniziale di 100.000-200.000 UI, seguito da dosi settimanali di 5.000-10.000 UI, o mensili di 25.000-50.000 UI.

Risultati. Durante lo studio, non vi furono variazioni significative dell’escrezione urinaria di azoto, sodio e acidi fissi e dell’assorbimento intestinale di alcali. Dopo l’assunzione di colecalciferolo, la 25(OH)VitD3 aumentò da 11,8±5,5 a 40,2±12,2 ng/mL (p<0,01); la 1,25(OH)2VitD3 aumentò da 41,6±17,6 a 54,0±16,0 pg/mL (p<0,01); il PTH diminuì da 75,0±27,2 a 56,7±21,1 pg/mL (p<0,01); la calciuria di 24h aumentò da 2,7±1,5 a 3,6±1,6 mg/Kg p.c. (p<0,01), mentre la calciuria fasting non subì variazioni significative. In corso di terapia, vi fu un aumento significativo di ßbsh (da 0,9±0,7 a 1,3±1,3, p=0,02), ma non di ßCaOx (p=ns). Prima dell’assunzione di colecalciferolo, 6/33 pazienti (18,2%) mostravano ipercalciuria; dopo terapia, 13/33 pazienti (39,4%) risultarono ipercalciurici (pX2=0,03).

 Conclusioni. Nei pazienti con nefrolitiasi e ipovitaminosi D, la somministrazione di colecalciferolo può aumentare la calciuria e il rischio di recidive litogene. In questi casi, è opportuno monitorare attentamente il profilo metabolico urinario e modulare conseguentemente le terapie volte a ridurre la soprassaturazione urinaria (idroterapia, dieta, citrato di potassio, tiazidici).

 

Parole chiave: Ipovitaminosi D, Colecalciferolo, Nefrolitiasi, Urolitiasi, Ipercalciuria.

INTRODUZIONE

 La carenza di vitamina D è oggi diffusa, non soltanto fra i soggetti a rischio, quali ad esempio le persone anziane, con scarsa esposizione alla luce solare, obese o affette da patologie gastroenteriche con malassorbimento (1,2), ma anche fra gli individui giovani, attivi e in buone condizioni generali quali sono molti pazienti affetti da calcolosi renale (35). A riguardo di questi ultimi, sussistono alcuni peculiari aspetti metabolici meritevoli di essere considerati.

 

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