1) I 100 lavori di interesse nefrologico più citati di sempre: un’analisi bibliometrica dei topics che hanno contribuito allo sviluppo della pratica clinica della nefrologia
V. Montinaro, M. Giliberti, C. Villani, A. Montinaro
Valutare i filoni di ricerca e i topics che hanno maggior impatto sullo sviluppo di una disciplina, non è un compito facile. Ci sono vari possibili approcci. Per cercare di delineare quali argomenti di ricerca e pratica clinica possano aver contribuito allo sviluppo della nostra disciplina, che acquisì autonomia all’incirca alla fine degli anni ’50, ad opera soprattutto del grande nefrologo parigino Jean Hamburger, abbiamo condotto uno studio bibliometrico mirato alla ricerca dei 100 lavori di interesse nefrologico più citati di sempre. Per fare questo, abbiamo identificato 50 parole chiave o combinazioni di parole chiave che, per mezzo del motore di ricerca Google Scholar, restituivano almeno 100.000 items. Tali parole chiave comprendono termini generali come “kidney”, “renal”, “dialysis”, “uremia”, “glomerulonephritis”, tanto per fare solo alcuni esempi. Il secondo passaggio è stato quello di interrogare Google Scholar con ognuno di questi termini e, dopo un’analisi preliminare, estrarre tutti i lavori che avessero ricevuto almeno 1000 citazioni. Abbiamo scelto Google Scholar perché, rispetto ad altri motori di ricerca scientifica come Thomson Reuters o Scopus, il primo è in grado di intercettare un maggior numero di fonti “citanti” come anche Proceedings di Congressi o libri. I 100 lavori più citati sono stati raggruppati in 9 subcategorie (“Valutazione della funzione renale”, “Trial randomizzati/farmacologia”, “Dialisi/trapianto”, “Studi epidemiologici”, “Fisiopatologia”, “Acute Kidney Injury”, “Struttura e funzione del rene”, “CKD/patologia”, “Comorbidità delle malattie renali”), in ognuna erano compresi tra 6 e 16 lavori. Il numero totale di citazioni per i 100 lavori era maggiore di 285.000; la subcategoria con più lavori rappresentati è stata “Valutazione della funzione renale” con 16 lavori e un totale di quasi 68.000 citazioni. Tra questi spiccano il lavoro di Cocroft e Gault sulla omonima formula di calcolo della clearance della creatinina, che risulta essere il più citato in assoluto con 14.499 citazioni. Inoltre, al secondo e al 4° posto si collocano i lavori che descrivono rispettivamente la formula dell’MDRD e del CKD-EPI con AS Levey come primo Autore: questi lavori hanno ottenuto rispettivamente 13.186 e 8699 citazioni. Emerge quindi chiaramente che uno dei problemi più cogenti della pratica nefrologica negli ultimi decenni sia stato proprio la modalità con cui noi stimiamo la funzionalità renale. Fra i 100 lavori, infatti, vi sono altri articoli che affrontano questo problema. Fra i primi 10 troviamo poi un lavoro di AS Go e coll. sul rischio di morte legato alla CKD, al terzo posto con 8807 citazioni. Al 5° posto un lavoro “storico”, perché pubblicato nel 1966, di Graham e Karnovsky sui meccanismi di riassorbimento tubulare di molecole a basso peso molecolare filtrate dal glomerulo (7414 citazioni); al 6°, 7° e 8° posto tre lavori su trial clinici di impiego di antagonisti del sistema renina-angiotensina nella nefropatia diabetica, con Brenner (6°) e Ed Lewis (7° ed 8°) come primi Autori. Infine al 9° e 10° posto i lavori rispettivamente di Bellomo e di Metha e coll. (AKI network) sulla definizione e management della insufficienza renale acuta, AKI.
Ovviamente non è possibile fare una disamina di tutti i 100 lavori più citati in nefrologia, per la quale rimandiamo al lavoro originale pubblicato il 19 Aprile us su Clinical Kidney Journal. Alcune conclusioni che possiamo trarre sono:
- I trial di intervento farmacologico sembrano avere un peso relativamente “minoritario”, poiché solo 13 lavori su 100 descrivono risultati di trial randomizzati controllati.
- Fra i 100 lavori più citati, ben 62 sono stati prodotti da Autori americani, fattore che sottolinea l’egemonia anglosassone anche nel campo della ricerca nefrologica. Sedici lavori sono stati definiti globali perché comprendevano Autori di 4 o più paesi e 21 lavori sono stati prodotti da Autori europei (2 lavori italiani).
- L’Autore con maggior numero di lavori presenti nella lista dei 100 più citati è Andrew S Levey della Tufts University di Boston: è Autore o co-Autore di ben 10 lavori con un valore cumulativo di 45.716 citazioni.
- Riguardo alle riviste che “ospitano” i lavori nefrologici più citati, sono state elencate 35 riviste: ai primi due posti spuntano due riviste non propriamente nefrologiche, New England Journal of Medicine (27 lavori) e Lancet (10 lavori); inoltre compaiono anche Annals of Internal Medicine e JAMA (5 lavori ognuno), Journal of Clinical Investigation (4 lavori) ed altri di carattere generale, oltre ai periodici nefrologici specializzati. Questo dato indica che lavori di aggiornamento rilevante per il nefrologo devono essere ricercati anche e soprattutto nelle principali testate non specificamente di ambito nefrologico.
- Per quanto riguarda le epoche di pubblicazione: il lavoro più “anziano” che compare nella lista è quello di Goldblatt sul modello di ipertensione nefro-vascolare, pubblicato nel 1934 su Journal of Experimental Medicine (2632 citazioni). In un grafico che riporta la timeline di pubblicazione dei vari lavori considerati, il numero maggiore si è avuto nel 2003 (9 lavori); c’è un largo skewness verso epoche più antiche, con 9 lavori che si possono considerare “classici”, perché pubblicati più di 50 anni fa, mentre il lavoro più recente della lista è stato pubblicato nel 2011.
In conclusione: questa analisi bibliometrica ha permesso di identificare i topics più rilevanti nella ricerca e pratica clinica nefrologica; possiamo indicare che gli argomenti di maggior impatto sono: la modalità della valutazione della funzionalità renale, trial clinici e intervento farmacologico mirato al rallentamento della progressione della malattia renale cronica e al trattamento dell’anemia, valutazione della prevalenza della CKD nella popolazione generale, morbilità dello stato uremico, definizione e management dell’AKI.
Per un ulteriore approfondimento rimandiamo all’articolo originale.
Crediti:
https://twitter.com/CKJsocial/status/989491614077935616
Approfondimento: Articolo originale pubblicato su Clinical Kidney Journal:
https://academic.oup.com/ckj/advance-article/doi/10.1093/ckj/sfy033/4978347
Impatto sulla Web Community:
https://oxfordjournals.altmetric.com/details/38425515
2) Una Network meta-analisi sull’efficacia comparativa dei farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina nella nefropatia diabetica
C. Villani
La malattia renale diabetica (DKD) è una complicanza frequente che colpisce globalmente il 3-4% degli adulti, ha un andamento progressivo poiché, nonostante un rigoroso controllo dell’iperglicemia e dell’ipertensione, almeno un terzo dei pazienti con DKD progredisce fino alla fase terminale della malattia renale (ESRD), richiedendo il trattamento dialitico a lungo termine o il trapianto. Poter rallentare la progressione della DKD rappresenta quindi uno dei principali problemi di politica sanitaria odierna.
Il cardine della terapia della DKD prevede l’impiego degli inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS): Ace inibitori (ACEi) o antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARB); non è ad oggi chiaro se singoli farmaci della stessa classe siano equivalenti. Un interessante studio recente di Juyu Cai del Centro di Ricerca Cardiovascolare e del Dipartimento di Medicina Interna dello Shantou University Medical College e collaboratori e di altre istituzioni cinesi cerca di dare una risposta a questo quesito. Gli Autori hanno condotto una network meta-analisi comparando sia direttamente ACEis verso ARBs sia indirettamente l’effetto di ACEIs/ARBs verso placebo. Gli outcomes primari presi in esame erano rappresentati dall’ESRD e dalle variazioni di albuminuria/proteinuria, quest’ultimo inteso come end-point combinato di: 1) variazione di albuminuria/proteinuria rispetto al basale, 2) progressione alla macroalbuminuria e 3) remissione alla normoalbuminuria. L’outcomes secondario era il raddoppio dei livelli sierici di creatinina. Erano valutati anche gli eventi avversi associati ai farmaci: l’iperkaliemia, la tosse e l’angioedema/edema. Tutti i pazienti inclusi erano adulti (età ≥ 18 anni) e affetti da DKD. Erano esclusi i pazienti in dialisi o trapiantati o con normoalbuminuria (uACR <30 mg/g). Al termine della selezione erano inclusi un totale di 100 studi (112 lavori) che inglobavano un totale di 22.365 partecipanti con CKD, la maggior parte dei quali era affetto da diabete tipo 2.
Ma veniamo agli outcomes:
- L’ESRD era riportata in 16 studi ed i risultati erano ambigui a causa della scarsità dei dati. Tutti i farmaci (9 inibitori del RAS) mostravano una maggiore probabilità di essere superiori rispetto al controllo e al placebo. Gli ORs erano compresi tra 0,36 (95% CI 0,05-2,70) per il telmisartan e 1,08 (95% CI 0,11-12,95) per l’enalapril, rispetto al placebo, e senza differenze tra i vari confronti ACEi/ARB.
- Un totale di 86 studi contribuiva alla valutazione delle variazioni in albuminuria/proteinuria. I più frequenti confronti erano tra enalapril/lisinopril verso controllo e tra enalapril/captopril verso placebo. Tutti gli ACEi e gli ARB avevano risultati di varia efficacia, ma sempre migliori rispetto al controllo e al placebo, con differenze medie sulla scala logaritmica rispetto al placebo che andavano da -0,81 (da – 1,03 a -0,58) a -0,22 (da -0,81 a 0,38).
- Diversi farmaci, in particolare valsartan, candesartan e perindopril, mostravano una significativa diminuzione della progressione da microalbuminuria a macroalbuminuria. Tuttavia, i singoli farmaci non mostravano differenze tra loro, ad eccezione di alcuni confronti con il ramipril.
- La remissione a normoalbuminuria era riportata in 26 studi. Telmisartan, valsartan, lisinopril ed enalapril erano associati ad un significativo miglioramento della remissione dell’albuminuria, rispetto al placebo. Tuttavia, i singoli ACEi / ARB non mostravano differenze significative. Per l’endpoint combinato albuminuria/proteinuria, la maggior parte degli ACEi/ARB mostravano un consistente effetto antiproteinurico favorevole, senza la possibilità di designare un farmaco come migliore in termini di controllo dell’albuminuria/proteinuria.
- I dati circa il raddoppio dei livelli di creatinina sierica erano ottenuti da 13 studi: non sussistevano differenze significative nel confronto dei vari trattamenti, ma i risultati non erano univoci a causa del basso di numero di pazienti.
Sul fronte della tollerabilità, i dati relativi al rischio di angioedema/edema non erano significativi, così anche per l’iperkaliemia. Gli ACEi, invece, erano più frequentemente associati a tosse, rispetto agli ARB, al placebo e al controllo.
Fino ad ora la maggior parte delle revisioni sistematiche e delle meta-analisi in questo campo sono state condotte solo sulla base della classe di farmaci. Studi head-to-head, che valutino la protezione renale relativa all’effetto singolo degli ACEi e degli ARB sono ancora pochi. Inoltre, sia gli ACEi sia gli ARB hanno una relazione dose-risposta nell’influenzare gli outcomes renali, anche se, ad oggi, un sistema di dosaggio equivalente per ACEi e ARB non è ancora stato stabilito. L’efficacia comparativa dei singoli ACEi / ARB nel rallentare la progressione della DKD non è quindi chiara.
Questo studio rappresenta un primo tentativo di analisi dei dati esistenti, che confronta direttamente i singoli ACEi/ARB in termini di renoprotezione, e dimostra che essi sono simili tra loro, ma hanno superato le terapie convenzionali e il placebo, per ciò che concerne i risultati degli outcomes renali della DKD.
Tuttavia, i risultati sono limitati dalla scarsità dei dati e dalla mancata correzione degli outcomes per le dosi del farmaco. In conclusione, sarebbero necessari ulteriori studi di confronto head-to-head di ACEi/ARB.
Approfondimento:
Articolo originale su Nephrology Dialysis and Transplantation
Impatto sulla Web Community
https://oxfordjournals.altmetric.com/details/3475496
3) L’uso dei betabloccanti nei pazienti dializzati: attenzione a quale molecola scegliamo
V. Colucci, V. Montinaro
La prescrizione terapeutica nei pazienti emodializzati deve sempre tener conto della dializzabilità dei diversi principi attivi. Le complicanze cardiovascolari associate allo stato di insufficienza renale in fase dialitica, giustificano il largo impiego di beta-bloccanti, classe di medicinali sulla cui farmacocinetica in dialisi si conosce ancora poco. In un recente studio di B.L. Urquhart e collaboratori del Dipartimento di Nefrologia, Fisiologia e Farmacologia del Lawson Research Health Institute di London, Canada, pubblicato su CJASN è stata valutata la clearance dialitica di diversi beta-bloccanti e specificamente: atenololo, metoprololo, bisoprololo e carvedilolo. Sono stati studiati 8 pazienti in emodialisi a cui si somministravano con modalità cross-over a quattro vie, singole dosi di ogni farmaco in giorni separati, in ordine casuale. Le singole molecole sono state dosate sia nel plasma che nel dialisato ed è stata calcolata la clearance residua e la dializzabilità di ogni farmaco anche attraverso la valutazione della differenza artero-venosa delle concentrazioni dello stesso. I risultati dello studio hanno dimostrato che l’atenololo e il metoprololo vengono ampiamente eliminati mediante emodialisi al contrario del carvedilolo che ha una clearance dialitica trascurabile. Contrariamente, inoltre, a precedenti lavori presenti in letteratura, questo studio dimostra come anche il bisoprololo sia dializzabile. I risultati di questo articolo aiutano a meglio interpretare un altro interessante lavoro pubblicato su AJKD sulla sicurezza dei beta-bloccanti in emodialisi. MM. Assimon e collaboratori della Divisione di Nefrologia e Ipertensione dell’Università della Nord Carolina a Chapel Hill, hanno condotto, infatti, uno studio di coorte retrospettivo comparando pazienti emodializzati del sistema Medicair che iniziavano terapia con carvedilolo o metoprololo, i più frequenti beta-bloccanti prescritti negli Stati Uniti nei pazienti dializzati. Gli outcome primari valutati sono stati: la mortalità in generale, la mortalità cardiovascolare e l’ipotensione intradialitica (decremento >20 mmHg della pressione arteriosa sistolica, più la necessità della somministrazione di un bolo intradialitico di soluzione fisiologica). I 27.064 pazienti arruolati comprendevano 9558 (35,3%) soggetti in terapia con carvedilolo e 17.506 (64.7%) in trattamento con metoprololo. Dopo un anno di follow-up si è osservato come il carvedilolo fosse associato ad un più alto tasso di mortalità per tutte le cause (aHR 1,08; IC 95%: 1,02-1,16), mortalità cardiovascolare (aHR 1,18; IC 95%: 1,08-1,29) e ipotensione intradialitica (aHR 1,10; IC 95%: 1,09-1,11) rispetto al gruppo che assumeva metoprololo. Tale analisi è stata confermata in un sottogruppo di emodializzati con storia di ipertensione arteriosa, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e recente infarto del miocardio, ovvero in condizioni cliniche che rappresentano l’indicazione alla terapia con beta-bloccante. La dializzabilità del metoprololo al contrario della clearance dialitica trascurabile del carvedilolo potrebbero quindi aiutarci a spiegare il peggior outcome cardiovascolare associato a quest’ultimo farmaco, attraverso la maggior tendenza ad episodi ipotensivi nei pazienti che lo assumono.
Approfondimento: Articoli originali su
1) Clinical Journal of the American Society of Nephrology:
http://cjasn.asnjournals.org/content/early/2018/03/07/CJN.07470717.abstract
Visual abstract: https://twitter.com/cjasn/status/972193592780509184?s=12
2) American Journal of Kidney Diseases:
http://www.ajkd.org/article/S0272-6386(18)30544-4/addons
Impatto sulla Web Community:
1) https://asnjournals.altmetric.com/details/34114528
4) Cos’è più nefrotossico per i reni trapiantati: la nefropatia da BK virus o il rigetto?
G. D’Ettorre
La nefropatia associata all’infezione da BK virus (BKN) e il rigetto (cellulo mediato, immuno mediato e combinato) sono complicanze importanti del trapianto di rene che riflettono rispettivamente uno stato di immunosoppressione eccessiva oppure subottimale.
Entrambe possono verificarsi in qualunque momento successivo al trapianto ma si manifestano comunemente nel primo anno post trapianto. In alcuni casi, poi, la BKN coesiste con segni istologici di rigetto: in questi casi è difficile la decisione terapeutica se ridurre o incrementare l’immunosoppressione.
In uno studio recente S. Parajuli e i colleghi della Wisconsin University hanno esaminato gli effetti della BKN e dei diversi tipi di rigetto sul rene trapiantato, valutando la funzionalità renale e la sopravvivenza del graft a 6 e 12 mesi, 3 e 5 anni dopo ogni evento (tra quelli verificatisi tra il primo e il tredicesimo mese post trapianto) utilizzando i dati provenienti dal Database del Wisconsin dei trapiantati.
Le biopsie renali sono state eseguite in presenza di aumento della creatinina, proteinuria significativa o sviluppo di anticorpi donatore specifici de novo. Sono stati inclusi nello studio i casi di BKN dimostrati biopticamente e non con la sola viremia. Sono stati valutati 96 casi di BKN e 256 casi di rigetto, 83 (32%) anticorpo-mediato e 111 (43 %) cellulare acuto, mentre in 62 (24%) casi si trattava di rigetto combinato. Non c’erano differenze significative tra i due gruppi riguardo l’entità della perdita di funzione. L’intervallo tra il trapianto e lo sviluppo della BKN era di 204 ±163 giorni mentre tra il trapianto e il rigetto di 224 ± 199 giorni (p=0,39).
Il gruppo del rigetto aveva un migliore eGFR in assoluto e al momento della diagnosi della complicanza. A 6 e 12 mesi e a 3 anni il GFR del gruppo affetto da BKN era statisticamente peggiore e il trend permaneva a 5 anni pur perdendosi la significatività statistica.
Il 3% dei pazienti con rigetto sviluppavano BKN dopo il trattamento del rigetto e la sopravvivenza media del graft dopo la nefropatia da BK virus era di 110 giorni. Di contro l’8,3% dei pazienti con BKN sviluppava successivamente il rigetto. Pertanto, se dovessimo trarre conclusioni pragmatiche da questo studio potremmo dire che è preferibile mantenere il paziente trapiantato in uno stato di immunosoppressione meno marcata, che non viceversa, considerando i due rischi opposti a cui è egli stesso esposto.
I limiti di questo studio sono legati alla natura di studio monocentrico e all’eterogeneità dell’approccio alla BKN e al rigetto. Per la natura focale delle lesioni è possibile che alcune diagnosi siano state perse. Altre limitazioni riguardano il fatto che i mezzi di diagnosi e trattamento sia per i rigetto che la BKN sono cambiati nel tempo.
Si può concludere che se non trattata, la BKN può causare almeno un danno della stessa entità del rigetto; mentre per quest’ultimo ci sono a disposizione potenti agenti immunosoppressivi, non ci sono farmaci antivirali efficaci per la BKN, diventata un’importante causa emergente di perdita del graft.
Approfondimento: Articolo originale su Clinical Transplantation
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ctr.13216
5) Insorgenza di fibrillazione atriale, rischio di patologie cardiovascolari ed ESRD in pazienti con ridotto filtrato renale (eGFR)
E. Gintoli
La malattia renale cronica (CKD) è associata ad un elevato rischio di complicanze cardiovascolari (CV), tra le quali la fibrillazione atriale (FA) è quella di più frequente riscontro tra le alterazioni del ritmo cardiaco. Si stima che ogni anno ne siano affetti circa 33 milioni di persone in tutto il mondo. Come la CKD, anche la FA è fattore di rischio per lo sviluppo di patologie cardiovascolari quali lo scompenso cardiaco congestizio (CHF) e l’infarto del miocardio (MI), ma anche per lo sviluppo e la progressione della stessa CKD. Nonostante siano note queste correlazioni, poco studiata è la determinazione del rischio di eventi CV in pazienti con FA e ridotto eGFR.
In uno studio retrospettivo di popolazione da poco pubblicato su AJKD, autori canadesi guidati da M. Sood hanno approfondito questo argomento. Unendo dati epidemiologici ottenuti attraverso vari database pubblici e non, gli Autori hanno selezionato una coorte di 1.422.978 pazienti scelti tra quelli che dal 1 aprile 2006 al 31 marzo 2015 avevano eseguito almeno un dosaggio ambulatoriale del eGFR (sec. CKD-EPI) risultato inferiore a 90 ml/min/1,73m2. A partire da tale data è stata indagata l’insorgenza di FA, punto scelto poi come momento di inizio del follow-up. A seconda dell’insorgenza o meno di FA i pazienti sono stati ulteriormente divisi in due sottopopolazioni (93.414 pz ciascuna) accoppiate successivamente sulla base del propensity score ottenuto da parametri come età, sesso, reddito, luogo di abitazione e comorbidità.
L’obiettivo dello studio è stato di esaminare l’associazione tra FA, eventi CV (CHF e MI), ESRD e mortalità per tutte le cause in pazienti con ridotto eGFR e l’eventuale impatto del livello di eGFR su tali associazioni.
Per quanto riguarda il primo punto, le analisi eseguite hanno permesso di dimostrare una più alta incidenza di tutti gli eventi in studio (CHF, MI, ESRD, mortalità per tutte le cause) nei pazienti con FA, in maniera più marcata nei primi sei mesi dalla diagnosi, ma comunque persistente per tutta la durata del follow-up. In secondo luogo, è stato possibile evidenziare come nei primi sei mesi dall’esordio della FA, l’eGFR incidesse sull’associazione tra l’aritmia e CHF (P<0,001), MI (P=0,04), mortalità (P=0,05). Poiché i pazienti erano stati ulteriormente suddivisi in tre classi sulla base dell’eGFR (I: 60-90; II: 30-60; III:<30 ml/min/1,73m2), gli Autori hanno anche dimostrato che in questo lasso di tempo, il rischio era più elevato nei pazienti con eGFR compreso tra 60 e 90 ml/min/1,73m2.
Le analisi condotte dopo 6 mesi dall’insorgenza della FA hanno rilevato, invece, che un ridotto eGFR modifica solamente l’associazione con CHF (p<0,001), soprattutto nei pazienti con eGFR tra 60 e 90 ml/min/1,73m2 e che, stranamente, l’Hazard Ratio per l’esordio di CHF tende a ridursi con il diminuire dell’eGFR, forse a causa del maggior uso di farmaci cardioprotettori in questa categoria di pazienti.
La forza di questo studio è senz’altro la popolosità del campione esaminato che, indipendentemente dalle limitazioni dello studio, impone una seria riflessione nel monitoraggio dell’esordio della FA sia nei pazienti non nefropatici, a rischio pertanto di ESRD (circa 6 volte superiore ai pazienti senza FA), che nei nostri pazienti nefropatici – per la più alta incidenza di FA e delle sue complicanze.
Da tali dati deriverebbe, infatti, la necessità di una diagnosi più tempestiva e un trattamento aggressivo sin dal primo episodio di FA.
Ma, come sempre…”more studies are needed”.
Approfondimento: Articolo originale su American Journal of Kidney Diseases https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(17)30947-2/fulltext
Visual Abstract:
https://twitter.com/ajkdonline/status/965989926796955648
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6) Caratteristiche cliniche e immunologiche di pazienti con malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare e malattia di Castleman
M. Giliberti
La malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (anti-MBG) è caratterizzata dalla presenza in circolo di anticorpi anti-MBG, prevalentemente IgG, diretti contro la parte terminale (NC1) della subunità α3 del collagene di tipo IV, raramente contro le catene α2 e α4 del collagene.
Tali anticorpi si depositano a livello delle membrane basali glomerulari e del polmone, con conseguente attivazione del complemento, della coagulazione e sviluppo di un processo infiammatorio che a livello glomerulare può esitare in un quadro di glomerulonefrite rapidamente progressiva con rapido deterioramento della funzione renale e a livello polmonare nella comparsa di emorragie e insufficienza respiratoria (sindrome di Goodpasture).
La malattia di Castleman (CD) è un disordine linfoproliferativo raro caratterizzato da ipertrofia linfonodale secondaria ad iperplasia linfatica angiofollicolare. La patologia può essere localizzata o multicentrica, quest’ultima più rara, associata ad infezione da HHV8 (human herpes virus 8) in pazienti con infezione da HIV. Si distinguono inoltre una forma di CD ialino-vascolare, più frequente, una forma plasmacellulare, più rara, e una forma mista/intermedia.
È raro il coinvolgimento renale in corso di CD, più frequentemente con quadri isto-patologici di amiloidosi AA o di glomerulonefrite membranosa.
In uno studio cinese condotto su 76 pazienti affetti da CD è stata dimostrata una maggiore frequenza di lesioni renali riferibili a microangiopatia trombotica.
Il gruppo cinese guidato da Xiao-yu Jia del Peking University First Hospital ha descritto 3 casi di pazienti affetti sia da malattia di Castleman sia da malattia da anticorpi anti-MBG, associazione rara, riportata in letteratura solo in un altro caso descritto da J. Lv at al. su The American Journal of the Medical Sciences nel 2009.
I pazienti, che avevano già ricevuto in passato una diagnosi di CD forma plasmacellulare o mista, in assenza di infezione da HIV, manifestavano macroematuria e insufficienza renale rapidamente progressiva. Tutti avevano elevato titolo di anticorpi anti-MBG. Due pazienti su 3 venivano sottoposti a biopsia renale con riscontro di crescents glomerulari e depositi lineari di IgG lungo la membrana basale glomerulare.
La biopsia linfonodale mostrava la presenza di plasmacellule producenti IgG dirette contro le 5 catene α del collagene IV; tutti i pazienti presentavano maggiore titolo di anticorpi anti-α3(IV)NC1, rispetto agli autoanticorpi diretto contro le altre catene α del collagene IV.
La produzione degli autoanticorpi sembrerebbe essere determinata dall’iperproduzione di IL-6, responsabile dell’abnorme proliferazione, nei centri germinativi linfonodali, dei linfociti B.
Lo stretto rapporto di causalità tra CD e malattia da anticorpi anti-MBG è inoltre dimostrato dalla remissione della patologia renale e dalla riduzione del titolo anticorpale dopo plasma-exchange e chemioterapia con gli schemi ematologici R-COP (rituximab, ciclofosfamide, vincristina e prednisone) o R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, adriamicina, vincristina e prednisone).
Questo studio evidenzia nuovi meccanismi patogenetici della malattia da anticorpi anti-MBG, che dovrebbero essere sempre presi in considerazione in corso di definizione diagnostica di tale patologia nefrologica e che potrebbero fornire le basi per nuovi approcci terapeutici.
Approfondimento: Lavoro originale su American Journal of Kidney Diseases
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(18)30103-3/fulltext
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7) Fluorochinolonici ed aneurismi aortici: siamo davvero a rischio?
F. Cianciotta, V. Montinaro
I fluorochinoloni sono antibiotici largamente utilizzati per il loro ampio spettro di azione e la capacità di raggiungere concentrazioni efficaci nel rene e in vari tessuti ed organi. Non sono scevri da possibili effetti collaterali anche gravi. Quelli più comuni sono riconducibili alla possibilità di provocare tendiniti, effetti cardiotossici (allungamento del QTc), neurotossici con possibili disturbi ansioso-depressivi associati alla loro assunzione.
Nell’ottica di valutare l’impatto dell’uso dei fluorochinolonici su larga scala e possibili eventi avversi gravi, un recente studio osservazionale svedese-danese, guidato da B. Pasternak e collaboratori, pubblicato sul British Medical Journal ha analizzato l’incidenza di aneurismi aortici o di dissecazione aortica in pazienti esposti recentemente a fluorochinolonici. Lo studio è stato realizzato analizzando un database nazionale che includeva una coorte di circa 720.000 pazienti adulti con età maggiore di 50 anni, nel periodo luglio 2006 – dicembre 2013; la metà circa dei pazienti era trattata con fluorochinolonici e l’altra metà con amoxicillina (gruppo di controllo). L’outcome valutato è stato la comparsa di aneurismi aortici o dissecazione aortica dopo terapia con fluorochinolonici per via orale. Nei pazienti trattati con fluorochinolonici (principalmente ciprofloxacina, 78% dei casi) si è registrato un rischio aumentato del 66% (IC 95%: 1,12 – 2,46) di sviluppare prevalentemente aneurismi aortici addominali entro 60 giorni dall’inizio della terapia, comparato con il gruppo di pazienti trattati con amoxicillina (antimicrobico con nessuna evidenza di associazione con aneurismi aortici o dissecazioni). Questi dati confermano osservazioni precedenti. Tuttavia, in questo nuovo studio è stata riscontrata una percentuale di rischio più bassa e un aumento dei casi nei primi dieci giorni dall’inizio della terapia che indicano un possibile meccanismo causale che insorge acutamente e che regredisce lentamente alla sospensione del farmaco. L’integrità dell’aorta dipende infatti da un’intatta matrice extracellulare che sembra essere danneggiata dalle proprietà antimicrobiche dei fluorochinolonici. Analogamente il rischio di rottura del tendine di Achille è più alto nei primi 15-30 giorni dopo l’inizio della terapia antibiotica.
I limiti dello studio sono rappresentati da alcuni fattori di confondimento (nonostante sia stata effettuata un’analisi specifica) come il fumo e i bias legati all’utilizzo di database (ad es. manca il confronto tra la prescrizione del medico e la dose realmente assunta dai pazienti).
Il rischio assoluto di insorgenza di aneurismi rimane però basso (82 casi su 1 milione) ma gli autori dello studio precisano di non sottovalutarlo, alla luce del largo uso di questa classe di antibiotici.
Approfondimento: Articolo originale su British Medical Journal
https://www.bmj.com/content/360/bmj.k678
Impatto sulla Web Community:
https://bmj.altmetric.com/details/34083035
8) Gli effetti del tenapanor su FGF-23 sierico in pazienti in emodialisi con iperfosforemia
S. Matino
L’iperfosforemia si associa all’insufficienza renale cronica, essendo una delle principali alterazioni metaboliche dei pazienti in trattamento emodialitico sostitutivo. L’iperfosforemia spesso provoca un aumento dei livelli sierici di PTH e della principale fosfatonina: l’FGF23; quest’ultima è associata a una riduzione della produzione di calcitriolo, metabolita attivo della vitamina D. L’FGF23, ormone peptidico di 32 kDa secreto da osteoblasti ed osteociti, è stimolato dall’iperfosforemia, dall’ipercalcemia, ma anche dalla carenza ferrica e dallo stato infiammatorio. Esso agisce sui tubuli renali tramite un complesso recettoriale contenente la proteina Klotho, riducendo il riassorbimento del fosforo, l’idrossilazione del calcidiolo e la produzione di PTH. Nell’insufficienza renale, FGF23 ed iperfosforemia sono clinicamente correlati in modo indipendente ad un aumentato rischio cardiovascolare (scompenso cardiaco, ipertrofia ventricolare, aritmie, ecc.) e ad una maggiore mortalità, quest’ultima legata anche ad infezioni per alterazioni del sistema immunitario.
Per correggere l’iperfosforemia oltre alla restrizione dietetica, sono da tempo utilizzati chelanti intestinali del fosforo che ne riducono la concentrazione plasmatica, ma non sembrano modificare significativamente i livelli di FGF23. Un nuovo farmaco appartenente ad una classe a sé, Tenapanor, è stato messo a confronto col placebo da Geoffrey et al. dell’Università di Denver in Colorado (USA) mediante uno studio multicentrico randomizzato controllato doppio cieco. Sono stati arruolati162 pazienti in emodialisi con iperfosforemia (fosforemia compresa fra 6.0 e 10.0 mg/dl); dopo un periodo di ‘wash out’ farmacologico di 1-3 settimane dai chelanti di fosforo tradizionali, i pazienti sono stati randomizzati ad assumere placebo o Tenapanor a diversi dosaggi (3 o 30 mg/die, 1, 3, 10 o 30 mg x 2/die) per la durata 4 settimane.
Il Tenapanor agisce a livello del tratto gastrointestinale inibendo lo scambiatore Na-H+ (NHE3): diminuisce l’assorbimento di sodio modificando le cariche elettriche della cellula, con una successiva riduzione dell’assorbimento del fosforo attraverso le ‘tight junction’. In accordo col meccanismo d’azione, gli effetti collaterali riportati sono a carico del tratto gastro-intestinale, il più comune la diarrea (18-68% nel gruppo Tenapanor; 12% nel gruppo placebo) talvolta causa di interruzione del trattamento (12%), soprattutto nei gruppi con posologia maggiore.
Al momento dello screening (dopo il ‘wash out’) i valori di fosforo e di FGF23 erano aumentati (quelli di FGF23 raddoppiati) e, dopo 4 settimane, incrementavano in modo concorde nel gruppo placebo e diminuivano nel gruppo Tenapanor (variazioni dose dipendente).
L’endpoint primario dello studio, ossia la riduzione della concentrazione di fosforo, è stato raggiunto; è stato inoltre dimostrato che l’FGF23 diminuisce di un valore compreso fra il 9,1% e il 27,9% con l’utilizzo del Tenapanor anche dopo sole 4 settimane, ed in modo favorevole rispetto ai diversi trattamenti con durata simile.
Resta ancora da dimostrare se l’uso di questo nuovo farmaco, con la riduzione del fosforo e del FGF23, può essere associato ad un miglioramento dei parametri clinici con riduzione della mortalità e dei rischi cardiovascolari, come già dimostrato dai calciomimetici.
Approfondimento: Articolo originale su Nephrology Dialysis and Transplantation
https://academic.oup.com/ndt/advance-article/doi/10.1093/ndt/gfy061/4955988
Impatto sulla Web Community:
https://oxfordjournals.altmetric.com/details/35728623
9) La politerapia antipertensiva nei pazienti diabetici, un dibattito aperto: uno studio comparativo osservazionale
P. Gallo
La nefropatia diabetica è la prima causa al mondo di insufficienza renale cronica, affligge circa il 20-40% dei pazienti diabetici ed è un fattore che aumenta il tasso di mortalità e la morbilità cardiovascolare. Un ottimale controllo della pressione arteriosa può prevenire o rallentare la progressione della nefropatia diabetica, sebbene sia ancora dibattuto il target pressorio ottimale. Gli ACE-inibitori ed i sartani sono raccomandati nel diabetico come farmaci antipertensivi di prima scelta per i noti effetti legati al rallentamento del declino del GFR ed alla riduzione della proteinuria. Tuttavia, nel paziente diabetico e iperteso è spesso necessaria la politerapia. Nei trial clinici in media sono adoperati più di due farmaci antipertensivi per raggiungere i valori target di pressione arteriosa, ma tra questi, solo pochi hanno confrontato gli effetti dell’aggiunta di altre classi di antipertensivi rispetto ad ACE-inibitori e sartani.
In un recente studio osservazionale multicentrico di Schroeder EB e collaboratori, pubblicato su CJASN, sono stati esaminati i dati dei pazienti diabetici ed ipertesi afferenti ai sistemi sanitari di Colorado, Minnesota, Oregon e Nord California nel periodo compreso tra 2005 e 2013. In particolare, è stato considerato un campione di 21.897 diabetici inizialmente in monoterapia con ACE-inibitore o sartano che, dopo almeno sei mesi di osservazione e per valori pressori non ben controllati, hanno assunto un altro antipertensivo tra beta-bloccante, diuretico tiazidico, calcio-inibitore diidropiridinico o diuretico dell’ansa.
In circa 5 anni di follow-up, sono stati osservati i cosiddetti “eventi renali” (riduzione del GFR di più del 30% al di sotto di 60ml/min/1,73m2, inizio del trattamento sostitutivo dialitico o trapianto), gli eventi cardiovascolari (ricoveri per infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, ictus, riacutizzazioni di scompenso cardiaco cronico, rivascolarizzazioni miocardiche) ed il tasso di mortalità in rapporto all’aggiunta in terapia di una delle quattro categorie suddette di farmaci antipertensivi.
Per quanto concerne gli “eventi renali”, i pazienti trattati con calcio-antagonisti o beta-bloccanti mostravano un minore rapporto di rischio statisticamente significativo rispetto al gruppo dei diuretici tiazidici 0,67 (IC 95%: 0,58 – 0,78) e 0,81 (IC 95%: 0,74 – 0,89) rispettivamente, mentre i pazienti trattati con diuretici dell’ansa evidenziava un maggiore rischio se confrontato con quelli dei tiazidici: 1,19 (IC 95%: 1,00 – 1,41).
Circa il rischio cardiovascolare, rispetto al gruppo dei diuretici tiazidici, i gruppi in beta-bloccante o diuretico dell’ansa mostravano valori di hazard ratio significativamente aumentato 1,65 (IC 95%: 1,39 – 1,96) e 1,55 (IC 95%: 1,05 – 2,27) rispettivamente, sebbene, limitando l’outcome all’infarto del miocardio ed all’ictus, la significatività del rischio veniva meno. Il gruppo dei calcio-antagonisti diidropiridinici, rispetto al gruppo dei diuretici tiazidici, evidenziava un rischio cardiovascolare significativamente aumentato (1,73; IC 95%: 1,01 – 2,96) in quei pazienti con GFR all’arruolamento < 60 ml/min/1,73m2, ma sovrapponibile nei casi di GFR basale > 60 ml/min/1,73m2 (0,86; IC 95%: 0,63 – 1,16).
Considerando il gruppo dei diuretici tiazidici come riferimento, il rischio di mortalità era significativamente più elevato nel gruppo dei diuretici dell’ansa (1,67; IC 95% 1,31 – 2,13), mentre era sovrapponibile nei gruppi in beta-bloccante o in calcio-antagonista. Tuttavia, ad un’analisi più approfondita, utilizzando i valori di pressione arteriosa come covariata tempo-dipendente, l’hazard ratio del gruppo dei calcio-antagonisti risultava significativamente inferiore rispetto al gruppo dei tiazidici (0,64; IC 95% 0,42 – 0,98).
Come si evince dai risultati di questo studio osservazionale, nei diabetici già in terapia con ACE-inibitore o sartano, l’aggiunta dei calcio-antagonisti diidropiridinici mostra un significativo minor rischio di “eventi renali”, un sovrapponibile rischio cardiovascolare ed un verosimile minor rischio di mortalità rispetto all’aggiunta dei diuretici tiazidici, in linea con quelli che sono stati i risultati del trial clinico ACCOMPLISH. Anche l’eventuale aggiunta dei beta-bloccanti si è mostrata più nefroprotettiva rispetto alla scelta del tiazidico, tuttavia si associa ad un significativo aumento del rischio cardiovascolare.
Approfondimento: Articolo originale su Clinical Journal of the American Society of Nephrology
http://cjasn.asnjournals.org/content/early/2018/03/22/CJN.09510817.abstract
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https://asnjournals.altmetric.com/details/34795258
10) Biomarcatori di danno tubulare renale e rischio cardiovascolare
V. Montinaro
La valutazione del danno tubulare renale è trascurata nella pratica clinica nefrologica corrente. A parte categorie specifiche di soggetti in cui c’è una maggiore prevalenza di danno tubulare rispetto al danno glomerulare, come i pazienti con infezione cronica da HIV, nei quali la proteinuria è ad esempio nella metà dei casi di tipo tubulare, nella popolazione generale di nefropazienti non si ricercano comunemente le alterazioni della funzione tubulare. Bisogna dire anche che non abbiamo biomarcatori validati di danno tubulare che siano di facile impiego al pari di marcatori della funzione glomerulare. Purtuttavia, la presenza di un danno tubulare può avere delle implicazioni cliniche rilevanti anche in termini di outcome clinici significativi.
In un recente studio di V. Jotwani e coll. della Divisione di Nefrologia del Centro Medico VA di San Francisco (USA), hanno valutato l’impatto di biomarcatori specifici di danno tubulare renale su outcome cardiovascolari. Sono stati studiati 502 casi selezionati in maniera random da una coorte già ben caratterizzata (Health Aging and Body Composition Study: Health ABC). Inoltre, dalla stessa coorte sono stati estratti 245 casi di pazienti con malattia cardiovascolare e 220 pazienti con scompenso cardiaco. E’ stato effettuato un dosaggio urinario al basale di specifici biomarcatori di danno tubulare e nella fattispecie: 1) alfa-1-microglobulina (A1M); 2) pro-peptine amino-terminale del procollagene tipo III (PIIINP); 3) lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL). Sono stati poi valutati gli outcome cardiovascolari a distanza di tempo rispetto al basale e correlati con i livelli misurati di questi biomarcatori.
Al basale l’età media dei pazienti era di 74 anni e l’eGFR medio di 73 ml/min/1,73 m2. Dopo aggiustamento per i comuni fattori co-morbidi di rischio CV (eGFR, ACR ed altri) e in un follow-up medio di 12,4 anni, per il raddoppio della concentrazione dei singoli biomarcatori era possibile calcolare l’Hazard ratio di eventi CV che risultava essere: 1) A1M: 1,51 (IC 95%: 1,16-1,96); 2) PIIINP: 1,21 (IC 95%: 1,00-1,46); 3) NGAL: 1,12 (IC 95%: 1,05-1,20). Inoltre, il raddoppio dei singoli biomarcatori si associava significativamente a un’aumentata mortalità per tutte le cause per A1M: HR 1,29 (IC 95%: 1,10-1,51) e per NGAL: HR 1,07 (IC 95%: 1,05-1,12), mentre non si associava statisticamente ai livelli urinari di PIIINP (HR 1,05; IC 95%: 0,94-1,08). Infine, non si osservavano associazioni statistiche con lo scompenso cardiaco.
In definitiva, i biomarcatori di danno tubulare renale possono permettere di identificare una categoria di pazienti con più alto rischio CV per cause renali, rispetto alla popolazione generale, che non è tipicamente correlato con una significativa riduzione dell’eGFR.
Approfondimento: Articolo originale su American Journal of Kidney Diseases
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(18)30104-5/fulltext
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11) Sicurezza cardiovascolare di febuxostat e allopurinolo nei pazienti con gotta
U. Mercurio
La gotta è una patologia cronica caratterizzata da iperuricemia, artropatie, sviluppo di tofi e litiasi renale ed è associata ad un maggior rischio cardiovascolare (CV) e di progressione della malattia renale cronica. Il febuxostat, un inibitore non purinico della xantina-ossidasi (enzima chiave della biosintesi dell’acido urico) inibisce entrambe le forme di questo enzima (ossidata e ridotta), riducendo la formazione di acido urico con un’azione più selettiva ed efficace dell’allopurinolo, il capostipite degli agenti ipouricemizzanti. Tuttavia, durante gli studi propedeutici alla sua immissione in commercio è risultata una sua maggiore associazione con eventi CV rispetto ai pazienti in terapia con allopurinolo e al gruppo placebo.
E’ stato così disposto dall’FDA un ulteriore studio con riferimento agli eventi CV maggiori: lo studio CARES (Cardiovascular safety of Febuxostat and Allopurinol in patient with gout and cardiovascular morbidities trial). Questo interessante lavoro pubblicato a marzo 2018 sul NEJM ha messo a confronto gli outcomes cardiovascolari di pazienti con diagnosi di gotta (stabilita dai criteri dall’American Rheumatism Association) e comorbidità CV trattati con febuxostat o allopurinolo. Sono stati arruolati 6190 pazienti a partire da aprile 2010 fino a maggio 2017 in uno studio multicentrico, doppio cieco ed assegnati casualmente nei due gruppi di trattamento. Particolare attenzione è stata posta all’omogeneità dei due gruppi riguardo età, sesso, razza, fattori di rischio CV e storia di pregressi eventi CV maggiori, come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale ed angina instabile con rivascolarizzazione urgente.
I pazienti in trattamento con Allopurinolo sono stati stratificati sulla base della clearance della creatinina stimata. I pazienti con filtrato superiore a 60 ml/min hanno ricevuto un dosaggio di 300 mg/die incrementato settimanalmente di 100 mg fino al raggiungimento di un livello di urato sierico inferiore a 6 mg/dl (dosaggio massimo 600 mg/die); i pazienti con filtrato fra 30 e 60 ml/min sono stati trattati con 200mg/die incrementati (nel caso di uricemia non a target) fino a un massimo di 400mg/die. Ai pazienti in trattamento con febuxostat è stato somministrato un dosaggio di 40 mg/die a prescindere dalla funzione renale, poi incrementato a 80 mg/die in caso di uricemia non a target (> 6 mg/dl). Il risultato di questo studio è che la mortalità CV e quella complessiva era maggiore nel gruppo trattato con febuxostat che in quello trattato con allopurinolo per una maggiore prevalenza di morte cardiovascolare (HR morte per tutte le cause: 1,22; IC 95%: 1,01-1,47; HR morte CV: 1,34; IC 95%: 1,03-1,73).
Il meccanismo alla base di questa evidenza non è chiaro, l’unica eterogeneità fra i due gruppi era la concomitante maggiore assunzione nel gruppo febuxostat di FANS e ASA, due trattamenti associati ad una maggiore frequenza di episodi acuti di gotta che, a loro volta, possono portare ad un incremento degli eventi CV.
Importanti limitazioni dello studio sono state il gran numero di pazienti che hanno sospeso la terapia prima del raggiungimento dei livelli target di urato e la difficoltà nel riconoscere l’avvenimento e l’intensità degli attacchi gottosi in questi pazienti non ospedalizzati.
Approfondimento: Articolo originale su New England Journal of Medicine
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710895#.WqaNw0HlHk8.facebook