Protetto: Possibile forma sfumata di trombocitopenia trombotica immune indotta da vaccino in un paziente con diabete e malattia renale cronica o associazione casuale?

Abstract

Presentiamo il caso di un uomo di 75 anni, che a 12 ore dalla somministrazione della prima dose di vaccino ChAdOx1 nCov-19 ha sviluppato un infarto acuto del miocardio. Tale evento è associato alla comparsa di riduzione della conta piastrinica transitoria e al riscontro, a circa 45 giorni dall’evento, di positività degli anticorpi anti-PF4.
La trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (VITT) è caratterizzata dalla comparsa di trombosi venose o arteriose in stretta relazione temporale alla somministrazione di vaccini anti-Sars-Cov-2 a vettore virale (ChAdOx1 nCov-19 e Ad26.COV2.S), sviluppo di trombocitopenia e produzione di anticorpi anti-PF4. Essa si presenta spesso in giovane età, con un’età mediana tuttavia di 54 anni, spesso con trombosi in sedi atipiche, come il seno cerebrale.
Il caso da noi riportato non presenta tutti i criteri diagnostici di VITT. Tuttavia, la stretta relazione temporale tra somministrazione del vaccino ChAdOx1 nCov-19, trombosi e la concomitante positività degli anticorpi anti-PF4 rende suggestivo il caso come possibile forma sfumata di VITT.

Parole chiave: Sars-CoV-2, malattia renale cronica, vaccino, ChAdOx1 nCov-19, trombocitopenia trombotica immune indotta dal vaccino, VITT

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Protetto: Farmaci anti-angiogenici e ipertensione arteriosa: dalla collaborazione multidisciplinare alla maggior cura

Abstract

I farmaci anti-angiogenici sono ampiamente utilizzati in ambito oncologico. Questi hanno come principale bersaglio d’azione il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e i suoi recettori (VEGF-R). La loro funzione principale è ridurre la crescita del tumore primario e delle sue metastasi agendo in particolare sul fenomeno della neo-angiogenesi tumorale. Tuttavia, non sono esenti da effetti collaterali, quali: ipertensione, danno renale acuto (AKI) e insufficienza cardiaca congestizia.
Metodi: studio retrospettivo condotto su 57 pazienti consecutive affette da carcinoma dell’ovaio. Pazienti trattate con Bevacizumab, come trattamento di prima linea, trattamento della recidiva o di mantenimento (2015-2022).
Risultati: secondo la stadiazione FIGO il 98.2% (56 su 57) delle pazienti in studio presentava grado terzo di malattia (G3). Il 49% delle pazienti hanno sviluppato ipertensione dopo l’inizio della terapia con Bevacizumab (82% grado 2 secondo CTCAE v.5). L’89% delle pazienti ipertese ha iniziato un trattamento e la gestione è stata multidisciplinare con consulenza nefrologica nel 68% dei casi. Solo 3 donne su 57 hanno interrotto il trattamento a causa di ipertensione e in uno solo di questi non è stato possibile riprenderlo.
Conclusioni: la valutazione del paziente da parte di un’equipe multidisciplinare (ginecologo e nefrologo) è fondamentale per ridurre al minimo la morbilità e mortalità delle pazienti ed evitare l’interruzione del trattamento antineoplastico.

Parole chiave: farmaci anti-angiogenici, nefrotossicità, proteinuria, ipertensione, tumore ovarico, equipe multidisciplinare

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Protetto: Ruolo dell’esercizio fisico in un caso di sindrome dello schiaccianoci e relaxatio diaframmatica

Abstract

Background: La sindrome dello schiaccianoci è causata da compressioni estrinseche della vena renale sinistra, normalmente tra l’aorta addominale e l’arteria mesenterica superiore. Questa malattia rara si manifesta con sintomi quali ematuria, dolore al fianco sinistro o dolore addominale, proteinuria, anemia, varicocele negli uomini e problemi ginecologici come dispareunia o dismenorrea nelle donne.
Caso clinico: Si riporta il caso di una donna di 48 anni, la quale provava forte dolore al fianco sinistro in seguito a intensi esercizi fisici e a cui è stata infine diagnosticata la sindrome dello schiaccianoci. Questo dolore addominale era disabilitante per le attività quotidiane, è stato tenuto sotto controllo con analgesici e ha portato all’ospedalizzazione. Sono stati raccomandati alla paziente esami approfonditi per investigare l’eziologia di questi episodi. È stato trovato il rene sinistro ectopico non ruotato correttamente, posizionato al di sopra della milza, al livello della base emitoracica sinistra, per la presenza di una relaxatio diaframmatica nell’area posteriore, a cui è seguito un dislocamento verso l’alto del rene, di parte del colon e del grasso omentale. A causa di una compressione della vena renale sinistra da parte dell’arteria mesenterica superiore e dell’aorta addominale, il nefrologo ha diagnosticato la sindrome dello schiaccianoci, manifestatasi con dolori addominali in seguito ad esercizio fisico, proteinuria e dismenorrea. Per la paziente è stata scelta una terapia conservativa.
Conclusioni: Alla paziente è stata raccomandata un’attività fisica moderata e regolare, volta ad evitare esercizi acuti e intensi e, in particolare, una ginnastica addominale ipopressiva. Il ruolo dell’esercizio fisico nell’innescare dolori addominali e il suo stesso ruolo in fase di riabilitazione per prevenirli sono stati cruciali per la paziente.

Parole chiave: esercizio fisico, sindrome dello schiaccianoci, dolore addominale, relaxatio diaframmatica

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PGNMID and anti-CD38 monoclonal antibody: a therapeutic challenge

Abstract

Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) designates disorders induced by a monoclonal protein secreted by plasma cells or B-cell clones in patients who do not meet the diagnostic criteria for multiple myeloma or other B-cell malignancies. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits (PGNMID) is a form MGRS.

Until now, no guidelines to decide the best therapeutic approach to manage PGNMID exist, and most patients progress to End Stage Renal Disease (ESRD) without therapy. Recently, daratumumab has showed an acceptable improvement in proteinuria and renal function in patients with PGNMID.

We report the clinical outcome and the histological renal evolution and treatment complication of our patient, who was initially treated with a combination regimen including bortezomib, dexamethasone, and cyclophosphamide and then with anti-CD38 monoclonal antibody-based regimen.

Keywords: monoclonal gammopathy of renal significance, proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits, histological evaluation, pharmacological therapies, case report

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Introduction

Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) designates disorders induced by a monoclonal protein secreted by plasma cells or B-cell clones in patients who do not meet the diagnostic criteria for multiple myeloma or other B-cell malignancies. MGRS was defined by the Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group (IKMG) in 2012 [1] and is classified by the site of the dominant immunoglobulin deposition or even by the ultrastructural findings on renal biopsy. It is important to mention that while light chains and truncated heavy chains can affect all renal compartments, intact immunoglobulin molecules are limited to the glomerulus [12].

Renal damage due to nephrotoxic monoclonal immunoglobulin (MIg) or its light- or heavy-chain fragments include some disorders, such as cast nephropathy, amyloidosis, MIg deposition diseases, immunotactoid glomerulopathy, proliferative GN with monoclonal Ig deposits, light-chain proximal tubulopathy, and the rare entities of crystal-storing histiocytosis and crystalglobulinemia. C3 glomerulonephritis and Thrombotic Microangiopathy (TMA) due to dysregulation of the alternative complement pathway can be seen as a result of indirect mechanisms induced by immunoglobulins [2].

Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits (PGNMID) is a form of monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) often leading to end-stage kidney disease [3]. In 70% of cases no blood or bone marrow monoclonal immunoglobulins are detected [3].

In PGNMID, deposits are detected in the glomeruli, especially in mesangial and subendothelial space and occasionally in the subepithelial space [4]. In most patients, PGNMID is IgG3-driven, but it can also be IgA-driven or IgM-driven [5].

Plasma cell-derived PGNMID (usually IgG) is treated with bortezomib-based chemotherapy; B-cell-derived PGNMID is usually treated with a rituximab-based regimen [6]. The patients with PGNMID may have plasma cell clones that produce monoclonal proteins, which elicit inflammation. Recently daratumumab showed an acceptable improvement in proteinuria and renal function in patients with PGNMID [7].

Herein we report the clinical outcome and the histological renal evolution and treatment complication of our patient, who was initially treated with a combination regimen including bortezomib, dexamethasone, and cyclophosphamide and then with anti-CD38 monoclonal antibody.

 

Case report

We report the case of a 66-year-old white man with a history of JAK2 mutation-negative essential thrombocythemia, on cytoreductive therapy with anagrelide, who presented with proteinuria in the nephrotic range. At presentation urinalysis showed 40 RBCs/μL, albuminuria 100 mg/dl and proteinuria 4.3 gr/day. Serum creatinine was 1.8 mg/dL, calcium 8.7 mg/dl, hematuria with 40 RBC, serum immunofixation did not detect any abnormalities and protein electrophoresis showed hypogammaglobulinemia, IgG 508 mg/dl, negative Bence Jones and negative urine immunofixation revealed monoclonal IgA k (87 mg/24 h) and a mild increase in serum kappa free light chain with normal kappa/lambda ratio.

A kidney biopsy was performed (Figure 1) and showed a 30% of fibroepithelial crescent cell, 4% epithelia crescent cell and single fibrinoid necrosis. Immunofluorescence showed positive diffuse staining for IgA (3+), C3 (2+) and k-light chain (3+) involving the basal membrane in intramembranous and subepithelial region and the mesangium, with negative staining for λ-light chain and for heavy chain. The ultrastructural evaluation highlighted subendothelial and mesangial electron dense deposits. Therefore, we reached a diagnosis of proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgA-kappa deposits without interstitial fibrosis, with mild tubular atrophy [7].

Figure 1: Renal Biopsy
Figure 1: Renal Biopsy. Photo A: electron microscopy, electron-dense deposits with focally variegated texture (without evidence of well-developed microtubules or fibrils) located in subendothelial area (original magnification ×14,000); photo B: electron microscopy: endocapillary hypercellularity filled by swollen endothelial cell, monocyte and neutrophil granulocyte (original magnification ×1900)

Bone marrow aspiration and biopsy with fluorescence in situ hybridization detected essential thrombocythemia with mild fibrosis MF-1 and presence of 8% κ-restricted plasma cells, considered as monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Whole-body, CT bone scan showed erosive lesions of the temporal bone extended for 3 cm, non-ossifying fibromas (NOF) of the distal epiphysis of the right femur. Consequently, the diagnosis of MRGS was made and chemotherapy with CyBorD regimen (Bortezomib, Dexamethasone and cyclophosphamide) was started. The treatment schedule included 8 cycles of Bortezomib, Dexamethasone and cyclophosphamide with the following doses: cyclophosphamide 350 mg per os on days 1, 8, 15 + bortezomib 1.3 mg/m2 subcutaneously on days 1, 8, 15, 22 + dexamethasone 20 mg per os on days 1, 8, 15,22, each of these for 35 days.

Acyclovir, fluconazole and trimethoprim-sulfamethoxazole was added to the therapy as prophylaxis and after 4 weeks trimethoprim-sulfamethoxazole was withheld due to an allergic reaction.

After the first 4 cycles of therapy, a mild renal improvement was achieved. The serum creatinine decreased to 1.4 mg/dl with a partial reduction of proteinuria up to 3100 mg/24h and a reduction of monoclonal IgA k from 87 to 50 mg/24h. After 6 months of chemotherapy, osteolytic lesions on the sphenoid greater wing were detected on CT bone scan. After 8 cycles of CyBorD chemotherapy, at the 12th month of follow up: monoclonal IgA remained constant and under 50 mg/24h in urine immunofixation; serum free kappa light chain concentration was 32.9 mg/l and serum free light chain lambda was 14.7 mg/l (k/λ ratio = 2.2); a non-monoclonal component was detected in protein electrophoresis, while mild deterioration of renal function (cr: 2.3 mg/dl) without reduction of proteinuria was observed.

During the first 12 month of follow up no adverse effects related to the cytotoxic therapy were observed. At this time another evaluation with BMA and CT bone scan was programmed. The bone marrow aspirate and the biopsy were examined with light microscopy, immunohistochemistry, and flow cytometry, showing the presence of 10% κ-restricted plasma cells, considered as MGUS, with mild fibrosis MF-1. No new bone lesions were detected in the CT scan.

Based on radiological and histological findings, associated with progressive renal impairment (an increase of serum creatinine up to 4.1mg/dl with constant proteinuria nearly 4 gr/day), the second line treatment with Daratumumab-Lenalidomide plus Dexamethasone (D-Rd) was scheduled.

D-Rd regimen chemotherapy was started, despite the stable hematologic disease. The Daratumumab regimen consisted in an intravenous (IV) dose of 16 mg/kg once a week for 8 weeks, followed by the same dose once every 2 weeks plus lenalidomide and dexamethasone (for eight additional doses).

After one month of therapy with D-Rd regimen (4° administration) the patient was admitted to our hospital because of a rapidly progressive loss of renal function and nephrotic syndrome. Lower extremities petechiae were found on physical examination, with pitting edema in the lower limbs.

At admission, ultrasound examination evidenced the normal size of the inferior vena cava with a 40% collapsibility index, and mild bilateral pleural effusion; both kidneys had normal size and normal parenchymal thickness, with normal arterial and vein vascularization without hydronephrosis. Blood and urinary exams showed a progressive renal impairment with increase of creatinine up to 8.7 mg/dl and urea around 270-290 mg/dl, proteinuria increased to 5.5 gr/24h, Hb 8 gr/dl, albumin 1.9 gr/dl, calcium 6.9 mg/dl, magnesium1.3 mg/dl, sodiuria 47 mmol/l, creatinuria 114 mg/dl, procalcitonina 0.4 (normal range <0.5). They also evidenced normal complement C3 and C4 levels, negative cryoglobulins, and Ig levels 130 mg/dl. Protein electrophoresis detected monoclonal gammopathy IgAK 1.7%, 0.06 g/dl, negative rheumatoid factor; serum k free light chain concentration was 21.8 and lambda was 10.8 mg/l (k/λ ratio 2.01). Urinary immunofixation showed IgAk less than 50 mg/24h with microscopic hematuria and 300 mg/dl albuminuria. Skin punch biopsy was performed, revealing acute cutaneous vasculitis.

At this time, based on the deterioration of the renal function and despite the mild hematologic improvement during the first cycle of chemotherapy, ultrasound-guided percutaneous renal biopsy was performed again. The renal biopsy was examined with light microscopy and immunofluorescence. Light microscopy showed an increase of sclerosis up to 70%, 30% of fibroepithelial crescent cell and mild leucocyte interstitial infiltration. Immunofluorescence showed positive staining for IgA (2+) and C3 (1+) and k-light chain (2+) involving mesangial, subendothelial and intramembranous regions.

Given the rapidly progressive renal failure and the presence of fibroepithelial crescent cells in the renal biopsy, accompanied by acute cutaneous vasculitis, in a patient with IgA monoclonal gammopathy, the following renal rescue therapy was programmed: IV cyclophosphamide 500 mg once every 2 weeks for 4 doses adjusted for renal insufficiency and IV metilprednisolone 125/day for 3 days, followed by oral prednisone 50 mg with rapid tapering

On the other hand, the chemotherapy was continued with daratumumab IV at a dose of 16 mg/kg once weekly for 8 weeks, followed by 16mg/kg every two weeks for 8 weeks, plus oral dexamethasone 20 mg (only in the day of chemotherapy, withholding prednisone).

After nearly three weeks of therapy (after the 2nd administration of Daratumumab-dexamethasone and the 2 nd administration of cyclophosphamide) the patient was admitted because of fever, cough and hemoptysis. A CT scan at admission revealed extended consolidation diffused in the entire right lung lobe, characterized by ground glass opacities mixed with parenchymal consolidation and air bronchogram (Figure 2).

Figure 2: Pneumonitis before (A) and after (B) treatment

Serological assessment, sputum and blood cultures were done to identify the type of organism causing the infection and upon admission a broad-spectrum antibiotic therapy with meropenem and teicoplanin associated with a new triazole antifungal, voriconazole, was started. After one week of therapy, there was an improvement in the clinical symptoms. Therapy with voriconazole was continued because of positive serum aspergillus-specific antibody. On the other hand, CMV PCR exam resulted positive (58000 cp/ml) and antiviral therapy with IV ganciclovir (1.25 mg/kg/dose 3 times weekly) was started.

After roughly 7 days of antibiotic therapy, in consideration of the adequate reduction of systemic inflammatory markers with sustained renal failure (creatinine 8.4 mg/dl and urea 320 mg/dl), a central venous catheter (CVC) was inserted in the internal jugular vein and the patient underwent 6 hemodialysis sessions with the HFR Supra Bellco filter system to achieve an acceptable and persistent reduction of free light chains, as the effect of chemotherapy was still persisting.

After 22 days of hospitalization, as a result of febrile neutropenia, antibiotic therapy was continued and filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) was applicated subcutaneously. Suspecting that the neutropenia was induced by ganciclovir and in consideration of the negative PCR CMV test, the induction therapy was withheld. After a mild improvement of the renal function, the CVC was removed, and the creation of surgical arteriovenous fistulas (AVFs) was planned.

Following 4 days of granulocyte colony-stimulating factor therapy, the neutrophils count increased up to the normal range and the fever disappeared; therefore, maintenance therapy with oral valcyte was started and maintained for the following two weeks.

After nearly 35 days of hospitalization, Acinetobacter baumanii was found in sputum culture and was successfully treated with inhaled colistin at a dose of 1000000 UI three times a day for 5 days.

The patient was discharged with serum creatinine reduced from 8.4 mg/dl to 6 mg/dl and urea from 298 mg/dl to 150 mg/dl; CRP and procalcitonin were in the normal range, with negative cultural tests. One month after discharge, laboratory exams showed a further reduction of creatinine, down to 5.2 mg/dl, while urea remained steady around 150 mg/dl; CRP, procalcitonin and complete blood count were all in the normal range. The patient did not need hemodialysis and we decided to continue chemotherapy with Daratumumab-dexamethasone (Table I).

  Time Creatinine mg/dl ProteinuriaGr/ 24h SIF UIF SE KLC k/λ ratio IgG mg/dl
T0 Before treatment 1.8 3 neg IgAK 87mg/24h hypogammaglobulinemia 0.94
CyBorD T1 End of 1th cycle 1.89 3.2 neg IgAK:50.3 mg 24h hypogammaglobulinemia normal, without MC 0.9 508
T4 End of 4th cycle 1.4 2.5 neg IgAK<50 mg 24h hypogammaglobulinemia normal, without MC 1.02
T6 End of 6th cycle 2.1 4.2 neg IgAK<50 mg 24h hypogammaglobulinemia normal, without MC
T7 End of 7th cycle 2.05 4 neg IgAK<50 mg 24h hypogammaglobulinemia normal, without MC 28.16 mg/l 1.8 336
T8 End of 8th cycle 2.3 mg/dl 3.5 neg IgAK<50 mg 24h hypogammaglobulinemia normal, without MC 32.9 mg/l 2.2
2 month follow up 1th month 2.9 3.4 neg IgAK<50 mg 24h 35.05 1.6 362
2th month 4.4 5.9 MC IgAK IgAK<50 mg 24h MC 0.17 g/dl, 3.3 % 43 2.08 319
Anti CD38 monoclonal based chemotherapy T1 After 1th  cycle of D.Rd 6.8 4.4 MC IgAK IgAK<50 mg 24h MC 0.06 g/dl, 1.7 % 21 2.01 130
Second renal biopsy
T2 After 2 cycles of D-d and first administration of CYC 6.1 4.2 MC IgAK IgAK<50 mg 24h 17.3 1.2 91
1 month follow up without therapy 5.4 3.2 MC IgAK IgAK<50 mg 24h 11.3 0.9 540
Resumption of D-d after infection resolution
Table I: The disease progression (CyBorD: Bortezomib, Dexamethasone and cyclophosphamide; D-Rd: daratumumab-lenalidomide plus dexamethasone; SIF: serum immunofixation; UIF: urine immunofixation; SE: serum electrophoresis; KLC: kappa light chain)

 

Discussion

The clinical presentation of kidney involvement in MGRS is ambiguous and, according to the IKMG recommendations, a kidney biopsy is mandatory for the correct diagnosis and management [1].

A peculiar aspect of MGRS is that kidney lesions are associated with low-grade plasma cell dyscrasias or lymphoproliferative disorders in the absence of multiple myeloma (MM) or other hematologic malignancies. PGNMID occurs specially is the sixth decade of life and is rarely seen in younger patients. Unlike other MGRS, abnormal monoclonal immunoglobulin in serum or urine or even in bone marrow is detected only in 30 % of the PGNMID [8].

Daratumumab is a human immunoglobulin G (IgG) kappa monoclonal antibody anti-CD38 cells [9]. Given the good results of daratumumab in the treatment of patients with refractory MM, it has recently been used in renal disease secondary to PGNMID. The hypothesis is that there is a correlation between kidney injury and monoclonal proteins produced by plasma cells. Therefore, removing the pathologic clone can result in a renal response [10].

Recently, Zand et al. have evaluated, in an open-label, phase 2 trial, daratumumab’s safety and efficacy in 11 adults with PGNMID. Daratumumab was administrated intravenously (16 mg/kg) once a week for 8 weeks, then every other week for eight additional doses. One patient did not complete the first infusion. During the 12-month follow up, six patients had a partial response, and four had a complete response. The trial concluded there was a significant improvement in proteinuria and a stabilization of kidney function in patients with PGNMID on daratumumab [7].

Until now, no guidelines to decide the best therapeutic approach to manage PGNMID exist, and most patients progress to End Stage Renal Disease (ESRD) without therapy [3, 11].

We have described a case of MGRS secondary to PGNMID treated at first with 8 cycles of CyBorD chemotherapy. After one year, monoclonal IgA remained constant, with a deterioration of renal function without reduction of proteinuria. At this time, considering both the findings in BMA and CT bone scan and the progressive renal impairment, we chose a second-line treatment with anti-CD38 monoclonal antibody, which showed good results according to a Mayo Clinic study

Unfortunately, during the first month of this second-line therapy (with daratumumab-lenalidomide-dexamethasone) the patient was hospitalized because of a rapidly progressive renal failure, despite stable hematologic disease. A second renal biopsy showed sclerosis in up to 70% of the glomeruli and 30% of fibroepithelial crescent cells. This was associated to acute cutaneous vasculitis, and the rescue therapy of choice included intravenous cyclophosphamide and oral prednisone; the treatment with daratumumab, without lenalidomide, was continued. Unfortunately, after three weeks, all therapies were withheld because of infective complications and sever febrile neutropenia.

The most common side effects associated with daratumumab are neutropenia (37%), thrombocytopenia (23%), anemia (16%), pneumonia (10%), infusion-related reactions (6%), upper respiratory tract infection (5%), and fatigue (5%) [12].

Some studies find daratumumab to be adequately safe, with an acceptable improvement in proteinuria during the first month of infusion. However, in the case we have described, severe pulmonary infection and life-threatening febrile neutropenia was observed within three months of therapy, with progressive renal impairment. It is possible that the severe pulmonary infection was detected because of the withholding of prophylaxis treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole (due in turn to an allergic reaction), but it is also possible that the risk was increased by the association of anti-CD38 monoclonal antibody with alkylating agents. In our case, despite using the therapeutic regimen targeting plasma cell clones responsible for kidney injury, no improvement was achieved, even with the reduction of M-spike protein.

 

Conclusion

The management of PGNMID remains unclear, and treatment is based on expert consensus, depending on the underlying clone and the risk of renal impairment progression. While low-risk patients without detectable monoclonal disease are treated only with supportive care, chemotherapy is indicated for patients with monoclonal immunoglobulins and a high risk of renal impairment.

Histological evaluation guides all therapeutic decisions, according to the pattern and degree of kidney injury. Once MGRS is diagnosed, the collaboration between nephrology and hematology specialist is recommended to find the most adequate therapy.

The case we have described, of PGNMID with the presence of mild monoclonal IgA k in urine immunofixation, did not respond to first-line therapy with CyBorD regimen, nor to second-line regimen with Daratumumab (anti CD38). According to our experience, further research is needed to assess the management and outcome of PGNMID.

 

References

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  2. Jain A, Haynes R, Kothari J, Khera A, Soares M, Ramasamy K. Pathophysiology and management of monoclonal gammopathy of renal significance. Blood Adv 2019; 3(15):2409-23. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019031914
  3. Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol 2009; 20(9):2055-64. https://doi.org/10.1681/asn.2009010110
  4. Vignon M, Cohen C, Faguer S, Noel LH, et al. The clinicopathologic characteristics of kidney diseases related to monotypic IgA deposits. Kidney Int 2017; 91(3):720-28. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.10.026
  5. Nasr SH, Markowitz GS, Stokes MB, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits: a distinct entity mimicking immune-complex glomerulonephritis. Kidney Int 2004; 65(1):85-96. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00365.x
  6. Xiao-juan Yu, Mang-ju Wang, et al. Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal IgG3λ Deposits: a Case Report of a Rare Cause of Monoclonal Gammopathy of Renal Significance. Kidney Med 2019; 1(4):221-25.https://doi.org/10.1016/j.xkme.2019.06.004
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  8. Bridoux F, Javaugue V, Nasr SH, Leung N. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits: a nephrologist perspective. Nephrol Dial Transplant 2021; 36(2):208-15. https://doi.org/10.1093/ndt/gfz176
  9. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, Verbist B, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood 2016; 128(3):384-94. https://doi.org/10.1182/blood-2015-12-687749
  10. Bhutani G, Nasr SH, Said SM, Sethi S, Fervenza FC, Morice WG, et al. Hematologic characteristics of proliferative glomerulonephritides with nonorganized monoclonal immunoglobulin deposits. Mayo Clin Proc 2015; 90:587-96. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2015.01.024
  11. Gumber R, Cohen JB, Palmer MB, Kobrin SM, Vogl DT, et al. A clone-directed approach may improve diagnosis and treatment of proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits. Kidney Int 2018; 94:199-205. https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.02.020
  12. Tzogani K, Penninga E, Schougaard Christiansen ML, Hovgaard D, et al. EMA Review of Daratumumab for the Treatment of Adult Patients with Multiple Myeloma. TheOncologist 2018; 23(5):594-602. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0328

Base genetica della microangiopatia trombotica post-trapianto di midollo: l’ultimo tassello del puzzle?

Abstract

La microangiopatia trombotica associata al trapianto (TA-TMA) è una complicanza del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) correlata a danno renale e significativa mortalità. Studi recenti indicano che la disregolazione della via alterna del complemento potrebbe essere alla base dello sviluppo di TA-TMA. Attualmente, non esistono strumenti di screening pre-trapianto per identificare i pazienti a rischio.

Riportiamo il caso clinico di una donna di 47 anni, sottoposta a HSCT aploidentico complicato da TA-TMA confermato dalla biopsia renale. Per esplorare il meccanismo della TA-TMA, abbiamo eseguito uno studio genetico che ha permesso di identificare la delezione della regione CFHR3-CFHR1 in omozigosi. La paziente sospendeva il trattamento con inibitori della calcineurina (potenziali induttori di TA-TMA) con temporanea introduzione di prednisone fino a completa risoluzione del danno renale e della microangiopatia.

L’identificazione di varianti genetiche che interessano il meccanismo della via alterna del complemento potrebbe essere d’ausilio nella stratificazione del rischio di TA-TMA e nella personalizzazione dell’approccio terapeutico.

Parole chiave: microangiopatia trombotica associata al trapianto, suscettibilità genetica, trapianto di cellule ematopoietiche, via alterna del complemento

Introduzione

La microangiopatia trombotica associata al trapianto (TA-TMA) complica il 10-40% dei trapianti di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) [1,2] ed è correlata ad una mortalità significativa (21%-75%) [3]. La TA-TMA è caratterizzata da un danno endoteliale sistemico con conseguente trombosi e deposito di fibrina nel microcircolo, piastrinopenia e anemia emolitica microangiopatica. La maggior parte dei casi di TA-TMA si manifesta entro i primi 100 giorni dopo il trapianto. La diagnosi di TA-TMA deve essere sospettata nei riceventi di HSCT che presentano uno o più parametri clinici e laboratoristici (Tabella I). Nei casi in cui la diagnosi è dubbia, la biopsia renale può essere utile a dirimere con certezza se si tratti di una TA-TMA. L’esecuzione della biopsia renale è tuttavia spesso controindicata dalla presenza di trombocitopenia, che aumenta il rischio di sanguinamento. L’esame istologico rivela un quadro di mesangiolisi con possibile presenza di lesioni arteriolari e glomerulari necrotizzanti associate a trombi arteriolari intraglomerulari [4]. Attualmente, non ci sono dati sulla suscettibilità individuale alla TA-TMA e non sono disponibili strumenti di screening pre-trapianto per identificare i pazienti a rischio di TA-TMA.

Indici di sospetto di TA-TMA Valori utili ad escludere altre eziologie
  • Segni di emolisi (LDH elevato, schistociti allo striscio di sangue periferico, diminuzione dell’aptoglobina sierica, test di Coombs negativo)
  •  Incremento della Cr
  • Proteinuria di nuova insorgenza o in aumento
  • Ipertensione sproporzionata rispetto a quanto ci si aspetterebbe dalla terapia con CNI e steroidi (es. ≥3 farmaci antipertensivi)
  • Richiesta di maggiore supporto trasfusionale rispetto a quanto precedentemente necessario per mantenere stabile l’Hb e le PLT (PLT <50.000/microL o riduzione ≥50% rispetto alle conte precedenti)
  • ADAMTS13 (PTT)
  • Studio della coagulazione (CID)
  • Test di Coombs (anemia emolitica autoimmune)
  • Studio del chimerismo dei linfociti T (GVHD)
  • PCR virali (infezioni)
Legenda: LDH, lattico-deidrogenasi; PTT, porpora trombotica trombocitopenica; CID, coagulazione intravasale disseminata; CNI, inibitori della calcineurina; GVHD, graft versus host disease; Hb, emoglobina; PLT, piastrine; PCR, polymerase chain reaction.
Tabella I:Indici di sospetto di TA-TMA e principali diagnosi differenziali

Scopo di questo articolo è esplorare il meccanismo patogenetico sottostante alla TA-TMA attraverso una analisi genetica dettagliata dei fattori del complemento, al fine di identificare eventuali varianti predisponenti.

 

Caso clinico

Il nostro caso riguarda una donna di 47 anni, sottoposta a HSCT aploidentico per leucemia mieloide acuta. La paziente non presentava altre comorbidità. Il protocollo di condizionamento al trapianto è stato effettuato con una associazione di farmaci antiblastici secondo il seguente schema terapeutico: THIOTEPA (290 mg ev/die giorni -6 e -5); BUSOLFANO (185 mg ev/die giorni -4 -3 e -2); FLUDARABINA (80 mg ev/die giorni -4, -3 e -2). Il regime di condizionamento non determinava fenomeni di tossicità acuta. La terapia immunosoppressiva post-trapianto utile alla profilassi della malattia da trapianto contro il ricevente (GVHD) consisteva in micofenolato mofetile 1000 mg x 2/die per os dal giorno +1 al giorno + 28 e ciclosporina 1 mg/Kg ev/die dal giorno 0 al giorno +20 e poi passaggio a terapia per os (ciclosporina 150 mg x 2/die) (livelli basali C0 pari a 225 ng/ml).

Dopo alcune settimane dal trapianto, la paziente sviluppava anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto stadio I con sedimento attivo (Tabella II). Una ecografia renale mostrava reni di regolari dimensioni, morfologia e profilo. Il parenchima era nella norma per spessore ed ecogenicità. La valutazione ecocolordoppler evidenziava una omogenea rappresentazione della vascolarizzazione intra-renale con resistenze nei limiti (indice di resistenza valutato a livello delle arterie interlobari 0.65).

Parametri Valori
LDH (VN <220 U/l) 280 U/l
Aptoglobina (VN 35-195 mg/dl) <0,06 mg/dl
Hb 11 g/dl
Piastrine 114000/uL
Esame delle urine Microematuria
Sedimento urinario Emazie dismorfiche 25 p.c.m.
Alfa 1 microglobulina urinaria (VN <12 mg/l) 34 mg/l
Cr basale 0,5 mg/dl
Cr AKI (I stadio) 0,8 mg/dl
Legenda: LDH, lattico-deidrogenasi; VN, valore normale; Hb, emoglobina; Cr, creatininemia; AKI, acute kidney injury.
Tabella II: Esami di laboratorio del caso clinico della paziente (47 anni)

La paziente veniva sottoposta ad agobiopsia renale. La microscopia ottica mostrava ispessimento e focale sdoppiamento della membrana basale glomerulare associata a lieve atrofia tubulare diffusa e minima fibrosi interstiziale. Un’arteriola presentava una piccola area di ialinosi segmentale e un lieve ispessimento intimale. L’immunofluorescenza risultava negativa. L’esame ultrastrutturale confermava lo sdoppiamento della membrana basale con incremento dello spazio endoteliale. Complessivamente l’esame istologico confermava il sospetto clinico di TA-TMA (Figura 1). Per esplorare ulteriormente il meccanismo della TA-TMA correlata all’HSCT, abbiamo eseguito una approfondita analisi genetica.

Figura 1: Esame ultrastrutturale: assenza di depositi elettrondensi. Focale sdoppiamento delle membrane ed aumento dello spazio sottoendoteliale per interposizione mesangiale. Quadro compatibile con microangiopatia trombotica. Microscopia Elettronica (x 11000). Frecce sottili: sdoppiamento della membrana basale

L’analisi è stata eseguita su DNA estratto dal sangue periferico della paziente post-HSCT mediante il sequenziamento massivo parallelo (Next Generation Sequencing), su piattaforma Illumina MiSeq Kit HaloPlex Target Enrichment System (Agilent Technologies) con pannello genetico complementemico custom (CFH, MCP/CD46, CFI, C3, CFB, THBD, DGKE, CFHR1, CFHR3, CFHR5). La conferma delle varianti è avvenuta mediante tecnica di sequenziamento secondo il metodo Sanger. L’analisi Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification è stata eseguita sui geni CFH, CFHR3, R1, R2, R5 per la ricerca di macrodelezioni/macroduplicazioni e geni ibridi (kit SALSA MLPA P236 ARMD- MRC-Holland); sensibilità 90%.

Lo studio genetico ha permesso di identificare la delezione della regione CFHR3-CFHR1 in omozigosi relata alla presenza di Ac anti-fattore H. In base ai risultati della biopsia, la paziente sospendeva il trattamento con CNI con temporanea introduzione di prednisone per la profilassi della GVHD. Il prednisone è stato somministrato per os al dosaggio di 0,5 mg/Kg (25 mg/die) con progressivo décalage fino a sospensione dopo 4 settimane. L’interruzione del CNI portava alla risoluzione clinica e laboratoristica del danno renale e della microangiopatia.

 

Discussione

Studi recenti indicano che il sistema del complemento potrebbe contribuire allo sviluppo di TA-TMA [5,6]. Nel nostro caso, la sospensione del CNI potrebbe aver interrotto il meccanismo patogenetico alla base del danno. Nello studio di Jodele et al. (2) su una coorte di pazienti pediatrici, il 65% dei pazienti con TA-TMA aveva varianti genetiche del complemento rispetto al 9% dei pazienti senza TMA (P <0,0001). In questo studio la delezione della regione CFHR3-CFHR1 identificata nella nostra paziente predisponeva alla TA-TMA, il che suggerisce che la disregolazione della via alterna del complemento sia un meccanismo chiave della patogenesi. Questa ipotesi è suffragata anche dalla buona risposta al blocco del complemento tramite eculizumab osservata in alcuni studi preliminari [7,8].

È probabile che siano necessari fattori di stress ambientali aggiuntivi (CNI, infezioni virali, GVHD) per l’attivazione cellulare endoteliale post-HSTC [9]. Tuttavia, riteniamo che l’identificazione delle persone ad aumentato rischio di TA-TMA abbia utilità clinica. Lo screening genetico pre-HSCT consentirebbe la selezione dei trapiantati ad alto rischio che potrebbero beneficiare di interventi specifici. Poiché i CNI ed il sirolimus sono associati ad un aumentato rischio di TA-TMA, nella profilassi della GVHD potrebbero essere utilizzate strategie alternative (ad es. deplezione ex vivo delle cellule T o uso della fotoferesi) e, nei casi in cui si manifesti una TA-TMA, i nuovi bloccanti del complemento potrebbero essere un’opzione terapeutica razionale.

 

Conclusioni

L’attivazione della via alterna del complemento potrebbe essere alla base della TA-TMA. Varianti genetiche predisponenti sono verosimilmente parte preponderante del meccanismo di induzione della TA-TMA e la loro identificazione potrebbe essere d’ausilio nella stratificazione del rischio di TA-TMA utile ad attuare un approccio terapeutico personalizzato.

 

Bibliografia

  1. Chapin J, Shore T, Forsberg P, Desman G, Van Besien K, Laurence J. Hematopoietic tranplant-associated thrombotic microangiopathy: case report and review of diagnosis and treatments. Clin Adv Hematol Oncol 2014, 12:565-73.
  2. Jodele S, Zhang K, Zou F, Laskin B, Dandoy CE, Myers KC, Lane A, Meller J, Medvedovic M, Chen J, Davies SM. The genetic fingerprint of susceptibility for transplant-associated thrombotic microangiopathy. Blood 2016; 127: 989-96. https://doi.org/10.1182/blood-2015-08-663435
  3. Brocklebank V, Kavanagh D. Complement C5-inhibiting therapy for the thrombotic microangiopathies: accumulating evidence, but not a panacea. Clin Kidney J 2017; 10(5):600-24. https://doi.org/10.1093/ckj/sfx081
  4. Hingorani S, AbudayyehA, Jhaveri KD. Kidney disease following hematopoietic cell transplantation. UpToDate (last updated Sep 09, 2021). https://www.uptodate.com/contents/kidney-disease-following-hematopoietic-cell-transplantation
  5. Horváth O, Kállay K, Csuka D, Mező B, Sinkovits G, Kassa C, et al. Early Increase in Complement Terminal Pathway Activation Marker sC5b-9 Is Predictive for the Development of Thrombotic Microangiopathy After Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24(5):989-96. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.01.009
  6. Qi J, Wang J, Chen J, Su J, Tang Y, Wu X, et al. Plasma Levels of Complement Activation Fragments C3b and sC5b-9 Significantly Increased in Patients with Thrombotic Microangiopathy After Allogeneic Stem Cell Transplantation. Ann Hematol 2017; 96(11):1849-55. https://doi.org/10.1007/s00277-017-3092-9
  7. Jodele S, Dandoy CE, Lane A, et al. Complement blockade for TA-TMA: lessons learned from a large pediatric cohort treated with eculizumab. Blood 2020; 135(13):1049-57. https://doi.org/10.1182/blood.2019004218
  8. Dhakal P, Giri S, Pathak R, Bhatt VR. Eculizumab in transplant-associated thrombotic microangiopathy. Clin Appl Thromb Hemost 2017; 23(2):175-80. https://doi.org/10.1177/1076029615599439
  9. Young JA, Pallas CR, Knovich MA. Transplant-associated thrombotic microangiopathy: theoretical considerations and a practical approach to an unrefined diagnosis. Bone Marrow Transplant 2021; 56(8):1805-17. https://doi.org/10.1038/s41409-021-01283-0

Un caso clinico di sindrome di Alport rapidamente progressiva in una giovane paziente

Abstract

La sindrome di Alport rappresenta una condizione clinica ereditaria caratterizzata da alterazioni polidistrettuali (sordità neuro sensoriale, oculari) associate ad ematuria e proteinuria. In considerazione della sua variabilità genetica e della molteplice sintomatologia, viene spesso diagnosticata in modo del tutto casuale e tardivo.

Lo scopo di questo lavoro è quello di focalizzare l’attenzione su questa patologia tramite un caso clinico. Verranno inoltre accennate le nuove possibilità terapeutiche relative alla patologia.

Parole chiave: sindrome di Alport, danno renale, caso clinico, nuove terapie

Introduzione

La sindrome di Alport (SA) è una patologia caratterizzata da sordità neuro sensoriale, anomalie oculari e progressiva perdita della funzione renale, che si manifesta prevalentemente con differenti sintomi come: macroematuria, ematuria microscopica associata a proteinuria, ematuria isolata e proteinuria, quest’ultima secondaria ad alterazioni costitutive della membrana basale glomerulare (MBG) [1]. I primi studi che affrontarono la caratterizzazione biochimica della MBG vennero condotti tra la metà degli anni ’60 e l’inizio degli anni ’70 su varie specie animali [23]. Attraverso queste osservazioni si documentò come le costituenti “macroscopiche “della membrana (lamina rara interna, lamina densa e lamina rara esterna) fossero costituite a livello ultrastrutturale da un intreccio di catene tra il collagene di tipo IV ed altre proteine come la laminina -521, l’agrina e proteoglicani solfati. A livello ultrastrutturale i filamenti di collagene IV sono composti da tre catene proteiche con struttura ad alfa elica che interagiscono tra loro attraverso specifici domini non collageni C-terminali [4]. Mutazioni nei geni codificanti per queste catene di collagene, in particolare i geni, COL4A3, COL4A4 e COL4A5, sono alla base delle diverse patologie ereditarie che interessano la MBG come la sindrome di Alport [5]. Sono noti anche altri geni non codificanti per catene di collagene implicati nell’ eziopatogenesi della malattia come MYH9 e LAMB2, codificanti rispettivamente per la catena pesante della miosina IIA e per la laminina [67].

Le associazioni di filamenti costitute tra i vari sottotipi delle catene di collagene sono essenzialmente tre ovvero: α1α1α2, α3α4α5, α5α5α6 e presentano un’organizzazione in esameri distribuiti in diverse concertazioni nelle varie membrane dell’organismo. A livello della MBG prevalgono gli esameri costituiti dalle catene α3α4α5. Le sei catene di collagene di tipo IV sono codificate da sei differenti geni distribuiti in coppie su vari cromosomi di cui riportiamo le principali localizzazioni cromosomiche. Come noto, i geni COL 4A1 e COL 4A2 sono mappati sul cromosoma 13, i COL 4A3 e COL 4A4 sul cromosoma 2 e COL 4A5 e COL 4A6 sul cromosoma X. In generale, le mutazioni che interessano i geni relativi alla sindrome di Alport presentano molteplice origine; se ne riportano di seguito le principali suddivise per gene [89].

COL4A5

Varianti missenso (~45% delle varianti, 85% delle quali sono sostituzioni di glicina nella sequenza di ripetizione Gly-Xaa-Yaa del dominio collagenico della catena alfa5 (IV)); varianti del sito di giunzione (~20%); varianti non senso (~7%); grandi delezioni e inserzioni / duplicazioni (~12%) e altri grandi riarrangiamenti strutturali (inversioni e traslocazioni). Sono note più di 1168 varianti singole.

COL4A4

Varianti missenso (~50% delle varianti, il 75% delle quali sono sostituzioni di glicina nella sequenza di ripetizione Gly-Xaa-Yaa conservata nel dominio collagenico della catena alfa4 (IV)); mutazioni frame shifts (piccole delezioni, piccoli inserimenti / duplicazioni) (~27%); varianti del sito di giunzione (~13%); varianti non senso (~9%) e delezioni maggiori. Sono note più di 268 varianti singole.

COL4A3

Varianti missenso (~45% delle varianti, 85% delle quali sono sostituzioni di glicina nella sequenza di ripetizione Gly-Xaa-Yaa conservata nel dominio collagenico della catena alfa3 (IV)); mutazioni frame shifts (piccole delezioni, piccoli inserimenti / duplicazioni) (~20%); varianti non senso (~15%); varianti del sito di giunzione (~15%) e delezioni maggiori. Sono note più di 266 varianti singole.

A questi meccanismi “classici “di mutazione va aggiunto nel sesso femminile la presenza della “lionizzazione” ovvero l’inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X, il cui effetto è quello di determinare una distribuzione a mosaico della catena mutante del collagene IV α5 e conseguentemente un’ulteriore variabilità fenotipica della patologia [10].

Da un punto di vista eziopatogenetico l’origine della sindrome di Alport è stata chiarita in seguito all’osservazione che, nei soggetti affetti dalla malattia, gli anticorpi anti MBG non erano in grado di legarsi ai propri bersagli [11]. In questo modo è stata chiarita l’importanza delle alterazioni congenite del collagene di membrana nel determinismo della patologia sottolineandone il ruolo sulla corretta formazione strutturale della MBG.

Sebbene spesso si ritenga che la sindrome di Alport colpisca principalmente gli uomini, numerose evidenze suggeriscono un discreto interessamento anche nel sesso femminile, sovente sotto diagnosticato o non completamente indagato, responsabile nel 15-30% dei casi di insufficienza renale entro i 60 anni e perdita dell’udito entro la mezza età [12].

L’ereditarietà della patologia riconosce diversi meccanismi di trasmissione: X-linked nell’85% dei casi, autosomica recessiva nel 15% e molto più raramente autosomica dominante nel rimanente 5% dei casi [13].

La forma X -linked è secondaria alla presenza di varianti anomale del gene COL4A5 mappato sul cromosoma X, che codifica per la catena alfa-5(IV) del collagene IV [14]. Tale forma si associa sovente ad una storia familiare di ematuria (associata o meno a proteinuria) e insufficienza renale progressiva. Pur riscontrandosi spesso una forte familiarità, circa il 15% delle forme ereditate con modalità X-linked originano da mutazioni ex novo [15]. Da un punto di vista sintomatologico la presenza di ematuria microscopica rappresenta un aspetto quasi costante della malattia, riscontrandosi in tutti i maschi affetti e nel 98% delle femmine, mentre circa il 73% delle femmine affette presenta una associazione di proteinuria ed ematuria [16].

Nei soggetti di sesso maschile, l’insorgenza di proteinuria risulta essere assai precoce con comparsa di sintomi già a partire dalla prima infanzia che si accompagnano ad un progressivo deterioramento della funzione renale a partire dai 25 anni cui consegue progressione verso l’ESRD nel 90% dei casi a 40 anni [17]. Nelle donne invece la progressione verso un ESRD in età precoce (<40 anni) è relativamente rara osservandosi in circa il 12% dei casi [18]. La sordità neurosensoriale rappresenta una caratteristica particolarmente frequente di questa patologia e interessa principalmente il sesso maschile. Nel sesso femminile, si stima che si possa osservare una sordità neuro sensoriale precoce in circa il 10% dei casi, tuttavia non è ancora chiaro quanto questo aspetto possa essere correlato con una più rapida progressione verso l’ESRD. Nelle donne a differenza di quanto si osserva nel sesso maschile, le anomalie oculari risultano meno frequenti.

Nelle forme associate ad una ereditarietà autosomica recessiva (ARAS), i genitori di bambini affetti sono necessariamente portatori di mutazioni in eterozigosi e presentano una sintomatologia simile alla forma X-linked. Questa forma deriva da difetti genetici localizzati a livello dei geni COL4A3 o COL4A4. I geni COL4A3 e COL4A4 codificano rispettivamente per la catena alfa-3(IV) (che contiene l’antigene Goodpasture) e la catena alfa-4(IV). Anche nei pazienti in cui si osserva un’ereditarietà autosomica dominante (ADAS), si osservano mutazioni a carico di COL4A3 e COL4A4 con manifestazioni cliniche, specialmente nei pazienti più giovani, apparentemente più lievi rispetto a quelle evidenziate nei soggetti con XLAS o con ARAS ma con insorgenza precoce rispetto a questi ultimi [19]. Sono suggestivi di una SA autosomica recessiva le seguenti caratteristiche:

  • coinvolgimento di entrambi i sessi in egual misura nell’ambito della medesima famiglia,
  • trasmissione della patologia da un soggetto di sesso maschile,
  • consanguineità dei genitori,
  • assenza o scarse alterazioni della funzionalità renale nei genitori di un paziente affetto da nefropatia evidente,
  • comparsa in giovane donna di un quadro di IRC avanzata prima dei 20 anni di età.

Da un punto di vista epidemiologico la SA è da considerarsi una patologia rara essendo presente in meno di 1 individuo su 2000 [20]. Dati provenienti degli Stati Uniti documentano un’incidenza di circa 1 neonato su 50.000 [21] e una prevalenza della patologia nel 3% dei bambini con insufficienza renale cronica, con una incidenza variabile tra i bambini sottoposti a biopsia renale dall’1 al 12% [2223]. Studi eseguiti nei paesi scandinavi, attribuiscono una prevalenza di 1 su 17.000 nelle aree meridionali della Svezia [24] e di 1 su 53.000 in Finlandia [25].

 

Caso clinico

Descriviamo il caso clinico di una donna di 20 anni che, nel settembre 2020, si presentava alla nostra attenzione per progressivo peggioramento della funzione renale ed ipertensione arteriosa di difficile controllo farmacologico. Non venivano riferite patologie di rilievo in ambito familiare né anamnesi positiva per malattie renali. La paziente, di origine straniera, era seguita abitualmente presso il policlinico Universitario di Tirana presso cui sono stati avviati i primi accertamenti diagnostici che successivamente sono stati portati alla nostra attenzione.

Attraverso l’anamnesi remota, si apprendeva della comparsa di ipoacusia sviluppatasi progressivamente a partire dal 2015 cui si associava, dal 2019, l’insorgenza di ipertensione arteriosa. Si prendeva visione di una ecografia addominale che documentava reni di volume conservato (diametro trasverso: rene destro 11,4 cm; rene sinistro 10,4 cm) con parenchima minimamente iperecogeno e lieve riduzione della componente cortico-midollare in assenza di stenosi delle arterie renali.

A partire dal giugno 2020, subentrava comparsa di cefalea associata a severi episodi ipertensivi, anemia (Hb 7,8 g/dl) e peggioramento della funzione renale (Creatinina sierica 2,8 mg/dl; urea: 100 mg/dl); peggioravano ulteriormente il mese successivo (Creatinina 3,5 mg/dl; urea 144 mg/dl; Uricemia 6,9 mg/dl), associandosi alla comparsa di proteinuria in range nefrosico (3620 mg/24h) non riscontrata precedentemente. Veniva quindi avviata terapia antiproteinurica con Ramipril 10 mg. Presso il Policlinico Universitario di Tirana, sono stati inoltre eseguiti ulteriori accertamenti strumentali che documentavano la presenza di un danno sistemico, evidenziandosi all’ecocardiogramma un quadro di ipertrofia ventricolare sinistra e, ad un esame del fundus oculi, una retinopatia di I grado.

Data la difficoltà ad accedere ad ulteriori indagini diagnostiche e strumentali ed in considerazione del fatto che i familiari della paziente risiedevano stabilmente in Italia, si provvedeva ad eseguire un ricovero presso il nostro reparto di nefrologia di Pinerolo per ulteriori accertamenti.

All’ingresso in reparto, si confermava un quadro di significativo decremento della funzione renale con Creatinina sierica pari a 4,65 mg/dl, azotemia 129,3 mg/dl e filtrato glomerulare stimato con CKD-EPI pari a 12 ml/min. Era inoltre presente un quadro di deficit proteico (5,9g/dl), in presenza di proteinuria (3110 mg/24h) ed iperkaliemia (6 mmol). L’assetto lipidico appariva alterato con ipertrigliceridemia (220 mg/dl) ed ipercolesterolemia (224 mg/dl). All’elettroforesi delle proteine sieriche si osservava un incremento percentuale nella frazione alfa1 (4,6%). Si procedeva ad una valutazione immunologica che risultava nella norma.

PARAMETRO RISULTATO INTERVALLO RIFERIMENTO
Reuma TEST
(Immuno-turbidimetrico)
<14 <14
Complemento C3
(Immuno-turbimetrico)
96 mg/dl 82-180 mg/dl
Complemento C4
(Immuno-turbimetrico)
32 mg/dl 10-40 mg/dl
Ab Anti Nucleo (ANA)
IFI su cellule HEp2
Assenti Assenti: <1/80

Bassa positività: 1/80

Media positività:1/160-1/320

Alta positività:>1/640

Ab ANTI Ds-DNA
(IFI su Chritidia Luciliae)
Assenti Assenti
Ab ANTI CITOPLASMA DEI NEUTROFILI
(IFI su neutrofili fissati)
Assenti Assenti
Ab ANTI PR3
(EliA sensibile)
0,01 IU/ml Negativo:<2

Dubbio:>2 <3

Positivo: >3

Ab ANTI MPO
(EliA sensibile)
0,01 IU/ml Negativo <3,5

Dubbio >3,5<5

Positivo > 5

Ab ANTI ENA
(EliA)
Assenti Assenti
Tabella I: Pannello autoimmunitario della paziente

Venivano inoltre valutati gli anticorpi rivolti contro SS-A/RO, SS-B La, SM, U1RNP, JO1, SCL70 e proteina B centromerica che risultavano tutti negativi. La ricerca dei marcatori virali HbsAG, HCV ab e HIV ab risultava negativa, la paziente tuttavia non risultava vaccinata per HBV (HBsAb <3 muL/mL). A completamento diagnostico, si indagava l’equilibrio acido base tramite EGA arterioso che risultava sostanzialmente conservato (PH 7,4 PCO2 40 mmHg; HCO3- 22 mmol).

In considerazione del quadro clinico, della giovane età e del rapido peggioramento della funzione renale, appariva giustificata, previo consenso, l’esecuzione di agobiopsia ecoguidata. Si provvedeva dapprima ad eseguire un nuovo accertamento ecografico che risultava sostanzialmente compatibile con il precedente. Infatti, si evidenziavano “reni di dimensioni conservate, con parenchima di aspetto iperecogeno d’ambo i lati e libere le vie urinarie”. Si provvedeva quindi all’accertamento bioptico, che veniva eseguito al polo inferiore del rene sinistro con il prelievo di due frustoli parenchimali per studio anatomopatologico. Veniva quindi eseguito un controllo ecografico post procedurale, che “escludeva la presenza segni di raccolte perirenali e/o di FAV indesiderate”. Il campione raccolto veniva quindi inviato presso l’UO di Anatomia Patologica della AOU Città della Salute e della Scienza di Torino ed il referto isto-patologico, evidenziava un quadro di sclerosi glomerulare che interessava il 70% dei corpuscoli del Malpighi presenti nel campione (per un 40% con sclerosi di tipo globale e per un 30% con sclerosi di tipo segmentario) associato ad un discreto danno tubulo interstiziale cronico come evidenziato nella figura sottostante (Figura 1).

La Biopsia renale dimostrava tre glomeruli (3/10) comprendenti aree segmentarie di sclerosi o scleroso-ialinosi (Figura 1A; PAS B Tricromica di Masson), tipo forma classica, interessanti circa dal 15 al 30% delle anse capillari ed in rapporto alle quali erano evidenti sinechie flocculo-capsulari. Si osservava inoltre una discreta atrofia tubulare con associata discreta fibrosi interstiziale (Figura 1C; PAS D Tricromica di Masson). L’immunofluorescenza eseguita su materiale congelato evidenziava grossolani ammassi in verosimili aree di sclerosi con una positività spiccata per C3 (+++), tale reperto si configurava come un intrappolamento aspecifico con aspetto focale e segmentario compatibile con quanto evidenziato alla M.O. (Figura 1E). La catena Alfa-5 del COLIV risultava invece assente in corrispondenza delle membrane basali glomerulari e conservata a livello della capsula del Bowmann (Figura 1F) e della membrana basale dei tubuli distali (Figura 1G) compatibile con Sindrome di Alport.

È stata quindi eseguita un’indagine ultrastrutturale su materiale fissato in gluteraldeide, in cui non si repertavano glomeruli e si procedeva pertanto ad esame ultrastrutturale sul materiale previamente congelato per l’immunofluorescenza. La microscopia elettronica (ingrandimento 7000x; Figura 1H), con i limiti imposti dalla presenza di artefatti da preservazione del materiale (congelato per IF), dimostrava tratti di membrane basale glomerulari di aspetto disomogeneo per slaminamento e vaga reticolazione della lamina densa con profilo esterno talora irregolare. Si confermava inoltre l’assenza di depositi elettrondensi.

Figura 1: Biopsia renale della paziente
Figura 1: Biopsia renale della paziente

Durante la degenza si osservava un lieve miglioramento degli indici di funzione renale (Creatinina sierica 3,7 mg/dl; azotemia 118 mg/dl) ma, dopo la rimodulazione della terapia antiproteinurica resasi necessaria a causa dell’iperkaliemia, si osservava un incremento della proteinuria delle 24 ore fino a 3,8g/24h. Veniva inoltre documentato un quadro di iperparatiroidismo secondario (PTH 104,5 pg/ml) con fosforemia 4,6 mg/dl; Calcemia 8,6 mg/dl.

Stabilita la diagnosi, la paziente veniva quindi indirizzata ad un follow-up nefrologico stretto, finalizzato anche all’esecuzione in tempi rapidi degli accertamenti clinico-strumentali necessari per inserimento in lista trapianto preemptive. Si provvedeva tuttavia ad eseguire anche uno studio vascolare finalizzato al confezionamento di FAV e un colloquio con equipe specializzata nel trattamento peritoneale in considerazione della rapida progressione della patologia.

Presso L’AOU dell’Università di Torino è stata inoltre eseguita una consulenza genetica al fine di individuare con esattezza il genotipo associato, analizzando un pannello di geni associati a sindrome di Alport (COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6, MYH9) tramite metodica NGS (Next Generation Sequencing) come evidenziato nella figura sottostante.

Figura 2: analisi genetica della paziente
Figura 2: analisi genetica della paziente

L’analisi ha individuato a livello di COL4A4:

  • Una delezione di 52 nucleotidi nell’esone 20 del gene COL4A4 (NM 000092.5) classificata come patogenica (C5) dal software di analisi. Questa variante alternativa, sebbene più rara, è già nota in letteratura [26] per essere associata alla sindrome di Alport. Si segnala che la variante riscontrata nella paziente risulta nella perdita del sito di splicing a livello dell’esone 20 con possibile impatto sullo splicing stesso.
  • Una possibile delezione in eterozigosi dell’intero esone 20 del gene COL4A4 (NM 000092.5) classificata come di incerto significato (C3-VUS).

Tali reperti apparivano compatibili con il fenotipo della paziente e si associavano a Sindrome di Alport autosomica recessiva di tipo 2 (OMIM 203780).

Nei mesi successivi al ricovero, per il progressivo deterioramento della funzione renale, la paziente veniva avviata a trattamento dialitico tramite posizionamento di catetere peritoneale e si procedeva con l’esecuzione degli accertamenti clinico-strumentali necessari per un rapido inserimento in lista trapianto.

 

Metodologia utilizzata per l’analisi genetica

Per l’analisi genetica è stata utilizzata una preparation library e un sequenziamento mediante sintesi su piattaforma Illumina (kit TruSight One Expanded e lettura su NEXTSEQ550). L’analisi bioinformatica prevedeva l’uso dei software BWA Aligner 1.1.4 o DRAGEN Enrichment 3.6.3. Le sequenze sono state allineate al genoma umano di riferimento GRCh37 che permette la chiamata di varianti a singolo nucleotide e strutturali. Per l’analisi delle varianti è stato utilizzato il software Illumina Variant Interpreter. Per la selezione dei geni associati all’indicazione clinica sono stati utilizzati i database OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), PanelApp e Orphanet. Sono state considerate esclusivamente varianti con profondità di lettura >20x e parametri di qualità adeguati [27]. Le varianti sono annotate secondo la nomenclatura HGVS [28] e classificate secondo le linee guida dell’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [29]. Per il processo di classificazione e d’interpretazione delle varianti sono stati consultati specifici database OMIM, VEP, ClinVar, Varsome, GnomAD, LOVD, COSMIC, dbSNP, ExAC, EVS e ClinGen.

 

Discussione

La sindrome di Alport è una patologia ereditaria caratterizzata da una progressiva perdita della funzionalità renale secondaria ad anomalie della MBG. A causa dell’elevata distribuzione delle catene di collagene nei vari distretti corporei, ben si comprende come tale sindrome presenti una sintomatologia particolarmente estesa, associando a sintomi propri di un danno renale (come ematuria persistente, insufficienza renale), alterazioni sensoriali (perdita dell’udito, lenticono e macchie retiniche) [30], manifestazioni rare come leiomiomi specie in sede esofagea e bronchiale [31] ed aneurismi aortici toraco-addominali specie nei soggetti maschili [3233]. Riportiamo nella seguente tabella le principali manifestazioni diagnostiche della malattia elaborate dal working Group on Alport Syndrome della Società di nefrologia pediatrica giapponese [34].

Manifestazioni Primarie
·       Ematuria Persistente (durata superiore ai 3 mesi confermata in almeno due occasioni)
Manifestazioni Secondarie
·       Mutazioni genetiche delle catene del collagene tipo IV (mutazioni in omozigosi o eterozigosi di COL4A3- COL4A34 o emizigosi maschile o eterozigosi femminile per COL5A4)

·       Anomala espressione del collagene tipo IV

·       Anomalie specifiche della MBG

Manifestazioni Accessorie
·       Storia familiare di nefropatia

·       Sordità neurosensoriale bilaterale

·       Anomalie oculari (lenticono anteriore, cataratta sub capsulare, macchie retiniche, distrofia polimorfica posteriore)

·       Leiomiomatosi diffusa

Tabella II: Manifestazioni primarie, secondarie e accessorie della sindrome di Alport

La patologia si presenta con una progressione “multi-steps”, inizialmente caratterizzata da ematuria isolata, cui fa seguito dapprima una albuminuria moderata, quindi una proteinuria grave e infine il declino della GFR. L’intervallo tra varie manifestazioni cliniche è variabile da paziente a paziente ed è influenzato principalmente dal sesso e dal genotipo COL4A. Anche la progressione è variabile, da un andamento molto rapido che richiede una terapia sostitutiva renale nell’adolescenza o nella prima età adulta, ad uno molto lento caratterizzato dal mantenimento di una funzione renale pressoché normale per lunghi periodi [35]. Nella popolazione pediatrica, le principali cause di ematuria glomerulare isolata persistente, con livelli normali di complemento sierico, comprendono la nefropatia da immunoglobulina A (IgAN) e le condizioni associate alle varianti dei geni COL4A3, COL4A4 e COL4A5, che, come descritto, possono essere raggruppati come sindrome di Alport. Queste diagnosi hanno implicazioni diverse. I bambini affetti da IgAN che si presentano con ematuria isolata hanno solitamente una malattia stabile per molto tempo, mentre al contrario quelli affetti da SA presentano un rischio significativo di progressione verso proteinuria conclamata, CKD e insufficienza renale terminale. Poiché tale rischio può essere in parte modificato attraverso con un intervento precoce, ben si comprende come sia necessaria una diagnosi precisa e precoce anche alla luce delle notevoli manifestazioni sistemiche della malattia.

Per consentire un inquadramento diagnostico affidabile, l’Alport Syndrome Classification Working Group ha recentemente proposto un nuovo schema classificativo, fondato principalmente su criteri genetici, clinici e molecolari invece che soltanto su tratti istologici e clinici, con l’obiettivo di limitare il più possibile la dipendenza dal sesso, dall’età o da varianti genetiche rare [36]. I risultati delle valutazioni genetiche dei pazienti con CKD consentirebbero, alla luce della nuova classificazione proposta, di inquadrare come affetti da SA numerosi pazienti per i quali la causa della malattia renale è rimasta misconosciuta o ritenuta secondaria ad altre condizioni più comuni, come ad esempio diabete di tipo 2 o ipertensione. In tal senso, uno studio del 2019 condotto da Groopman e collaboratori ha evidenziato che l’analisi del sequenziamento dell’esoma di specifiche regioni genomiche codificanti eseguita su una coorte di 3315 pazienti affetti da CKD, ha prodotto una diagnosi genetica in circa il 10% dei casi [37].Tra questi pazienti, circa il 30% presentava mutazioni interessanti i geni COL4A3, COL4A4 o COL4A5. Anche Morinière e coll. [38] attraverso un’analisi di screening per mutazioni in COL4A3, COL4A4 e COL4A5 eseguita su 101 pazienti non imparentati tra loro con storia positiva per ematuria, ha documentato la presenza in circa il 20% dei casi di una ereditarietà autosomica dominante, con una frequenza decisamente superiore alla media per questa modalità di ereditarietà.

L’importanza del nuovo sistema classificativo proposto è particolarmente evidente anche alla luce delle nuove conoscenze relative all’eziopatogenesi della malattia, in cui appare sempre più importante il ruolo del “pathway” infiammatorio sul danno renale e la conseguente progressione verso l’ESRD. Recenti acquisizioni hanno infatti documentato il ruolo attivo delle cellule renali come cellule mesangiali, podociti e cellule tubulari, nella risposta infiammatoria cronica [39].

La biopsia (cutanea e /o renale) pur rivestendo un ruolo particolarmente importante nella diagnostica della malattia, deve essere affiancata da test genetici di conferma in modo anche da individuare le forme autosomiche dominanti e recessive in cui la trasmissione deriva da mutazione dei geni per le catene COLα3 e α4 che non vengono espressi in sede cutanea ma unicamente renale [40]. La biopsia cutanea, quindi, risulta utilizzabile esclusivamente nelle forme X-linked di malattia e in cui si osserva la perdita dell’espressione lineare continua della catena α5(IV) lungo la giunzione dermo-epidermica [41].

Al momento non esiste una terapia specifica per la SA e i principali trattamenti effettuati sono perlopiù sintomatici. Il principale obiettivo terapeutico è spesso rappresentato dal rallentamento della progressione della CKD e dal contenimento della proteinuria, che viene ottenuto tramite l’utilizzo di farmaci bloccanti il sistema RAAS.

Le prime prove relativa all’efficacia del blocco del sistema RAAS, sono state fornite da Proesmans e collaboratori su una piccola coorte pediatrica [42]; successivamente, Webb e collaboratori hanno dimostrato una buona risposta in termini di riduzione della proteinuria tramite l’utilizzo di sartani [43]. Sebbene l’uso degli ACE-I e dei sartani sia ampliamente diffuso nel controllo della proteinuria [44], nessuno studio clinico controllato randomizzato ha mai valutato la sicurezza e l’efficacia degli ACE-I o di una loro implementazione precoce nei pazienti pediatrici con SA. Un recente studio multicentrico di fase III in doppio cieco randomizzato e controllato con placebo, condotto da Gross e collaboratori potrebbe far luce sull’efficacia dell’uso precoce del ramipril nei bambini prima che sviluppino albuminuria [45]. Al momento sebbene esistano prove di sicurezza e relativa efficacia del blocco esteso anche all’aldosterone nei pazienti affetti da SA, non tutti gli autori le considerano abbastanza forti da raccomandare tale condotta terapeutica routinariamente [4647]. Un approccio poli-farmacologico volto ad un blocco pressoché completo del RAAS (definito triplo blocco ed ottenuto tramite l’uso sequenziale di ACE-I, sartani e spironolattone) è stato recentemente proposto da Mastrangelo e coll. [48], alla luce dei risultati ottenuti tramite un piccolo studio retrospettivo (dal 1995 al 2019) condotto su 26 pazienti con diagnosi certa di Alport, in cui se ne dimostrava la fattibilità e la relativa sicurezza, pur evidenziandosi la necessità di un costante monitoraggio della kaliemia. L’idea di introdurre un anti-aldosteronico è stata sviluppata con l’obiettivo di bypassare il cosiddetto fenomeno di fuga dell’aldosterone [49], fenomeno farmacologico noto della terapia con ACE-I o con sartani che alla lunga determina una progressiva riduzione dell’efficacia terapeutica.

Negli ultimi anni la ricerca di una terapia specifica per la SA è diventata oggetto di studio per molteplici ragioni:

  • La patologia rappresenta un buon modello di CKD con proteinuria e fibrosi che può essere utilizzato anche per altre malattie;
  • I farmaci approvati per questa malattia saranno farmaci “orfani” con conseguenti vantaggi come tempi di approvazione ridotti ed incentivi economici;
  • Il numero di pazienti eleggibili è comunque notevole essendo la SA la seconda malattia genetica renale che causa ESRD dopo l’ADPKD;
  • I pazienti, in considerazione della giovane età, presentano spesso poche comorbidità associate;
  • Non esiste un trattamento specifico per la malattia con conseguente esclusività di mercato [50].

In considerazione delle sempre maggiori evidenze del ruolo dello stato infiammatorio sulla genesi della patologia, il bardoxolone è stato indagato come possibile farmaco in grado di migliorare la prognosi dell’ESRD. Il farmaco appartiene alla classe dei anti-ossidanti modulatori dell’infiammazione (AIM) la cui azione si esplica principalmente a livello del nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), con conseguente inibizione del quadro infiammatorio e profibrotico. Il bardoxolone metile è un attivatore sperimentale di NrF2 e si lega selettivamente a Keap1, una proteina che regola l’attività dello stesso NrF2 in risposta ad uno stress cellulare. Il legame con Keap 1 favorirebbe la riduzione della produzione dei ROS prevalentemente in sede mitocondriale. Come conseguenza dell’effetto infiammatorio del bardoxolone, si è osservato un incremento dell’EGFR, attribuito nei modelli pre-clinici alla soppressione dell’infiammazione in sede glomerulare, alla riduzione della disfunzione endoteliale e della contrazione delle cellule mesangiali, con aumento della superficie glomerulare e ripristino della velocità di filtrazione glomerulare per singolo nefrone [51]. Nel 2011 attraverso lo studio BEACON è stato osservato un miglioramento dell’EGFR in un periodo di 52 settimane in pazienti affetti da Diabete Mellito II e con CKD compresa tra il II e il III stadio [52]; tuttavia nei pazienti con nefropatia più grave si è osservato lo sviluppo di notevole sovraccarico idrico secondario alla soppressione del segnale indotto dall’endotelina, con conseguente interruzione dello studio [53]. Nei pazienti con SA il farmaco potrebbe svolgere un ruolo interessante, visto che tali pazienti sono affetti da un minor numero di comorbidità e, di conseguenza, meno esposti ai rischi derivanti dalla farmacocinetica del bardoxolone. Il recente studio CARDINAL, se da una parte ha effettivamente documentato un miglioramento della filtrazione glomerulare, dall’altro ha evidenziato l’incremento della proteinuria secondario proprio all’aumentata filtrazione [54].

Un altro punto di ricerca è rappresentato dallo sviluppo di oligonucleotidi rivolti contro i micro RNA. I micro RNA sono piccoli frammenti di RNA non codificante che funzionano principalmente come regolatori post-trascrizionali dell’espressione genica [55] e che possono silenziare l’espressione di un numero di geni funzionalmente correlati, funzionando in modo analogo, ma inverso, ai fattori trascrizionali [5657]. L’importanza di questi componenti nell’eziopatogenesi del danno renale è stata chiarita analizzando gli effetti sul rene secondari ad un loro blocco di sintesi [58]. Il Mi-RNA 21 sembra essere, in modelli murini, particolarmente coinvolto nella risposta ad un danno renale (sia acuto che cronico) e appare over-espresso [5960]. Sembra quindi logico individuare come possibili target terapeutici questi oligonucleotidi ed è stato dimostrato in modelli murini come l’inibizione farmacologica di tali frammenti determini una riduzione della progressione della malattia renale cronica. Poiché anche la SA presenta quadri istopatologici compatibili con fibrosi e danno tubulo interstiziale oltre che glomerulare, secondario ad un processo cronico, ben si comprende l’ipotetico ruolo di questi oligonucleotidi ingegnerizzati diretti contro i frammenti Mi-RNA. Attraverso uno studio su modelli murini, Gomez e coll. [61] hanno effettivamente dimostrato un incremento della sopravvivenza dell’organo, con riduzione della fibrosi secondaria ad un effetto protettivo per inibizione di TGF-β in sede glomerulare ed interstiziale, verosimilmente dovuto ad una maggiore attività PPARα/retinoide X e una migliore attività mitocondriale con riduzione della produzione di ROS.

Anche le proteine appartenenti alla famiglia delle Chaperonine rappresentano un possibile bersaglio farmacologico, così come già avviene nella sindrome di Fabry con il Migalastat. Il razionale all’impiego di Chaperonine nella malattia di Alport trae origine dal fatto che circa il 50% delle mutazioni presenti sono di tipo missenso con conseguente sviluppo di proteine con struttura tridimensionale anomala e che pertanto vengono degradate dai sistemi cellulari [62]. L’utilizzo di una Chaperonina consentirebbe pertanto alle proteine di collagene anomalo di raggiungere comunque la MBG, funzionando in modo subottimale ma comunque sufficiente ad impedire le principali manifestazioni della malattia. Una proteina candidata a questo utilizzo sembrerebbe essere l’acido taurodesossicolico, che facilitando il ripiegamento della laminina IV consentirebbe lo sviluppo di una MBG comunque funzionante seppur difettosa [63], mentre l’acido 4 fenil butirrato di sodio (PBA), uno scavenger dell’ammoniaca somministrato per via orale già in uso clinico per il trattamento dei disturbi del ciclo dell’urea, sembrerebbe ridurre l’autofagia in colture di fibroblasti con mutazioni del collagene tipo IV [64]. In merito alla correzione tra stato infiammatorio e sviluppo della patologia, sottolineiamo anche un recente studio condotto su modelli murini di SA che ha dimostrato come l’attivazione del Discoidin domain receptor 1 (DDR1) mediata da Col I possa indurre una lesione lipotossica podocitaria mediata da CD36 sottolineando come l’ezetimibe interferirebbe con l’interazione CD36/DDR1 prevenendo la lipotossicità e preservando la funzione renale in modo simile a quanto osservato con l’impiego di ramipril [65]. Anche lo studio sperimentale condotto da Axelsson e coll. [66] su ratti Wistar, si inserisce nella cornice dell’inibizione dei mediatori dello stato infiammatorio. Gli autori hanno sottolineato il possibile ruolo dell’inibizione della cascata infiammatoria tramite l’utilizzo di scavenger dei ROS con conseguente blocco dell’afflusso di calcio nelle cellule. Le molecole testate sono: la dimethylthiourea (DMTU), il paracalcitolo, inibitori della RhoA-chianasi Y-27632, tacrolimus e per tutte si è osservato un possibile ruolo nel blocco della cascata infiammatoria per inibizione nel rilascio di calcio con conseguente riduzione della permeabilità della MBG. L’utilizzo della Ciclosporina A, che inizialmente pareva ritardare la progressione del danno renale cronico sia nell’uomo [67] che nel cane [68], è stato attualmente abbandonato sia a motivo dell’origine genetica della patologia che della nefrotossicità conseguente all’utilizzo prolungato nel tempo [69].

Risultati contrastanti sono stati prodotti dall’impiego di cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) poiché alcuni studi hanno effettivamente dimostrato un ripristino della rete di collagene tipo IV e una ripresa funzionale della MBG [70] mentre altri non sono arrivati alle medesime conclusioni [71].

I pazienti affetti dalla patologia, non presentano in genere controindicazioni al trapianto renale e non si osserva recidiva della malattia primaria, essendo la MBG del donatore esente da alterazioni strutturali [72]. I tassi complessivi di sopravvivenza del paziente e dell’organo trapiantato sono rispettivamente del 95,1% e 90,2% a 1 anno; 80,5% e 86,8% a 5 anni; 66% e 45,3% a 10 anni dal trapianto, con una disfunzione del Graft secondaria per lo più ad alterazioni ascrivibili a nefropatia cronica da farmaci immunosoppressori (70%) che a quadri di rigetto acuti o subacuti [73]. La comparsa di Ab Anti MBG è si riscontra in circa il 3% dei casi soprattutto nei soggetti di sesso maschile sebbene in alcune casistiche siano riportate percentuali inferiori [74].

 

Conclusioni

Attualmente non esistono terapie specifiche per la SA ed è d’obbligo uno stretto monitoraggio delle manifestazioni cliniche. Nei pazienti probandi con familiarità per SA l’utilizzo di farmaci inibitori del sistema renina angiotensina deve essere avviato fin dal momento della diagnosi ed eventualmente associato ad un anti-aldosteronico, mentre non sono presenti prove certe per raccomandare l’utilizzo di un doppio o triplo blocco del sistema RAAS, sebbene a livello fisiopatologico sia comunque possibile pur con uno stretto monitoraggio.

La presenza di sintomi “chiave” come sordità, ematuria e proteinuria in individui giovani deve essere sempre indagata tramite esami di secondo livello come biopsia renale e sequenziamento genico in considerazione anche dell’evoluzione della malattia indipendentemente dalla familiarità. Inoltre, le donne dovrebbero essere informate circa i rischi relativi alla trasmissibilità della malattia tramite un adeguato counselling genetico. Al momento, l’unica opzione terapeutica risolutiva risulta essere il trapianto; tuttavia, nel prossimo futuro, nuovi e mirati farmaci con una azione inibitoria ad ampio spettro sullo stato infiammatorio sistemico e locale potrebbero affiancare ed eventualmente sostituire l’attuale terapia basata sull’inibizione del RAAS, con netto miglioramento della prognosi. Sono tuttavia necessari ulteriori studi, essendo le conoscenze attuali limitate a modelli animali o colture cellulari.

 

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Sindrome di Alström, rarissima causa di insufficienza renale: case report e review della letteratura

Abstract

Descriviamo il caso di un paziente maschio di anni 26 con pregressa diagnosi di Sindrome di Alström che giunge  alla nostra osservazione per comparsa di stato soporoso, dispnea, tremori e dolore addominale sordo senza segni di irritazione peritoneale. Il paziente presentava ipoacusia neurosensoriale, diminuzione del visus da distrofia corioretinica, difficoltà di deambulazione con scoliosi a doppia curva dorso-lombare, alterazione dell’omeostasi glicemica ed un’importante deterioramento della funzione renale.

La sindrome di Alström è una malattia multisistemica caratterizzata da distrofia dei coni-bastoncelli, perdita dell’udito, obesità, resistenza all’insulina e iperinsulinemia, diabete mellito tipo 2, cardiomiopatia dilatativa (CMD), disfunzione renale ed epatica progressiva. A livello mondiale sono stati individuati circa 450 casi. I segni clinici, l’età di esordio e la gravità possono variare significativamente tra le diverse famiglie e all’interno della stessa famiglia.

È necessario un accurato follow-up nefrologico nei pazienti con ciliopatie sindromiche poiché i problemi renali a lungo termine possono avere un notevole impatto su altre malattie, specie quelle cardiovascolari.

Parole chiave: malattie rare, ciliopatie, insufficienza renale cronica

Introduzione

La sindrome di Alström, descritta per la prima volta nel 1959, è una malattia multisistemica caratterizzata da distrofia dei coni-bastoncelli, perdita dell’udito, obesità, resistenza all’insulina e iperinsulinemia, diabete mellito tipo 2, cardiomiopatia dilatativa (CMD), disfunzione renale ed epatica progressiva. A livello mondiale sono stati diagnosticati circa 450 casi. I segni clinici, l’età di esordio e la gravità possono variare significativamente tra le diverse famiglie e all’interno della stessa famiglia.

 

Descrizione del caso clinico

Il paziente è un maschio di 26 anni affetto Sindrome di Alström esordita in età neonatale. Il paziente è primogenito, nato a termine da parto spontaneo dopo una gravidanza normocondotta. Dall’età di 2 mesi il bambino presentava sonnolenza in ambiente luminoso. All’età di 4 mesi praticava una visita ambulatoriale presso l’Ospedale Pediatrico Regionale dove veniva riscontrato un accorciamento del muscolo sternocleidomastoideo destro, per cui veniva prescritta immobilizzazione del rachide cervicale in flessione per 1 mese; una visita oculistica riscontrava refrazione ipermetropica e nistagmo bilaterale. Effettuava poi una visita neurologica per approfondimento diagnostico, con PEV e EEG nella norma. A 20 mesi, insorgeva fotofobia e si effettuava una PEV di controllo che evidenziava un ritardo di conduzione troncoencefalica. Successivamente, a 8 anni, venivano diagnosticate l’insufficienza renale, il diabete iperinsulinemico e la sordità neurosensoriale. All’età di 10 anni la diagnosi di Sindrome di Alström veniva confermata dall’analisi molecolare del gene ALMS1 (omozigosi per la mutazione C11460G nell’esone 16).

I suoi genitori sono sani ed ha un fratello affetto anch’egli da Sindrome di Alström. Nel corso degli anni il paziente, seguito presso il centro di riferimento regionale per le malattie rare, ha effettuato regolari visite di controllo (visita oculistica, cardiologica, endocrinologica, dermatologica, neuropsichiatrica e nefrologica) e controlli strumentali (ecografia addome ed ecocardiogramma). Tale monitoraggio era finalizzato al controllo delle varie manifestazioni della Sindrome. Infatti, il paziente presentava ipoacusia neurosensoriale, diminuzione del visus da distrofia corioretinica, difficoltà di deambulazione con scoliosi a doppia curva dorso-lombare ed alterazione dell’omeostasi glicemica.

Giungeva alla nostra osservazione per comparsa di stato soporoso, dispnea, tremori e dolore addominale sordo senza segni di irritazione peritoneale. Da due giorni era in trattamento con ceftriaxone 1 gr/die per riferita bronchite con febbre. All’ingresso in ospedale i suoi parametri erano: SpO2 97%, P.A. 130/70 mmHg, polsi isosfigmici. L’esame obiettivo evidenziava addome poco trattabile e, al torace, mv aspro con crepitii consensuali. Gli esami di laboratorio erano: Azotemia 309 mg/dl; Creatininemia 22,8 mg/dl; Glicemia 184 mg/dl; Sodio 132 mEq/l; Potassio 5.0 mEq/L; Calcemia 8,6 mg/dl; Fosforemia 11.0 mg/dl; Amilasi 927 UI/L; Lipasi 4306 UI/L; CK-MB(massa) 6,2 ng/ml; Troponina I 0,10 ng/ml; Colesterolo totale 122 mg/dl; Trigliceridi 210 mg/dl; G.B. 27400/mmc; G.R. 4210000/mmc; HGB 11,1 gr/dl; HCT 34,3 %; PLT 207000/mmc. L’emogasanalisi arteriosa mostrava acidosi metabolica con eccesso di basi -19,8 mmol/L.

Il nefrologo chiamato in consulenza urgente dava indicazione al trattamento dialitico immediato tramite incannulamento ecoguidato della vena femorale sinistra con catetere bilume 11.5 Fr/Ch (3.8 mm) x 19.5 cm. Durante il ricovero venivano praticati ulteriori esami ematochimici, ecografia addominale, emogasanalisi, TC encefalo, TC torace e addome, e colangio- RM. L’ecografia renale evidenziava: reni bilateralmente ai limiti bassi per volumetria (D.L. dx 7,5 cm, D.L. sin 8 cm), ridotto spessore parenchimale ed iperecogenicità corticale. Inoltre, è stato effettuato l’ecocardiogramma per valutare la possibilità di una cardiomiopatia dilatativa e tale esame ha dato esito negativo. Tali ulteriori indagini e l’anamnesi patologica remota ci hanno orientato per una cronicità della insufficienza renale; pertanto il paziente è stato immesso in un programma di dialisi cronica. I trattamenti emodialitici sono stati effettuati con dializzatore in polietersulfone Revaclear 300 avente superficie di 1,4 mq. Dopo il secondo trattamento emodialitico si assisteva ad un drastico miglioramento del sensorio. Come riportato in letteratura anche il caso osservato presentava inoltre pancreatite acuta associata, con riscontro di alterazioni della crasi lipidica (ipertrigliceridemia) e con aspetto TAC caratteristico (Fig. 1).

Figura 1: Aspetto tumefatto della coda del pancreas ed imbibizione della fascia pararenale anteriore di sinistra
Figura 1: Aspetto tumefatto della coda del pancreas ed imbibizione della fascia pararenale anteriore di sinistra

Le pancreatiti in questi pazienti possono essere pericolose per la vita. È stato inoltre esclusa una genesi litiasica. Gli esami colturali e di laboratorio hanno escluso una sepsi con disfunzione multi organo. Il trattamento della pancreatite, con digiuno ed idratazione, nonché il trattamento sostitutivo della funzione renale, hanno permesso la risoluzione della pancreatite ed un sostanziale miglioramento dell’outcome del paziente.

 

Discussione

La sindrome di Alström è una rara sindrome autosomica recessiva ereditaria causata da una mutazione in entrambe le copie del gene ALMS1 localizzato sul cromosoma 2 (regione 2p13.1) e comprendente 23 esoni [2]. La proteina ALMS1 è un componente del centrosoma alla base delle ciglia;risulta formata da 4169 Aa e partecipa all’assemblaggio del materiale pericentriorale (Fig. 2). Sebbene l’esatta funzione biologica di ALMS1 rimanga oscura, l’evidenza attuale suggerisce che le funzioni includono il mantenimento della funzione ciliare, la modulazione del trasporto intracellulare e la differenziazione degli adipociti. Nel modello murino della sindrome, con proteina ALMS1 anomala, si evidenzia una perdita di ciglia nelle cellule tubulari prossimali mentre nei fotorecettori si ha accumulo di vescicole intracellulari [3].

Le mutazioni di geni che codificano per proteine del Ciglio Primario sono alla base di patologie definite ciliopatie. Le ciglia primarie sono organelli sensoriali che si trovano su molte cellule dell’uomo e svolgono ruoli critici nella comunicazione cellulare relativamente alla proliferazione e differenziazione, motilità e polarità cellulare [4]. Trattasi di un eterogeneo gruppo di disordini che interessano molteplici organi, compreso il rene. La malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) “rappresenta la ciliopatia più comune, e si presenta con caratteristiche cliniche uniche, specifiche. Ad essa si aggiungono la malattia del rene policistico autosomica recessiva (ARPKD), la nefronoftisi (NPHP), ed un gruppo di ciliopatie sindromiche caratterizzate da difetti renali ed extra-renali, come la distrofia retinica, il situs inversus, disturbi cognitivi e obesità. Tra queste ultime si annoverano la sindrome di Bardet-Biedl (BBS), la sindrome di Senior-Löken (SNLS), la sindrome di Meckel (MKS), la sindrome di Joubert (JBTS), la sindrome oro-facio-digitale di tipo 1 (OFD1), la distrofia toracica asfissiante di Jeune (JATD) e la sindrome di Alström (ALMS)” [5].

Struttura del cilio primario
Figura 2: Struttura del cilio primario. L’assonema è composto da nove paia di microtubuli ed è ancorato alla cellula mediante il corpo basale che è un centriolo modificato, costituito da nove triplette di microtubuli. Il centriolo madre gioca un ruolo chiave nella ciliogenesi, reclutando le molecole necessarie per l’allungamento degli assonemi. Il centriolo figlio risulta dalla duplicazione del centriolo madre durante la fase S della mitosi. Le frecce indicano gli elementi chiave del ciglio strutturale (l’assonema, la zona di transizione e corpo basale) e le proteine coinvolte nelle ciliopatie renali e nel carcinoma a cellule renali (RCC) (tradotto da Adamiok-Ostrowska) [3]
La sindrome è caratterizzata dall’insorgenza di obesità nell’infanzia o nell’adolescenza, diabete di tipo 2, spesso con grave insulino-resistenza, dislipidemia, ipertensione e grave fibrosi multiorgano che coinvolge fegato, reni e cuore. La sindrome di Alström è anche caratterizzata da una progressiva perdita della vista e dell’udito, una forma di malattia cardiaca che indebolisce il muscolo cardiaco (cardiomiopatia dilatativa) e bassa statura. Questo disturbo può anche causare problemi medici gravi o potenzialmente letali che coinvolgono fegato, reni, vescica e polmoni. Le manifestazioni cliniche della sindrome di Alström variano in gravità e non tutti gli individui affetti hanno tutte le caratteristiche associate al disturbo [1].

Le manifestazioni di danno renale si rendono evidenti soprattutto dopo la seconda-terza decade di vita e comprendono: diminuzione della capacità di concentrazione delle urine, ipertensione, acidosi tubulare renale, nefrocalcinosi disfunzione del tratto urinario inferiore, infezioni intercorrenti, reflusso vescico-ureterale e instabilità del detrusore [6]. Insufficienza renale terminale si verifica nel 50% dei pazienti Le cause dell’insufficienza Renale sono la fibrosi e l’’atrofia tubulare. Le  infiltrazioni fibrotiche sono alla base degli altri fenotipi clinici, in particolare cardiaco, polmonare ed epatico suggerendo meccanismi patogeni comuni [7]. Non c’è correlazione con il diabete o con la pielonefrite [8] in quanto sono assenti le caratteristiche istopatologiche della nefropatia diabetica e/o da reflusso suggerendo che la malattia renale possa essere la manifestazione primaria della sindrome anche se non si può escludere un effetto additivo sulla progressione del danno renale da parte del diabete e dell’ipertensione [9].

Prima della scoperta delle mutazioni ALMS1, la diagnosi di Sindrome di Alström era basata unicamente sul fenotipo, ma esso è molto variabile anche all’interno dei nuclei familiari. Pertanto, sono stati proposti criteri diagnostici specifici per età riportati in Tabella I [1012].

Criteri diagnostici di sindrome di Almstrom tradotto da Jan D Marshall 2007
Tabella I: Criteri diagnostici di sindrome di Almstrom tradotto da Jan D Marshall 2007 [10]
Tali criteri sono fondamentali per la diagnosi di sindrome di Almstrom, la cui diagnosi differenziale con altre patologie può essere complessa. Citiamo in particolare la Sindrome di Bartdet-Bieldl, che presenta molte analogie cliniche con la sindrome di Almstrom, dalla quale tuttavia si differenzia per la polidattilia e per la più bassa prevalenza di cardiomiopatia dilatativa nella BBS rispetto alla AS. oltre che per una diversa diagnosi molecolare [13].

 

Conclusioni

La sindrome di Alström è una rarissima malattia causa di insufficienza renale terminale necessitante di terapia dialitica. I pazienti raramente sopravvivono oltre i 40 anni. Al momento non c’è alcun trattamento specifico, ma diagnosi e interventi precoci possono rallentare la progressione delle espressioni fenotipiche migliorando il periodo di sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti.

 

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Sindrome dell’arco cefalico: un’entità da tenere in considerazione nelle stenosi delle fistole artero-venose. Descrizione di un caso clinico e revisione della letteratura

Abstract

L’arco cefalico (AC) è uno dei siti più noti di stenosi nelle fistole arterovenose (FAV) brachio-cefaliche. La causa della stenosi dell’AC non è nota, ma contribuiscono vari fattori patogenetici.

Le opzioni terapeutiche per la stenosi dell’AC sono limitate. Sono state proposte terapie endovascolari e chirurgiche ma, ancora oggi, soprattutto per le forme ricorrenti, non esiste una strategia ideale che consenta di rendere l’AV più longevo possibile, con il minor numero di interventi.

Descriviamo la storia di una donna di 57 anni con cardiopatia ischemica, pregresso attacco ischemico transitorio, epilessia e broncopatia cronica, in emodialisi dall’età di 50 anni. Dopo vari insuccessi è stata allestita una FAV omero-cefalica destra, utilizzata per due anni.

A causa di elevate pressioni venose, sanguinamento prolungato a fine dialisi e scarsa efficienza dialitica, ha eseguito ecocolordoppler (ECD) con evidenza di una portata di 400 ml/min, un trombo nel lume al terzo medio della cefalica, elevate velocità sisto-diastoliche a livello post-anastomotico e dell’asse venoso prossimale come da doppia stenosi serrata.

È stato eseguito intervento di disostruzione dell’asse venoso cefalico prossimale fino alla confluenza della succlavia destra ed estrazione di materiale trombotico con buon flusso venoso refluo. Sono state corrette con PTA le stenosi al terzo medio della cefalica, a livello della confluenza dell’arco venoso della cefalica in succlavia, e del tronco venoso brachiocefalico, alla confluenza in vena cava superiore, ed è stata effettuata PTA stenting in AC.

Il controllo angiografico ha evidenziato pervietà della FAV in assenza di stenosi. Il controllo ECD, dopo 14 mesi, mostra una FAV ben funzionante in assenza di velocità di flusso patologiche, di stenosi e pervietà dello stent.

Parole chiave: arco cefalico, stenosi, fistola brachiocefalica, emodialisi

Introduzione

Le complicanze dell’accesso vascolare (AV) condizionano la qualità di vita e la sopravvivenza del paziente in emodialisi e rappresentano una delle principali cause di morbilità e mortalità nella popolazione emodializzata [1]. La maggiore causa di disfunzione e successiva trombosi di una fistola artero-venosa (FAV) è la stenosi venosa.

È ben noto che la localizzazione della stenosi e i segni clinici dipendono in gran parte dal tipo di AV [2]. Vari sono i segmenti della FAV soggetti a stenosi sul versante venoso; in relazione alla sede, possiamo distinguere tra: 1) stenosi a livello di inflow, in genere post-anastomotica, tipica della FAV dell’avambraccio; 2) stenosi a livello di outflow, localizzate a livello prossimale e presenti prevalentemente nelle FAV del braccio; 3) stenosi nelle zone di venipuntura e 4) stenosi riguardanti le vene centrali [3].

Un’altra sede tipica di stenosi è l’arco cefalico (AC); particolarmente interessate sono le FAV brachiocefaliche (dal 39% fino al 77%) rispetto alle FAV radiocefaliche (dal 2% al 15%) [4]. Ciò, verosimilmente, in relazione alla portata più elevata dell’AV, alla turbolenza del flusso e a fattori anatomici a causa del restringimento e della curvatura fisiologica dell’AC attraverso la fascia clavipettorale.

Jaberi et al. hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa tra stenosi dell’AC e la portata della FAV misurata con Transonic Systems [5]. Obiettivamente, i segni di presentazione della stenosi dell’AC sono vari e aspecifici. Si tratta di segni di ostacolo al deflusso: presenza di dilatazione aneurismatiche lungo il decorso del vaso, tortuosità ed iperpulsatilità della FAV, aumento della pressione venosa durante emodialisi, sanguinamento prolungato post-dialitico e scarsa portata, con le relative conseguenze sulla efficienza del trattamento dialitico.

Le opzioni terapeutiche per la stenosi dell’AC sono limitate. Sono state proposte terapie endovascolari e chirurgiche ma, ancora oggi, soprattutto per le forme ricorrenti, non esiste una strategia ideale che consenta di rendere l’AV più longevo possibile, con il minor numero di interventi. Infatti, non è possibile applicare un algoritmo di trattamento poiché la stenosi dell’AC è una di quelle situazioni cliniche ambigue, sia per i contesti clinici complessi, ma anche per la posizione anatomica della stenosi, non sempre agevole per il chirurgo [4,6,7]. Negli ultimi anni c’è stato un notevole e graduale passaggio ad un approccio endovascolare mininvasivo. Infatti, si crede che questa strategia possa essere associata ad una minore morbilità e mortalità, oltre che ad un più rapido recupero, particolarmente importante nei pazienti emodializzati con comorbidità multiple [4].

La stenosi dell’AC rappresenta, ancora oggi, un impegno ed una importante sfida per noi nefrologi, sia per la complessità diagnostica che per la resistenza al trattamento.

 

Caso clinico

Descriviamo la storia di una donna di 57 anni, in emodialisi periodica dall’età di 50 anni, affetta da cardiopatia ischemica trattata chirurgicamente, pregresso attacco ischemico transitorio, epilessia e broncopatia cronica ostruttiva. La storia anamnestica riguardante l’AV risulta abbastanza complicata, con la necessità di una integrazione tra varie professionalità: si è resa infatti necessaria una stretta collaborazione tra il nefrologo referente esperto di ultrasonografia vascolare, il radiologo interventista ed il chirurgo vascolare.

La paziente è stata avviata all’emodialisi durante la degenza in Cardiochirurgia per la rivascolarizzazione coronarica, utilizzando come accesso vascolare un catetere venoso centrale in vena giugulare destra. Dapprima è stata allestita una FAV distale all’avambraccio sinistro, complicata da stenosi recidivanti in regione post-anastomotica trattate con Angioplastica Percutanea Transluminale (PTA). Successivamente è stata impiantata una protesi vascolare in politetrafluoretilene (PTFE), complicata da una grave infezione con successiva trombosi con perdita dell’accesso. Anche una FAV distale all’avambraccio destro è andata incontro a trombosi precoce.

Pertanto, dopo il fallimento di accessi vascolari più distali, è stata allestita una FAV omero-cefalica destra trattata prima della venipuntura con PTA. Il monitoraggio ecocolordoppler, con il calcolo della portata, è stato eseguito regolarmente dal nefrologo di reparto: la portata della FAV era pari a 1800 ml/min.

Dopo circa due anni di utilizzo si assisteva alla presenza di elevate pressioni venose durante il trattamento dialitico, sanguinamento prolungato a fine dialisi e scarsa efficienza dialitica. L’ecocolordoppler (ECD) metteva in evidenza 1) all’esame B-mode, una netta riduzione di calibro della vena cefalica a livello post-anastomotico e di outflow, e la presenza di una formazione trombotica nel lume al terzo medio; 2) all’ecocolordoppler, evidenza di turbolenza di flusso con aliasing (Figura 1); 3) all’analisi spettrale, elevate velocità sisto-diastoliche, sia livello post-anastomotico che dell’asse venoso prossimale, in corrispondenza del tratto precedente la confluenza della vena cefalica nella vena succlavia. Inoltre, era presente un netto calo della portata della FAV (400 ml/min) rispetto al controllo precedente di circa sei mesi prima.

Scansione longitudinale vena cefalica.
Figura 1: Scansione longitudinale vena cefalica. a) B-mode: presenza nel lume della vena cefalica di materiale ipoecogeno occupante buona parte del lume vasale; b) Ecocolordoppler: presenza di turbolenza di flusso con aliasing

Questi elementi hanno indirizzato la diagnosi verso una stenosi emodinamicamente significativa in sede post-anastomotica e dell’arco cefalico (Figura 2) con associata trombosi. È stato pertanto coinvolto il chirurgo vascolare, con il quale c’è una stretta collaborazione nella gestione degli AV complicati. Previa anestesia locale, dopo incisione cutanea al braccio destro, è stata isolata la vena cefalica che è apparsa di consistenza teso-elastica. Dopo venotomia transversale, è stata eseguita una disostruzione dell’asse venoso cefalico prossimale fino alla confluenza della succlavia destra, con catetere di Fogarty 4 Fr su guida 0.035, con estrazione di abbondante materiale trombotico (Figura 3). Al termine, buon flusso venoso refluo, clampaggio e sutura della venotomia con prolene 5/0 e, successivo declampaggio. È stata punta la FAV, posizionato un introduttore 7 FR ed è stata effettuata la fase angiografica che ha messo in evidenza stenosi severe, multiple, in successione al 1/3 medio della vena cefalica, a livello della confluenza dell’arco venoso della cefalica in succlavia destra e del tronco venoso brachiocefalico, in corrispondenza della confluenza in vena cava superiore. Su guida 0.035 è stata eseguita PTA con pallone 14 x 40 mm del tronco brachiocefalico, PTA stenting con impianto di uno stent in nitinol autoespandibile (Cordis Smart stent) 10 x 40 in AC (Figura 4) e PTA con pallone ad alta pressione 10 x 40 della cefalica al 1/3 medio del braccio.

 Aliasing: l’etereogeneità di colore indica alte velocità di flusso con estrema turbolenza
Figura 2: a) Aliasing: l’etereogeneità di colore indica alte velocità di flusso con estrema turbolenza dimostrata dall’alternarsi disordinato di rosso e blu nello stesso tratto del lume vasale; b) all’analisi spettrale elevate velocità di flusso sisto-diastoliche. L’aumento segmentale di velocità di picco sistolico > 400 cm/s associato a una riduzione della portata (<600 ml/minuto o una diminuzione >25% rispetto alle misurazioni precedenti) sono criteri validi per la stenosi significativa
È stata effettuata la disostruzione dell’asse venoso cefalico prossimale
Figura 3: È stata effettuata la disostruzione dell’asse venoso cefalico prossimale fino alla confluenza con la vena succlavia destra con estrazione di abbondante materiale trombotico; utilizzato catetere di Fogarty 4 Fr su guida 0.035
Figura 4: Ben visibile lo stent in Arco Cefalico
Figura 4: Ben visibile lo stent in Arco Cefalico

Al termine, il controllo ecocolordoppler intraoperatorio, effettuato dal nefrologo, e il controllo angiografico post-procedura hanno evidenziato un buon risultato, con pervietà della FAV, in assenza di stenosi residue. È stato rimosso il sistema introduttore, con successiva revisione dell’emostasi e sutura per piani della ferita chirurgica.

A distanza di più di un anno (14 mesi), il controllo ECD mostra una FAV ben funzionante, in assenza di velocità di flusso patologiche, senza stenosi, con buona pervietà dello stent (Figura 5) ed una portata pari a 1500 ml/min (Figura 6).

Figura 5: a) All’ecocolordoppler la vena cefalica appare di buon calibro, in assenza di formazioni trombotiche; b) All’immagine B-mode lo stent appare pervio. Si apprezzano ben evidenti le maglie dello stent
Figura 5: a) All’ecocolordoppler la vena cefalica appare di buon calibro, in assenza di formazioni trombotiche; b) All’immagine B-mode lo stent appare pervio. Si apprezzano ben evidenti le maglie dello stent
Figura 6: L’Ecocolordoppler di controllo dopo 14 mesi mostra una FAV ben funzionante, con buona portata (1800 ml/min), in assenza di velocità di flusso patologiche
Figura 6: L’Ecocolordoppler di controllo dopo 14 mesi mostra una FAV ben funzionante, con buona portata (1800 ml/min), in assenza di velocità di flusso patologiche

 

Revisione della letteratura

La vena cefalica

La fistola brachiocefalica è costituita dalla anastomosi fra l’arteria brachiale e la vena cefalica. Come consigliato dalle linee guida KDOQI, questo AV è da preferire nei casi in cui vi è una inadeguatezza dei vasi dell’avambraccio o dopo un fallimento di una FAV distale poiché presenta un miglior tasso di pervietà e tempi di maturazione più rapidi [8,9].

Anatomicamente la vena cefalica fa parte del sistema venoso superficiale dell’arto superiore; a livello del braccio risale lungo la superficie laterale del muscolo bicipite verso il muscolo grande pettorale, entra, poi, nel solco deltopettorale e, giunta sotto la clavicola, si approfonda e gira bruscamente descrivendo un angolo acuto, perfora, successivamente, la fascia clavico-pettorale e termina il suo tragitto confluendo nella vena ascellare.

In letteratura, diversi Autori hanno descritto delle varianti anatomiche [10] segnalando varianti sia nella morfologia (doppio arco o variante bifida e triplo arco) [11] che nella terminazione. Entrambe le varianti (morfologiche e di terminazione) sono soggette a stenosi con malfunzionamento dell’AV. La variazione segnalata più frequentemente è un singolo ramo che si unisce alla vena succlavia. È stato riportato che l’80% dell’AC è visibile nel triangolo deltopettorale più superficialmente ed il 20% è localizzato in profondità.

Anche la fascia deltopettorale può avere un aspetto variabile, a volte sottile, altre volte interrotta da segmenti di grasso simile al tessuto sottocutaneo e può impedire una adeguata dilatazione dell’AC tramite una compressione esterna [12].

La variante bifida è caratterizzata dalla biforcazione dell’arco e l’arco bifido bilateralmente defluisce nella vena ascellare; oppure, uno dei due rami può assumere un decorso sovraclavicolare e drenare nella vena giugulare esterna [11]. Lau e colleghi hanno descritto un caso clinico di un arco cefalico sopraclaveare, riscontrato durante il posizionamento di un pacemaker, che drenava nella vena succlavia [13].

Yeri e colleghi, riportando l’anatomia della vena cefalica in 50 dissezioni di spalla nei cadaveri, hanno segnalato che il grado di curvatura della vena cefalica prossimale era variabile ed inoltre, hanno descritto una vena cefalica con decorso infraclavicolare che si univa alla vena giugulare esterna [14]. Altri Autori hanno riportato un caso di un AC sopraclavicolare con un singolo ramo che drenava nella vena giugulare esterna, stenotica, in un paziente emodializzato portatore di un AV. Questa variante anatomica, peraltro, sembrava essere soggetta ad un tasso più elevato di restenosi con limitate opzioni terapeutiche; infatti, nel case report descritto dagli Autori, sono stati eseguiti tre tentativi di angioplastica nell’arco di sei mesi [15].

Bennett e collaboratori hanno descritto ulteriori varianti, più rare, con più ramificazioni (due e tre) e con vasi collaterali più complessi. La biforcazione e la triforcazione della vena cefalica sembrano essere meno soggette allo sviluppo di iperplasia intimale e, di conseguenza, a stenosi. Inoltre, per la presenza di percorsi di flusso alternativo, i rami aggiuntivi diminuiscono la velocità di flusso [11]. Infatti, Boghosian e collaboratori hanno affermato che tutti i pazienti con ramificazioni di flusso, sia biforcazione che triforcazione, hanno una FAV funzionante a 12 mesi; al contrario il 40% (6/15 pazienti) senza ramificazioni presentano una stenosi a 12 mesi [16].

L’arco cefalico

Anche la definizione di AC è varia. In letteratura radiologica, l’arco cefalico viene definito come la porzione centrale perpendicolare della vena cefalica quando attraversa il solco deltopettorale e termina nella vena ascellare [17]. Altri Autori [8] lo descrivono come l’arco finale della vena cefalica, cioè come l’ultimo tratto di vena cefalica prima della sua confluenza nella vena ascellare. Tutti gli Autori concordano nel considerare l’AC un’area tipicamente più vulnerabile allo sviluppo di stenosi emodinamicamente significative ricorrenti, nonché una frequente causa di fallimento della fistola brachiocefalica [18,19].

Una stenosi venosa, solitamente, si verifica come complicanza dell’impianto di cateteri venosi centrali per emodialisi o per terapie infusionali, lasciati a lungo in situ, o pacemaker o defibrillatori cardiaci automatici impiantabili, ma sono anche descritte stenosi venose centrali in assenza di una pregressa cateterizzazione [20,21].

La stenosi del’AC presenta alcune peculiarità che la rendono una entità particolarmente interessante sotto il profilo eziopatogenetico e terapeutico.

Per ragioni ancora in fase di studio, l’esatta eziologia della tendenza a sviluppare la stenosi dell’AC non è nota. Diversi fattori patogenetici sono chiamati in causa, come la naturale anatomia della vena cefalica, il flusso turbolento, la lesione intimale e l’ipertrofia valvolare, che contribuiscono a rendere l’AC particolarmente suscettibile alla stenosi [5,2226]. Tra le possibili cause vi è:

  • la presenza di un maggior numero di valvole nell’AC, soprattutto dopo l’orifizio di sbocco dalla vena cefalica nella vena ascellare. Questo, probabilmente, determina un flusso turbolento che altera lo sheer stress e causa il danno endoteliale, l’iperplasia dell’intima con conseguente stenosi;
  • la morfologia dell’AC e la curva anatomica della vena cefalica nel solco deltopettorale che determina una turbolenza di flusso che modifica, anche in questo caso, lo shear stress con conseguente aumento della proliferazione endoteliale, vasocostrizione ed aggregazione piastrinica;
  • la mancata capacità della vena di dilatarsi adeguatamente, in presenza di flussi elevati, a causa della compressione di strutture rigide (fascia clavipettorale, i muscoli pettorali e deltoidi). Quando la vena cefalica non è in grado di dilatarsi per gestire la portata, il flusso elevato diventa turbolento causando il danno endoteliale e l’iperplasia intimale;
  • la presenza, a volte, di un esiguo calibro del vaso.

È stato, anche, sottolineato che i pazienti con insufficienza renale presentano un ispessimento di parete ed una iperplasia dell’intima della vena cefalica già prima dell’allestimento dell’AV rispetto ai soggetti con funzione renale normale [27]. Un’altra peculiarità riguarda i pazienti diabetici portatori di FAV brachiocefalica: Hammes et al. hanno dimostrato che c’è una tendenza minore a sviluppare stenosi dell’arco cefalico rispetto ai soggetti non diabetici, verosimilmente perché presentano un arco cefalico morfologicamente diverso, con un maggiore raggio di curvatura, oltre che per le caratteristiche dei vasi nei soggetti diabetici [28,29].

Bennett e collaboratori, in uno studio prospettico nel 2015, hanno sottolineato che uno dei fattori che limita il riconoscimento della causa della stenosi dell’AC è la mancanza di una nomenclatura standardizzata per la localizzazione della stenosi e che ciò potrebbe condizionare la risposta al trattamento. Gli Autori hanno diviso l’AC in quattro segmenti, considerando la porzione terminale dell’AC (quarto segmento) come la sede più frequente di stenosi [11].

L’angioplastica percutanea transluminale

La PTA è la strategia di trattamento standard di tutte le stenosi; ma, nella maggior parte dei casi delle stenosi dell’AC, il risultato non è soddisfacente e i dati sono, spesso contrastanti. Infatti, il tasso di pervietà primaria con tale procedura, dopo un anno, è relativamente basso (<11%). Inoltre, anche il posizionamento di uno stent in metallo nudo non ha dato buoni risultati [7,30,31]. Al contrario alcuni Autori [32], sebbene considerino la PTA la strategia di trattamento di prima linea per la stenosi dell’AC, confrontando la PTA con il posizionamento di uno stent, hanno segnalato risultati più durevoli e soddisfacenti (percentuale del 100% a sei mesi e del 29% ad un anno in termini di pervietà primaria) ed un ridotto tasso di reintervento.

Il trattamento della stenosi dell’AC è stato riassunto nella Tabella 1.

Autore, anno Tipo di studio Numero pazienti Trattamento Complicanze procedura Follow up (mesi) Reinterventi/paziente/ anno Tempo di pervietà assistita della FAV
Rajan, 2003 (17) RO 26 PTA Rottura (6%) 12 1.6 75%
Shemesh, 2008 (31) PR 12 PTA + bare stent nessuna 12 1.9 90%
13 PTA + Graft stent nessuna 0.9 100%
Kian, 2008 (10) PO 13 PTA nessuna 12 3.5 8%
1.0 92%
13 TV
Miller, 2010 (42) RO 14 banding con riduzione del flusso nessuna 14.5 0.9 97%
Sigala, 2014 (33)  RO 25 TV Sanguinamento/trombosi (8%) 12 0.1  90%
Davies, 2017 (4) RO 219 PTA Rottura, steal, occlusione, stenosi venosa centrale, stenosi residua >24 3.5 59%
stent Rottura, stenosi residua, stenosi venosa centrale >24 3.1 63%
TV / bypass Stenosi venosa centrale >24 1.9/1.4 90/92%
Feng, 2020 (35) RO 21 Stent graft nessuna 12 100%
Mudoni CC 1 PTA-stent nessuna 14
Tabella 1: Trattamento della stenosi dell’arco cefalico: revisione della letteratura. RO: Retrospettivo osservazionale; PR: Prospettico randomizzato; TV: trasposizione; CC caso clinico

La stenosi dell’AC, oltre ad essere resistente alla PTA, può presentare, durante la procedura, una elevata percentuale di rottura indotta dalla dilatazione (fino al 15%), tanto da portare alla perdita dell’AV o al necessario posizionamento di uno stent [33,34].

Feng et al. [35], in uno studio retrospettivo, hanno riservato il posizionamento dello stent graft esclusivamente alla recidiva di lesione o alla rottura dell’AC dopo PTA, con una attenzione particolare alla misura dello stent graft poiché un sovradimensionamento favorirebbe l’iperplasia intimale. Viceversa, uno stent sottodimensionato determinerebbe un’ulteriore complicanza quale la migrazione dello stent, con possibilità di occlusione della vena succlavia e della vena ascellare [36]. Il problema della migrazione dello stent nell’arco cefalico è probabilmente sottostimato poiché, in genere, nelle fasi iniziali è asintomatico [37].

Va comunque segnalato che, gli stent possono precludere la chirurgia come opzione per trattare la stenosi. Infatti, dopo posizionamento di uno stent, l’AC presenta una ridotta compliance che, a volte, potrebbe determinare l’occlusione della vena ascellare e succlavia per alterazioni emodinamiche, e, di conseguenza, non solo potrebbe compromettere un successivo AV nel braccio omolaterale, ma causare un’occlusione venosa centrale.

Anche la mobilità relativa del segmento dell’arco cefalico e le forze di compressione esterne dalle fasce clavicolopettorali e deltopettorali possono contribuire alla migrazione dello stent. Patel e collaboratori hanno illustrato il caso di un uomo di 53 anni, portatore di uno stent migrato in vena succlavia, tanto da sviluppare una sindrome del braccio grosso dopo la creazione di una fistola brachio-basilica. Il paziente è stato trattato con successo, utilizzando un nuovo dispositivo (TruePath) che ha facilitato la ricanalizzazione della vena ascellare occlusa, perforando il tessuto che aveva imprigionato la vena ascellare. Gli Autori consigliano l’utilizzo di questo device, in particolare la dove le tecniche convenzionali comporterebbero un alto rischio di lesioni o potrebbero essere inutili [38].

L’opzione chirurgica è un’alternativa, più invasiva, da considerare in mani esperte poiché si tratta di un intervento chirurgico in cui il flusso della FAV va direzionato sull’asse ascellare, bypassando l’AC; a volte anche con l’interposizione di un tratto protesico [4,39].

Shenoy propone un algoritmo di trattamento, che inizia con l’angioplastica seguita dalla riparazione chirurgica, riservando il posizionamento di uno stent e la deviazione chirurgica del deflusso come opzioni future, al fine di prolungare ulteriormente la pervietà dell’AV. Inoltre, sottolinea che non ci sono dati di follow-up a supporto di risultati migliori con questo approccio [40].

Henry e colleghi hanno condotto una revisione retrospettiva della durata di circa sette anni, analizzando stenosi dell’arco refrattario; ventitré pazienti sono stati sottoposti a trasposizione della vena cefalica con FAV mature. A due anni, la pervietà primaria era del 70.9%. Quindi gli Autori hanno concluso che la trasposizione della vena cefalica è un trattamento sicuro ed efficace oltre che durevole, richiedendo re-interventi minimi [41].

Una opzione meno invasiva è quella di ridurre la portata della FAV tramite banding del segmento iuxtaanastomotico, con il risultato di una diminuzione delle restenosi. Miller e collaboratori hanno ottenuto buoni risultati (pervietà della lesione pari al 91%, 76% e 57% a 3, 6 e 12 mesi rispettivamente, e pervietà dell’accesso vascolare del 97% ad un anno), utilizzando una riduzione del flusso (media 42%) con un trattamento miniinvasivo quale un bendaggio che utilizza palloncini per angioplastica intraluminale per regolare con precisione le dimensioni della fascia (mediamente 4 mm con un intervallo da 3 a 5 mm) [42].

Kim e collaboratori hanno pubblicato recentemente i dati di uno studio retrospettivo, della durata di 9 anni, che mirava ad identificare i predittori clinici di recidiva della sindrome dell’arco cefalico. Hanno valutato, inoltre, l’effetto della riduzione del flusso dell’AV in termini di pervietà primaria post-intervento e numero di interventi della FAV nei pazienti con sindrome recidivante. Gli Autori hanno concluso che un elevato rapporto tra il diametro massimo della vena cefalica distale ed il diametro dell’arco cefalico (CV/CA) ed il coinvolgimento del segmento prossimale dell’AC sono predittori clinici indipendenti di stenosi recidivante. Inoltre, il bendaggio endovascolare potrebbe ritardare la recidiva nei pazienti con una elevata portata della FAV e con un elevato rapporto CV/CA [43].

 

Conclusioni

La complessità del quadro clinico e delle varie opzioni di trattamento rendono le stenosi dell’arco cefalico, ancora oggi, difficili da gestire.

A nostro avviso, non è possibile fare particolari raccomandazioni a causa di vari fattori: l’eterogeneità negli studi, la carenza di studi prospettici, la mancanza negli studi di una segnalazione appropriata circa il numero di interventi necessari, ed un numero insufficiente di pazienti trattati.

La corretta conoscenza anatomica è essenziale sia per la diagnosi che per il trattamento di questa condizione. L’utilizzo dell’ecocolordoppler è di notevole aiuto nella diagnostica delle stenosi. Infine, un approccio multidisciplinare, con la collaborazione di varie professionalità, è necessario per il trattamento e la sorveglianza di questa entità.

 

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Rilevanza di un accurato esame microscopico del sedimento urinario in paziente sottoposto a chirurgia valvolare mitralica

Abstract

L’emoglobinuria, che si manifesta come macroematuria, associata ad anemia, incremento degli indici di emolisi e danno renale acuto, può essere causata da emolisi meccanica intravascolare a seguito di chirurgia su valvola mitralica. L’emolisi meccanica può risultare da vari fattori correlati alla procedura chirurgica o acquisiti successivamente, in particolare per distacco parziale di materiale protesico dall’anello nativo (paravalvular leak, PL) la cui diagnosi di certezza è basata sull’ecocardiografia transesofagea.

Riportiamo il caso di un paziente sottoposto a riparazione valvolare mitralica che, dopo due mesi, ha manifestato macroematuria e AKI, inizialmente attribuita a glomerulonefrite acuta. Un attento esame del sedimento urinario si è confermato uno strumento diagnostico utile per differenziare un’insufficienza renale acuta, causata da emoglobinuria, da un’ematuria in corso di glomerulonefrite acuta indirizzando il clinico a indagare una disfunzione valvolare post-operatoria. Dal riesame della letteratura si deduce che, anche in epoca di nuove tecnologie cardiochirurgiche, questa rara forma di AKI da emolisi intravascolare coinvolge il nefrologo e la valutazione microscopica del sedimento urinario è dirimente.

Parole chiave: emoglobinuria, sedimento urinario, macroematuria, insufficienza renale acuta, chirurgia valvola mitralica, anemia emolitica

Introduzione

L’emoglobinuria erroneamente acquisita come macroematuria, associata ad anemia emolitica, può essere causata da emolisi meccanica dopo chirurgia valvolare [1,2,3]. Vari fattori correlati alla procedura chirurgica o acquisiti successivamente, possono determinare emolisi quali il traumatismo meccanico subito dai globuli rossi per un’aumentata turbolenza di flusso attraverso una protesi cardiaca (shear stress forces), la deiscenza della sutura, esitante in paravalvular leak (PL), per endocarditi, difficoltà tecniche chirurgiche o il malfunzionamento del dispositivo valvolare. L’anemia emolitica intravascolare che ne consegue può essere clinicamente subacuta o manifestarsi, in un tempo variabile dall’intervento, con sintomi quali dispnea, ortopnea, cardiopalmo, astenia, urine ipercromiche e danno renale acuto (AKI) definito secondo le linee guida di Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO (incremento della creatinina sierica ≥0.3mg/dl in 48 o un incremento della creatinina sierica ≥1.5 volte il valore basale nei precedenti 7 giorni o un volume urinario <0.5ml/kg/h in 6 ore). Questa situazione, seppure rara [4,5,6,7], richiede rapida diagnosi differenziale onde orientare i clinici alla identificazione e risoluzione della causa eziologica.

Un attento esame delle urine rappresenta uno strumento diagnostico utile nel differenziare una macroematuria con AKI, causata da emoglobinuria, da un’ematuria a diversa eziologia [8,9,10,11], indirizzando il clinico verso il sospetto di una disfunzione valvolare post-operatoria.

Noi riportiamo il caso occorso alla nostra attenzione di un paziente affetto da macroematuria e AKI, insorta a due mesi da un intervento di riparazione valvolare mitralica complicato da insufficienza recidiva severa e anemia emolitica, analizzando l’importanza dello studio microscopico del sedimento urinario e del monitoraggio nefrologico anche alla luce della revisione della letteratura e delle nuove tecniche cardiochirurgiche.

 

Caso clinico

Un uomo di 55 anni giunge presso il reparto di Nefrologia, trasferito da una Divisione di Medicina, per macroematuria e astenia persistenti, anemia severa, AKI (stadio 1 sec. Acute Kidney Injury Network AKIN), incremento delle transaminasi, latticodeidrogenasi e bilirubina. L’anamnesi è negativa per malattie dell’apparato urinario, tabagismo e malattie ematologiche. Due mesi prima del ricovero, il paziente veniva sottoposto a intervento cardiochirurgico per insufficienza mitralica severa da prolasso del lembo anteriore mitralico (LAM). L’intervento consisteva in riparazione valvolare con anello protesico Sovering 32 e applicazione di due corde tendinee in ePTFE sul lembo anteriore in circolazione extracorporea. In decima giornata post-operatoria si presentava rialzo termico >38°C con associato versamento pericardico posteriore fino all’apice cardiaco, anemia (Hb 8,5 g/dl). Dopo esami colturali su sangue negativi, il versamento era quindi interpretato come infiammatorio-reattivo, veniva intrapresa terapia antibiotica empirica con cefazolina ed eseguite due emotrasfusioni in assenza di fonti di sanguinamento gastro-intestinale. Durante la degenza non veniva osservata contrazione della diuresi, la creatinina sierica si manteneva stabile con un incremento massimo fino a 1.17 mg/dl. Il paziente veniva dimesso dalla Divisione Cardiochirurgica con parziale correzione dell’anemia, funzione renale nella norma, microematuria (Tab. I) e avvio di terapia con warfarin con INR target di 3.0 per i primi tre mesi. Dopo due mesi, il paziente veniva nuovamente ospedalizzato presso una Divisione di Medicina per macroematuria, anemia severa (Hb 7,7 g/dl), leucocitosi (leucociti 19.220x µl) in assenza di significative alterazioni della formula e dello striscio periferico, aumento della velocità di eritrosedimentazione (48 1^ ora) e della proteina C reattiva (2,20 mg/dl) associate a incremento sierico di creatinina (1,60 mg/dl, eVFG 47,8 ml/min per 1.73m2), azotemia (84 mg/dl), lattato deidrogenasi (LDH) 2800 U/l, bilirubina totale (1,60 mg/dl), aspartato aminotransferasi (AST 229 UI/l), alanine aminotransferasi (ALT 127 UI/l). L’esame urine mostrava al dipstick albumina >300mg/dl, positività per sangue +++ (Hb >1mg/dl) con numerose emazie e cilindri granulari al sedimento. Nel sospetto di anemia autoimmune associata ad AKI, veniva eseguito Test di Coombs diretto e indiretto (negativo), TAOS (negativo), esame colturale su sangue e urine (negativi), dosaggio delle frazioni del complemento (nella norma), ricerca autoanticorpi (ANA, Ab anti DNA negativi).

L’ecografia renale mostrava reni di dimensioni normali (diametro longitudinale cm 11.3), lieve incremento dello spessore della corticale (12 mm) con normale ecogenicità. L’elettrocardiogramma (ECG) mostrava ritmo sinusale, all’ecocardiografia transtoracica (TTE) si documentava assenza di versamento pericardico e, all’ecocolor-doppler, presenza di un’insufficienza mitralica lieve che veniva ritenuta compatibile con gli esiti cardiochirurgici, anche in considerazione dell’assenza di sintomatologia cardiologica. Sulla base della presenza di ematuria, proteinuria e AKI e dell’esclusione di anemia autoimmune, veniva posta una diagnosi di “glomerulonefrite acuta”. Il paziente, dopo essere stato sottoposto a emotrasfusioni, veniva dimesso con terapia steroidea empirica. Dopo due giorni, per il persistere di macroematuria e comparsa di astenia, il paziente ritornava all’osservazione in urgenza e veniva inviato alla Divisione di Nefrologia per il riscontro di peggioramento funzionale renale.

All’ingresso il paziente risulta apiretico (TC 36°C), eupnoico (Sat. O2 in aria ambiente 99%), mostra subittero sclerale, all’auscultazione cardiaca è presente un soffio sistolico 2/6 parasternale sinistro, i valori pressori risultano nella norma (PA 140/60mmHg), la FC aumentata (94 bpm), fegato e milza nei limiti di norma. Il laboratorio (Tab. I) conferma anemia severa, AKI (AKIN1), incremento di bilirubina totale e indiretta, di AST, ALT e di LDH. Nessun altro marcatore di AKI (NGAL, Adrenomedullina, L-FABP, TIMP -2) viene ricercato. In considerazione dei segni laboratoristici di emolisi, viene effettuato esame dello striscio di sangue periferico, che non mostra schistociti, e dosaggio dell’aptoglobina che risulta ridotta. L’esame urine conferma intensa positività al dipstick per sangue +++ (Hb >1mg/dl) e albumina 300 mg/dl. L’esame del sedimento urinario in microscopia a contrasto di fase rivela una massiva presenza di cilindri emoglobinici e assenza di emazie. Una colorazione di Perls conferma la presenza di emosiderina nei cilindri e in granuli liberi (Fig. 1).

Sedimento urinario.
Figura 1: Sedimento urinario. A, B: Cilindri emoglobinici di colore brunastro e aspetto granulare. Assenza di emazie (Microscopia a contrasto di fase. Ingrandimento originale 400x). C, D: Colorazione di Perls: emosiderina, di colore blu/verde nei cilindri e in granuli sparsi (Microscopia in campo chiaro. Ingrandimento originale 400x)

Il quadro laboratoristico di anemia emolitica non immunomediata, l’assenza di un’anamnesi farmacologica compatibile con emolisi farmaco-indotta, l’emoglobinuria con cilindri emoglobinici e AKI inducono il sospetto clinico di emolisi meccanica intravascolare da disfunzione protesica (anello valvolare) in soggetto recentemente sottoposto a valvuloplastica mitralica. Nonostante le remore dei colleghi Cardiologi, basate sulla scarsa significatività dei dati dell’ecocardiogramma transtoracico, e in accordo con i consulenti Cardiochirurghi, il paziente viene sottoposto a Ecocardiogramma transesofageo (TEE) che documenta una disfunzione del lembo anteriore mitralico con rilevante insufficienza mitralica (3+/4+). Sulla base di ciò il paziente viene sottoposto a reintervento cardiochirurgico durante il quale viene riscontrata la presenza di due fissurazioni del lembo valvolare mitralico anteriore, reperto verosimilmente correlato all’aumento dei flussi ad alta velocità, responsabili dell’emolisi meccanica. Si procede a sostituzione valvolare mitralica con protesi meccanica Sorin Bicarbon 31. Nei giorni successivi non si verificano ulteriori episodi di “macroematuria” e dopo una settimana la funzione renale, la bilirubina totale, le transaminasi si normalizzano e si osserva una significativa riduzione dei valori di LDH e incremento dei livelli di Hb (Tab. I). Dopo 10 mesi il paziente risulta in benessere con normali valori di laboratorio.

Dati ematochimici Range di riferimento Dimissione da Cardiochirurgia Ingresso in Nefrologia Dimissione post-reintervento
Hb (g/dl)

[12.0-16.0]

10,4 7,7

9,9

Globuli rossi (x 106)

[4,00-5,20]

3,51 2,60

3,10

MCV (fl) [82,0-97,0] 84,5 82,5 92,5
Reticolociti (x1000) [5-12] // 35 29
Globuli bianchi (x103) [3,60-9,60] 12.260 19.220 (L 38,8% -N54%) 13.200
Piastrine (x1000/µL) [140-440] 180.000 160.000 178.000
Azotemia (mg/dl) [17-43] 41 84 26
Creatinina (mg/dl) [0,55-1,12] 0,98 1,65 1,04
Bilirubina (mg/dl)

Totale

Diretta

Indiretta

 

[0,30-1,20]
 

0,80

//

//

 

1,60

0,14

1,46

 

0,32

//

//

AST (UI/L) [0-35] 78 229 16
ALT (UI/L) [0-35] 89 127 18
LDH (UI/L) [0-247] 2201 3880 858
Aptoglobina mg/dl [30-200] // 20 //
C3/C4 (mg/dl) [90-180] [10-40] // 162/25 //
Test di Coombs diretto ed indiretto [Negativo] // Negativo //
VES (1^ ora) [1-25] 110 48 //
PCR (mg/dl) [0.0-0.5] 2,80 2,20 //
Esame urine
pH [5,5-7,5] 6.5 5.5 6.0
Peso Specifico [1.005-1.025] 1015 1010 1015
Bilirubina (mg/dl) [<0.5] 0.80 0.5 <0.5
Emoglobina (mg/dl) [<0.03] >1        +++ >1        +++ <0.03
Proteine (mg/dl) [<15] >300     +++ >300     +++ 15
Sedimento Rare emazie – Numerosi cilindri granulosi (emoglobinici)

– Emazie assenti

Nulla da segnalare
Tabella I: Andamento nel tempo dei parametri ematochimici

 

Discussione

Il punto di vista cardiochirurgico

L’emolisi intravascolare severa associata a disfunzione valvolare comporta emoglobinuria ed è una possibile complicanza della chirurgia valvolare mitralica [2,3,12]. L’emolisi meccanica si verifica soprattutto con le valvole di vecchia generazione e si manifesta a partire dal periodo post-operatorio fino ad anni dopo l’intervento (range 0.17-54 mesi) ed è associata ad anemia, presenza di schistociti, incremento della conta reticolocitaria, riduzione di aptoglobina, incremento di bilirubina indiretta e LDH [3,5,12].

L’anemia emolitica complicante la chirurgia valvolare cardiaca è stata descritta fin dagli anni ’60 e attribuita all’elevata turbolenza del flusso (shear stress force) attraverso la valvola protesica, alla mancanza di endotelio ricoprente la superficie protesica ruvida, alla deiscenza di una sutura e all’instaurarsi di un rigurgito paravalvolare (PL) [13]. La prevalenza di un rigurgito paravalvolare in un follow-up superiore a 10 anni dopo la sostituzione valvolare varia, secondo le casistiche, dal 2-17% nel caso di valvole meccaniche, al 9% nel caso di valvole biologiche [14,15], con una frequenza quasi doppia nella sostituzione della valvola mitralica rispetto a quella aortica. In assenza di endocardite, il decorso dei rigurgiti paravalvolari è benigno ma essi costituiscono la causa più frequente di anemia emolitica in questi pazienti [16]. L’incidenza dell’anemia emolitica correlata agli interventi di protesi valvolare si è ridotta nel tempo, grazie al miglioramento delle tecniche e dei materiali chirurgici, ma il recente ricorso a tecniche di sostituzione valvolare transcatetere TAVI [5] e sistemi di circolazione extracorporea di supporto alla funzione cardiaca e cardiopolmonare, ripropongono la tematica con un rinnovato interesse (Tab. II).

Sostituzione valvolare chirurgica (mitralica o aortica) – Zona di distacco della protesi (paravalvular leak) con abnorme flusso sanguigno ad alta velocità tra anello valvolare protesico e quello nativo (es: per deiscenza della sutura su anello nativo molto calcifico, endocardite, tecnica chirurgica sub ottimale)

– Disfunzione/deterioramento protesico con aumento dei gradienti pressori transvalvolari (es: trombosi/blocco di emidisco meccanico, degenerazione di protesi biologica, endocardite)

– Calibro protesico sottodimensionato

Riparazione valvolare mitralica – Zona di distacco dell’anello protesico valvolare

– Abnorme rigurgito residuo

– Materiale di sutura esuberante

Sostituzione valvolare aortica transcatetere – Zona di deiscenza paravalvolare

– Calibro protesico sottodimensionato

Assistenza ventricolare sinistra chirurgica/percutanea (sistemi di circolazione extracorporea) Shear stress (sforzo di taglio del flusso) correlato alla pompa

– Malposizionamento e/o malfunzionamento del dispositivo

Tabella II: Principali cause di emolisi  dopo chirurgia cardiaca (divisa per tipologia)

La severità dell’emolisi e della conseguente anemia prescinde dalle dimensioni degli orifici centrali di rigurgito e dalla presenza di PL [17] anche a seguito di TAVI e può variare da forme “asintomatiche” fino a forme severe, che causano la re-ospedalizzazione di questi pazienti. Nelle forme più severe di anemia emolitica meccanica e refrattarie alla terapia medica (basata sulla correzione del deficit di folati, supplementi di ferro, beta-bloccanti) viene raramente segnalata l’insufficienza renale.

Una recente casistica cinese [18] riporta che l’anemia emolitica meccanica severa compare più precocemente (entro i primi 3 mesi) dopo riparazione e più tardivamente (in media 10 anni) dopo sostituzione (con prevalenza delle valvole meccaniche rispetto alle biologiche) e l’AKI si presenta con un’incidenza fino al 44% in questa categoria di pazienti cardiochirurgici con anemia emolitica intrattabile.

 

Il punto di vista nefrologico

A due mesi dall’intervento di sostituzione valvolare mitralica il nostro paziente manifesta un’anemia severa, associata ad emissione di urine ipercromiche con sangue presente al dipstick in quantità +++ (Hb >1 mg/dl), microematuria modesta, incremento di LDH, bilirubina, reticolociti. Questo deve indurre a sospettare un’anemia emolitica e a ricercarne le cause in emoglobinopatie, tossine, farmaci, processi microangiopatici o processi autoimmuni complemento-mediato, traumatismi diretti sui globuli rossi (Fig. 2). Nell’anamnesi del paziente non risulta esposizione ai farmaci frequentemente associati ad emolisi, né infezioni in atto, risultano assenti emolisine (Test di Coombs negativo) e consumo del complemento, le piastrine sono nella norma, lo striscio periferico non evidenzia ellissociti, cellule falciformi né schistociti. Una prima valutazione del quadro clinico-laboratoristico del nostro paziente ha portato erroneamente i clinici a sospettare, per la presenza di macroematuria intermittente, microematuria e proteinuria, una glomerulonefrite con anemia non autoimmune, tralasciando una causa traumatica meccanica sui globuli rossi, con conseguente emolisi intravascolare per la quale ci si sarebbe attesa la presenza di schistociti.

Il test delle urine da noi eseguito ha rilevato elevata positività al dipstick per sangue e albumina. Il sedimento urinario in microscopia a contrasto di fase ha evidenziato un’elevata quantità di cilindri emoglobinici con tipico colore brunastro e aspetto granulare e nessun eritrocita intero o frammentato è stato identificato all’interno dei cilindri (Fig. 1). Una colorazione di Perls è stata utilizzata per identificare l’emosiderina nei cilindri e in granuli diffusi; tale colorazione è specifica per il ferro trivalente dell’emosiderina, con esaltazione del colore blu scuro, confermando la natura emoglobinica dei cilindri (Fig. 1).

L’emoglobinuria associata alla riduzione dei livelli di aptoglobina, conseguente al legame con emoglobina libera che viene rilasciata in circolo in eccesso, hanno confermato, nel nostro paziente, una diagnosi di emolisi intravascolare non microangiopatica né autoimmune. L’eziologia traumatica diretta, in un soggetto recentemente sottoposto a intervento di sostituzione valvolare mitralica, ha richiesto la conferma, all’ecocardiogramma transesofageo, di disfunzione valvolare nonostante la scarsa sintomatologia cardiaca, le aspecifiche alterazioni all’ecocardiogramma transtoracico, l’assenza di schistociti. Il danno renale va riportato all’eccesso di emoglobina libera che si dissocia dall’usuale forma tetramerica alla forma dimerica con sequestro di ossido nitrico, libera filtrazione attraverso i glomeruli e, superata la capacità di riassorbimento a livello dei tubuli prossimali, precipitazione nel lume dei tubuli. Pertanto, in corso di emolisi protratta, i meccanismi coinvolti sono tre: vasocostrizione causata dal sequestro di ossido nitrico, diretta citotossicità dell’emoglobina libera sull’epitelio del tubulo prossimale, interazione dell’emoglobina intratubulare con la proteina di Tamm-Horsfall con formazione di cilindri emoglobinici [19,20,21]. L’emoglobina viene assorbita dai recettori megalina-cubilina sulla superficie apicale dell’epitelio tubulare e si deposita nei tubuli prossimali. L’emoglobina intracellulare si dissocia in eme e globina e l’eme viene degradata dall’eme ossigenasi (HO). L’isoforma inducibile HO-1 aumenta rapidamente, accompagnata da un aumento della ferritina intracellulare. Queste reazioni intracellulari portano al legame del ferro con la ferritina, con danno mitocondriale, per compromissione dell’ossigenazione mitocondriale. Seguono apoptosi delle cellule epiteliali tubulari, stress ossidativo e rilascio di citochine pro-infiammatorie [20,21].

Se l’emolisi è limitata, il danno renale acuto si risolve con normalizzazione della funzione, mentre ripetuti episodi di emolisi severa possono portare a danno tubulare con depositi intracellulari di emosiderina e danno cronico con irreversibili lesioni quali atrofia tubulare e fibrosi interstiziale [12,22,23].

La nostra esperienza ci conferma che l’esame delle urine con l’osservazione microscopica del sedimento urinario (EUM), in particolare impiegando microscopio a contrasto di fase [24,25,26], rappresenta un eccellente indicatore di danno renale, se appropriatamente utilizzato da personale sanitario esperto e preparato. Infatti, la combinazione del risultato chimico-fisico delle urine con l’identificazione e la quantificazione di cellule, cilindri, cristalli consente di formulare precise ipotesi diagnostiche [11,25,26,27].

L’analisi degli elementi del sedimento urinario, naturalmente attraverso procedure standardizzate [11, 25,26], consente di comprendere se sia il glomerulo, l’interstizio e/o i tubuli a essere interessati al danno [11, 27,28,29]. Così acantociti (o eritrociti dismorfici) e cilindri eritrocitari in presenza di albuminuria sono tipicamente indicativi di lesione glomerulare, anche se cilindri eritrocitari sono stati individuati in corso di nefrite interstiziale acuta diagnosticata con biopsia renale [30]. Anche nell’insufficienza renale acuta il sedimento urinario offre supporto diagnostico indispensabile [8,11]. Alcuni Autori suggeriscono che, nei pazienti ospedalizzati con AKI, uno score ottenuto mediante il conteggio di cilindri granulari e cellule epiteliali tubulari renali possa aiutare a discriminare il danno prerenale dalla necrosi tubulare acuta con probabile valore diagnostico e prognostico, limitato dalla difficoltà d’identificazione di elementi quali cellule epiteliali tubulari. Necessario quindi standardizzare e formare personale sanitario perché l’interpretazione del sedimento urinario possa essere di valore clinico [31,32,33].

Uno studio basata sull’interpretazione dell’EUM di 26 pazienti con insufficienza renale acuta indica che l’analisi eseguita dal nefrologo, che riconosce un numero significativamente maggiore di elementi del sedimento (cellule tubulari, cilindri con cellule tubulari, cilindri granulosi ed eritrociti dismorfici), è superiore a quella eseguita nel laboratorio clinico nell’individuare la diagnosi più corretta [34]. Nel nostro caso, un’inadeguata osservazione dell’esame urine e del sedimento urinario ha portato all’erronea iniziale diagnosi di glomerulonefrite.

Peraltro, nei vari lavori, l’interpretazione dei sedimenti urinari varia di molto in affidabilità a seconda dell’osservatore [35,36]. Recentemente Palsson ha posto a confronto nefrologi esperti nell’interpretazione dei sedimenti urinari per l’identificazione della patologia renale di pazienti con diagnosi bioptica renale e ha osservato una sostanziale variabilità interpretativa: da scarsa concordanza per cilindri cellulari misti a elevata per cilindri leucocitari, cilindri eritrocitari e cellule epiteliali tubulari renali [37].

I numerosi sistemi automatizzati impiegati nei grandi laboratori hanno ridotto l’utilizzo della microscopia manuale, producendo immagini digitalizzate del sedimento urinario per analisi computerizzate. I più comunemente usati, IRIS iQ200, Sysmex UF-1000i, Cobas u701 e SediMax, consentono una rapida analisi di campioni di urina anche patologici. Tuttavia studi comparativi con la microscopia manuale hanno rilevato che gli analizzatori automatizzati, seppure con sensibilità e specificità diverse per i vari elementi del sedimento urinario, non sono affidabili nella diagnosi delle malattie renali come necrosi tubulare acuta, glomerulonefriti, vasculiti e nelle cristallurie patologiche [11, 38,39,40].

Infine, scarsa considerazione all’esame delle urine emerge dal riesame della letteratura riguardante l’ematuria macroscopica in corso di emolisi intravascolare severa associata a disfunzione valvolare. Alcuni autori descrivono “urine scure” prevalentemente da un punto di vista chimico fisico, senza altre precisazioni [6,7]. Nel caso clinico di Curtain, la valutazione dell’esame urine non risulta efficace: ingannati dal fatto che l’emoglobinuria determinava comunque positività per sangue all’esame chimico fisico, il paziente che si presentava con macroematuria veniva indirizzato in un primo momento verso una diagnosi nefro-urologica [4]. Nella review di Alkhouli et al. l’esame delle urine non viene riportato [5].

I dati urinari riscontrati nel nostro paziente rappresentano marcatori di preciso danno renale acuto . [8,11]. Infatti, nelle urine ipercromiche associate a glomerulonefrite acuta troviamo molti eritrociti, solitamente dismorfici, diversi tipi di cilindri tra cui quelli eritrocitari, leucociti e cellule tubulari. Diversamente, l’assenza di eritrociti con eme positivo al dipstik urinario e cilindri di emoglobina suggerisce una tossina endogena, come l’emoglobina libera [8,9,10]. La diagnosi errata di “glomerulonefrite” può essere spiegata da un esame inadeguato del sedimento urinario non effettuato da personale sanitario motivato e preparato [41,42].

Percorso diagnostico-terapeutico nel soggetto portatore di protesi cardiaca
Figura 2: Percorso diagnostico-terapeutico nel soggetto portatore di protesi cardiaca con anemia inspiegata, macroematuria ed AKI. Legenda: HUS: sindrome emolitico-uremica, PTT: tempo di tromboplastina parziale

 

Conclusioni

A fronte del costante miglioramento delle tecniche cardiochirurgiche, l’AKI da emolisi dopo chirurgia valvolare mitralica è una complicanza rara ma severa. Un’attenta valutazione microscopica del sedimento urinario può riconoscere la natura emolitica di un’ematuria post-cardiochirurgica, orientare il nefrologo alla corretta diagnosi e indirizzare il paziente all’eventuale terapia chirurgica risolutiva. Il caso qui riportato ci fa riflettere su come l’occhio umano, nella valutazione del sedimento urinario, sia ancora uno strumento diagnostico insostituibile, anche nell’era dell’ipertecnologia.

 

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C3 Glomerulopathy, a pathology with scarce evidence. A case report

Abstract

C3 Glomerulonephritis (C3GN) is a rare disease with an estimated incidence of 1-2 cases per million, caused by an alteration in the alternative complement pathway, although its complete physiopathology remains uncertain. Treatment evidence is poor. Immunosuppressive therapy can be initiated in more severe cases. Progression rates to end stage kidney disease are of up to 50% within a decade, and the posttransplant recurrence rates of 45-60%. We describe the case of a young man without any past medical history, with lower extremities edema, dyspnea, and kidney function deterioration. The patient was ultimately diagnosed with C3GN.

Key words: C3 glomerulopathy, glomerulonephritis, alternative complement pathway

Introduction

C3 Glomerulopathy (C3G) is a renal disease caused by a primary alteration in the complement, presenting a dysregulation in the alternative complement pathway, which induces hyperactivity. The term was first described in 2007 in a series of 19 patients characterized by the histopathological finding of C3 deposits in renal tissue without any other significant immunocomplex [1]. The renal symptoms were hypertension, kidney disease, proteinuria, hematuria, and nephrotic syndrome.

 

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