Protetto: Impatto dell’emodialisi sull’equilibrio acido-base: stato dell’arte e nuove prospettive

Abstract

Nel periodo interdialitico la produzione acida endogena del paziente uremico diminuisce per la ridotta perdita urinaria del bicarbonato e degli anioni metabolizzabili degli acidi organici, pertanto l’acidosi metabolica raramente è di grado severo; in questi pazienti, con inattesa frequenza, si riscontrano anche acidosi e alcalosi respiratoria.
Durante la dialisi, l’omeostasi acido-base risente del guadagno diffusivo/convettivo di CO2 e bicarbonato e della perdita diffusiva degli anioni organici.
La bicarbonato-dialisi arricchisce di CO2 l’acqua totale corporea, imponendo un incremento della ventilazione (>10%). Il carico di CO2 è accentuato in emodiafiltrazione on-line per l’infusione diretta del dialisato nel circuito extracorporeo e, al contrario, è assente in acetate-free biofiltration, caratterizzata da dialisato CO2-free.
Bicarbonato e acetato si diffondono nel liquido extracellulare seguendo i rispettivi gradienti di concentrazione dialisato-sangue. Il gradiente del bicarbonato, inizialmente molto ampio, si riduce progressivamente per l’incremento della bicarbonatemia. Per l’acetato, invece, tale gradiente è modesto ma costante, per la rapida trasformazione metabolica in bicarbonato che previene aumenti della acetatemia. Gli alcali somministrati con il trattamento ripristinano i buffer consumati nel periodo interdialitico, ma stimolano anche una robusta sintesi di acidi organici, i cui idrogenioni consumano oltre il 90% del bicarbonato somministrato. Inoltre, la diffusione nel dialisato degli anioni di questi acidi diventa la principale componente del carico acido dei pazienti in emodialisi.
Un nuovo protocollo prevede un incremento progressivo della concentrazione di bicarbonato nel dialisato (Staircase protocol), consentendo di ottenere un graduale incremento intradialitico della bicarbonatemia e di ridurre la perdita diffusiva degli anioni degli acidi organici, ottimizzando così il trattamento.

Parole chiave: Acido-base, Biossido di carbonio, Bicarbonato, Dialisato, Emodialisi

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“Nuovi antigeni” nella glomerulonefrite membranosa: uno sguardo sulla complessità

Abstract

La glomerulonefrite membranosa (MN) si caratterizza per la presenza di depositi di immunocomplessi a livello dello spazio subepiteliale. Tradizionalmente è distinta in una forma primitiva (80% dei casi) quando non è associata ad altre patologie e una forma secondaria (20% dei casi) se correlata a malattie autoimmuni, infezioni o neoplasie. Il principale passo in avanti per la comprensione della patogenesi è stato l’identificazione di anticorpi diretti contro antigeni podocitari. Nel 2009 è stato identificato il recettore della fosfolipasi A2 (M-type phospholipase A2 receptor, PLA2R) e nel 2014 il recettore della trombospondina con dominio 7A (THSD7A), che rappresentano gli antigeni bersaglio in circa il 70% di tutti i casi di MN primitiva. Negli ultimi anni, grazie all’utilizzo di metodiche diagnostiche innovative, come la microdissezione laser con spettrometria di massa (MS/MS), è stato possibile identificare nuove proteine/antigeni bersaglio, tra cui la EXT1/2, NELL-1, NCAM1, SEMA3B, PCHD7, HTRA1, TGFBR3. Alcune di queste proteine sono state riscontrate sia in MN primitive sia in MN secondarie, così da rendere più labile il confine fra le due forme. Diversi studi sono ancora in corso e altri sono necessari per andare a definire e comprendere meglio i meccanismi fisiopatologici, l’espressione clinica, la risposta al trattamento e il monitoraggio, associati ai diversi antigeni. Scopo di questa review è analizzare più da vicino i nuovi antigeni identificati in questi ultimi anni e di comprendere come la loro scoperta possa modificare la classificazione della MN.

Parole chiave: Glomerulonefrite membranosa, Istopatologia renale, antigeni podocitari, spettrometria di massa

Introduzione

La glomerulonefrite membranosa (MN) è un’entità clinico-patologica che si caratterizza per la presenza di depositi di immunocomplessi a livello subepiteliale, in particolar modo immunoglobuline e/o componenti del complemento, con conseguente ispessimento più o meno omogeneo della membrana basale glomerulare (MBG). Tradizionalmente la classificazione della MN distingue tra MN primitiva o idiopatica, in assenza di patologie associate, e una MN secondaria, quando insorge in corso di neoplasie, infezioni (fra le più comuni da HBV) o malattie autoimmuni. Si segnala inoltre la glomerulonefrite membranosa alloimmune, più frequentemente nelle forme di MN post trapianto, dovuta ad una risposta immunitaria contro un antigene precedentemente sconosciuto.

La MN primitiva, che comprende l’80% dei casi complessivi, è la causa principale di sindrome nefrosica negli adulti caucasici non diabetici, con un picco di incidenza dopo i 50 anni e con maggior prevalenza negli uomini rispetto alle donne. La prevalenza è di circa 12 casi ogni milione di abitanti l’anno; l’incidenza di End-Stage Renal Disease (ESRD) dovuta a MN negli Stati Uniti è di circa 1,9/milione all’anno [1, 2].

 

Istologia

Alla microscopia ottica la MN si caratterizza per la presenza di un ispessimento della membrana basale glomerulare che conferisce un aspetto rigido alle anse capillari, dovuto alla presenza dei depositi di immunocomplessi a livello subepiteliale. Con la colorazione immunoistochimica di Jones (nota anche come impregnazione argentica), lungo le anse capillari si può osservare la presenza di “spikes”; si tratta di protrusioni della MBG, da reazione agli immunodepositi. All’immunofluorescenza l’aspetto tipico è la positività per IgG con pattern granulare lungo la MBG (principalmente IgG4 nella MN primitiva). Sono presenti anche depositi di C3 e, più raramente, IgM o IgA (Figura 1). La microscopia elettronica (ME), che non è necessaria per la diagnosi di MN, conferma la presenza di depositi elettrondensi confinati nello spazio subepiteliale dei glomeruli (Figura 2) (Tabella I) [3].

Figura 1: Alla microscopia ottica la glomerulonefrite membranosa è caratterizzata dall’ispessimento della membrana basale glomerulare
Figura 1: Alla microscopia ottica la glomerulonefrite membranosa è caratterizzata dall’ispessimento della membrana basale glomerulare che assume un aspetto rigido. Nella forma primitiva solitamente non vi sono alterazioni a carico del mesangio (a, PAS 40x). L’immunofluorescenza (b, 40x) mostra positività per IgG con il tipico pattern granulare lungo la membrana basale glomerulare.
Figura 2: La microscopia elettronica conferma la diagnosi di glomerulonefrite membranosa
Figura 2: La microscopia elettronica conferma la diagnosi di glomerulonefrite membranosa evidenziando la presenza di depositi (frecce) nello spazio compreso fra le cellule epiteliali (*) e la membrana basale glomerulare (MBG), definito spazio subepiteliale. CB: Capsula di Bowman; #: cellula endoteliale.
Caratteristiche istopatologiche distintive MN primitiva vs MN secondaria
Primitiva Secondaria
Microscopia ottica
– Ispessimento e aspetto rigido MBG

– Spikes e Holes a livello della MBG (visibili soprattutto con l’impregnazione argentica)

Oltre alle caratteristiche della primitiva:

– lesioni proliferative a livello mesangiale/endocapillare/extracapillare

Immunofluorescenza
– IgG predominante e C3; pattern granulare lungo le anse capillari con coinvolgimento globale

– IgG4>IgG1, IgG3

IgG1, IgG3>IgG4; pattern granulare lungo le anse capillari con coinvolgimento segmentale
IgA, IgM assenti IgA, IgM possono essere presenti +/- pattern full-house
Depositi mesangiali assenti Depositi mesangiali spesso presenti
C1q negativo o debole C1q positivo
Microscopia Elettronica
Depositi subepiteliali

-Depositi subepiteliali +/- depositi mesangiali +/- depositi subendoteliali

-Inclusioni tubuloreticolari endoteliali

Raramente depositi mesangiali Depositi lungo la TBM
Tabella I: Caratteristiche istopatologiche suggestive di Glomerulonefrite Membranosa primitiva e secondaria.
MBG: Membrana Basale Glomerulare; TBM: Membrana Basale Tubulare.

Patogenesi

Alla base della patogenesi della MN vi è la formazione di immunodepositi per la presenza di anticorpi contro epitopi di antigeni nativi della membrana podocitaria (nella MN primitiva) o contro antigeni “planted”, ovvero antigeni normalmente non espressi a livello della membrana glomerulare, ma presenti in circolo e che solo successivamente si depositano a questo livello. A causa di questi meccanismi vi è l’attivazione del complemento: le IgG4 attivano la via della lectina o la via alternativa, mentre non sono in grado di attivare la via classica. L’attivazione della cascata del complemento innesca la produzione del Membrane Attack Complex (MAC), che depositandosi sulle membrane podocitarie, insieme agli immunocomplessi presenti, porta a danno cellulare con alterazione del citoscheletro dei podociti, compromissione della permeabilità di membrana e conseguente proteinuria.

La patogenesi della MN è sempre stata di grande interesse nella ricerca nefrologica: nel 1959 il modello sperimentale della nefrite di Heymann avanzò l’ipotesi che la formazione di immunocomplessi in situ nella MBG fosse la conseguenza dell’interazione fra anticorpi circolanti e antigeni presenti o “planted” a livello della membrana podocitaria. Questi studi furono condotti su modelli murini che esprimevano il recettore per la megalina a livello della membrana glomerulare e del tubulo. Somministrando anticorpi contro il recettore della megalina si osservò nelle cavie lo scatenarsi di una nefrite, con danno podocitario e proteinuria [4]. È controverso se la megalina sia presente nelle cellule podocitarie nell’uomo [5], e comunque fino ad oggi non è stata mai osservata una “nefrite di Heymann” nell’uomo. Tuttavia, sulla base di questi studi sul modello di Heymann fu avanzata l’ipotesi che anche nell’uomo potesse essere presente un antigene tale da produrre una risposta simile. Ronco e Debiec, con la scoperta dell’endopeptidasi neutra podocitaria (NEP) nel 2004, confermarono questa ipotesi. La NEP è responsabile di una forma di MN alloimmune congenita che si sviluppa nei figli di donne geneticamente carenti di questo enzima, per la formazione di anticorpi anti-NEP in seguito a immunizzazione dovuta a una precedente gravidanza o dopo un aborto (Figura 3). Tali anticorpi, nell’ultimo trimestre di gravidanza, attraversano la placenta e reagendo con la NEP podocitaria fetale inducono una sindrome nefrosica congenita [6].

Figura 3: La glomerulonefrite membranosa si caratterizza per la presenza di immunodepositi IgG
Figura 3: La glomerulonefrite membranosa si caratterizza per la presenza di immunodepositi IgG a livello dello spazio compreso tra epitelio podocitario e membrana basale glomerulare (MBG). I meccanismi responsabili possono essere di tre tipi: deposizione di immunocomplessi preformati presenti in circolo, formazione in situ di immunocomplessi costituiti da anticorpi diretti con antigeni endogeni podocitari (es. Megalina, PLA2R, THSD7A) oppure diretti contro antigeni “planted” che non sono presenti normalmente a questo livello (HBV antigen).

 

PLA2R

Lo studio di Beck et al. nel 2009, dimostrando che circa il 70% dei pazienti con MN idiopatica presenta autoanticorpi circolanti diretti contro il recettore 1 della fosfolipasi A2 (PLA2R1) localizzato sulla superficie dei podociti umani, ha segnato un momento di svolta nella ricerca e nella clinica nefrologica. Questi anticorpi circolanti non si riscontrano normalmente in MN secondarie, ad eccezione di rari casi associati a Epatite B, FANS o sarcoidosi [79]. Alla biopsia renale la colorazione immunoistochimica specifica per anti-PLA2R mostra una specificità > 90% e una sensibilità di circa 80% per la diagnosi di MN primitiva. Questi anticorpi appartengono principalmente alla sottoclasse IgG4 e, come si evince dal codeposito nel glomerulo di C3, sono in grado di attivare la via lectinica del complemento [2]. Il dosaggio sierologico degli anticorpi diretti (Ab) contro i PLA2R, attualmente, riveste un ruolo fondamentale nella diagnostica e nel monitoraggio dei pazienti con MN PLA2R positiva. Studi hanno evidenziato come i livelli sierici di Ab anti PLA2R abbiano non solo un valore diagnostico, ma anche prognostico: alti livelli anticorpali all’esordio di malattia sarebbero correlati ad una minore probabilità di remissione e risposta alla terapia [10]. Nelle recenti linee guida KDIGO dedicate alle malattie glomerulari è stato sottolineato come la presenza di livelli elevati di Ab anti PLA2R correli con un alto rischio di progressiva perdita della funzione renale [11]. In letteratura è stato evidenziato come il monitoraggio del titolo anticorpale è importante sia per valutare la risposta alla terapia che per la diagnosi di recidiva di malattia, in quanto variazioni dei livelli anticorpali sierici precedono modifiche della proteinuria [12].

 

THSD7A

Nel 2014 il gruppo di Tomas e Beck ha segnato un ulteriore passo avanti nella conoscenza della patogenesi della MN, identificando gli anticorpi diretti contro la trombospondina di tipo 1 contenente il dominio 7A (THSD7A), in una popolazione di pazienti affetti MN PLA2R negativi. La THSD7A è una proteina transmembrana espressa a livello podocitario con caratteristiche strutturali e biochimiche molto simili ai PLA2R. Gli anticorpi sierici anti THSD7A appartengono alla sottoclasse IgG4. Questi anticorpi sono stati riscontrati in circa il 3-5% dei casi di MN primitiva, maggiormente frequente nel sesso maschile, con pazienti > 60 anni [13].

Studi successivi, su casistiche più ampie, hanno in realtà evidenziato come vi sia in questo gruppo di pazienti un’incidenza più alta di patologia neoplastica rispetto a pazienti con MN PLA2R positivi [14]. Servono altre indagini per verificare la presenza di un’effettiva correlazione tra questi anticorpi e le forme paraneoplastiche di MN.

 

Nuovi antigeni

Fino al 2019 sulla base del target antigenico, la MN si poteva suddividere in tre gruppi PLA2R +, THSD7A + e PLA2R/THSD7A –, rappresentando quest’ultimo gruppo circa il 20%. PLA2R/THSD7A – si osserva sia in forme primitive che secondarie di MN. Questo dato fa supporre l’esistenza di altri antigeni responsabili di MN. Grazie agli studi di Sethi alla Mayo Clinic, condotti con l’utilizzo della microdissezione laser e la spettrometria di massa (MS/MS), è stato possibile identificare nuovi antigeni associati alla MN.

La spettrometria di massa è una tecnica che consente di eseguire lo screening di un gran numero di proteine permettendo un’analisi quantitativa e quindi evidenziare eventuali “eccessi” anomali; in ambito istopatologico, ad esempio, viene utilizzata per la tipizzazione di alcune forme di amiloidosi di difficile interpretazione.

In un gruppo di pazienti con MN PLA2R negativo, con l’utilizzo della microdissezione laser, fu possibile isolare dei glomeruli e, mediante l’applicazione della spettrometria di massa, ricercare proteine sovraespresse a livello glomerulare. Una volta identificata la “proteina anomala”, fu utilizzata l’immunoistochimica per confermare l’accumulo antigenico e la sua localizzazione. Infine, mediante la microscopia confocale, si dimostrò come lo staining per la “proteina anomala” e per le IgG si sovrapponeva con il tipico pattern granulare lungo la membrana basale glomerulare [15].

Discuteremo nel dettaglio le caratteristiche dei nuovi antigeni identificati.

 

EXT1/EXT2

Esostosina1 e Esostosina2 (EXT1/EXT2) sono stati i primi antigeni individuati dal gruppo di Sethi. Sono delle glicosiltransferasi localizzate a livello del Golgi e successivamente secrete. Si tratta di enzimi eterodimerici, motivo per cui sono sempre riscontrati in associazione. È importante precisare che non sono stati ancora riscontrati degli anticorpi diretti contro EXT1/EXT2, quindi in questo caso è improprio definirli antigeni in quanto rappresentano al momento dei biomarcatori (Figura 4).

EXT1/EXT2 erano le più comuni tra le proteine analizzate con MS/MS nella coorte di pazienti MN PLA2R-negativo. I casi di MN associati a EXT1/EXT2 coinvolgono prevalentemente il sesso femminile con rapporto 4 a 1 ed età media di 35,7 anni. È stata evidenziata una stretta correlazione con le malattie autoimmuni; infatti, il 70% dei pazienti studiati presentava positività per anticorpi ANA, anti-DNAds, anti-SSA/SSB. Il 35% dei pazienti risultava affetto da Lupus Eritematoso Sistemico e il 12% presentava un disturbo misto del tessuto connettivo [16].

La biopsia renale mostrava nell’84% dei pazienti caratteristiche suggestive di MN secondaria. Alla microscopia ottica si osservava ispessimento della MBG con quadri proliferativi mesangiali ed endocapillari, e all’immunofluorescenza staining lungo le anse capillari per IgG, C3 e C1q, in alcuni casi con pattern full house. In particolare IgG1 era la sottoclasse anticorpale maggiormente rappresentata all’immunoistochimica, a differenza delle forme di MN primitive solitamente associate a IgG4. Alla microscopia elettronica erano presenti depositi subendoteliali e mesangiali ed inoltre inclusioni tubulo reticolari endoteliali. Complessivamente questi risultati suggeriscono che EXT1/EXT2 rappresentino potenziali biomarcatori o antigeni bersaglio nelle forme di MN secondaria associata a patologie autoimmuni [16, 17].

Figura 4: La microscopia ottica (a, PAS 40 x) mostra una classe V pura di Nefrite Lupica con positività all’immunoistochimica per EXT (b, EXT2 40 x)
Figura 4: La microscopia ottica (a, PAS 40 x) mostra una classe V pura di Nefrite Lupica con positività all’immunoistochimica per EXT (b, EXT2 40 x). Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

NELL-1

Il neural epidermal growth factor-like 1 protein (NELL-1) è il secondo antigene ad essere stato individuato dal gruppo della Mayo Clinic (Figura 5). I pazienti con MN NELL-1 positiva presentano un’età media di 63 anni e vi è una uguale incidenza tra i due sessi. L’analisi di questo gruppo di pazienti non ha evidenziato associazioni con cause secondarie e anche l’aspetto istologico non mostra caratteristiche suggestive di forme secondarie. L’immunofluorescenza presenta positività per IgG e C3 lungo le anse capillari. Aspetto interessante è il riscontro di IgG1 come sottoclasse dominante, a differenza delle forme di MN PLA2R positive in cui la sottoclasse dominante è IgG4. Sono stati riscontrati anticorpi circolanti diretti contro questo antigene [16]. Studi più recenti hanno mostrato la presenza di patologia neoplastica nel 10-33%, percentuale variabile a seconda dell’età; in questi pazienti sembrerebbe che la diagnosi di MN preceda quella della neoplasia.

I casi di MN NELL-1 positivi, in assenza di associazione con cause secondarie, rappresenterebbero circa il 2,5% delle forme primitive [18, 19].

Figura 5: L’immunoistochimica specifica per NELL1 risulta positiva lungo le membrane basali glomerulari.
Figura 5: L’immunoistochimica specifica per NELL1 risulta positiva lungo le membrane basali glomerulari. Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

SEMA3B

Le semaforine sono una famiglia di proteine secrete e transmembrana. Ne sono state identificate almeno una ventina. In particolare la semaforina 3 e i relativi recettori, a livello renale, sono stati riscontrati nelle cellule endoteliali, podocitarie e nelle cellule epiteliali tubulari. Il sottotipo 3A avrebbe un ruolo regolatorio a livello dello slit diaphragm podocitario così come la podocina. Il ruolo della semaforina 3B a livello renale è invece ancora ignoto ed al momento non è nota alcuna malattia renale in cui sia sovraespressa.

La MN associata semaforina 3B è tipica dell’età pediatrica con riscontro nel 50% dei casi al di sotto dei 2 anni di età. Talvolta, può presentarsi anche in giovani adulti con età media di 36 anni. È possibile che vi sia una componente genetica, essendo stata riscontrata in gruppi familiari. Sono stati riscontrati anticorpi circolanti diretti contro SEMA3b nei pazienti con malattia clinicamente attiva, non più dosabili con la regressione del quadro clinico.

L’importanza clinica del monitoraggio anticorpale è stata recentemente evidenziata; è stato, infatti, descritto il primo caso di recidiva di MN associata a SEMA3b, in un paziente pediatrico di 7 anni con comparsa di sindrome nefrosica, a distanza di un mese dal trapianto. La recidiva di sindrome nefrosica era stata trattata con rituximab, assistendo ad una risoluzione del quadro clinico a 5 mesi dal trapianto, con contestuale riduzione dei livelli anticorpali. La presenza di anticorpi anti SEMA3B, al momento del trapianto, sarebbe correlata ad un maggior rischio di recidiva di MN. È stato, perciò, suggerito che il monitoraggio di questi anticorpi potrebbe essere utile nella gestione terapeutica di questi pazienti [20].

All’esame bioptico non vi sono caratteristiche tipiche delle forme secondarie, i depositi di immunocomplessi sono localizzati unicamente a livello subepiteliale. L’immunofluorescenza mostra il caratteristico pattern granulare lungo la MBG per IgG e C3; la sottoclasse anticorpale dominante è IgG1. Interessante è il riscontro all’immunofluorescenza di positività per IgG oltre che a livello della MBG, anche lungo la membrana basale tubulare (TBM). La positività per SEMA3b è invece limitata ai glomeruli (Figura 6).

La diagnosi di MN associata a SEMA3b potrebbe essere sottostimata, in quanto solitamente i pazienti in età pediatrica con sindrome nefrosica cortico-sensibile non vengono sottoposti a biopsia renale [21].

Figura 6: L’immagine mostra un caso di glomerulonefrite membranosa semaforina positiva con staining lungo le anse capillari con pattern granulare (frecce).
Figura 6: L’immagine mostra un caso di glomerulonefrite membranosa semaforina positiva con staining lungo le anse capillari con pattern granulare (frecce). Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

NCAM1

Neural cell adhesion molecule 1 (NCAM1) è una glicoproteina appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline. Risulta normalmente espressa, ad alta concentrazione, a livello del sistema nervoso centrale e periferico, ma anche a livello delle cellule del sistema emopoietico. Nel rene, NCAM1 è espresso soprattutto durante l’embriogenesi a livello del mesenchima metanefrogenico, riducendosi poi con lo sviluppo. Nel rene adulto l’espressione di NCAM1 è limitata alle cellule interstiziali, in prossimità della giunzione corticomidollare e in minima parte a livello podocitario. Nella fibrosi interstiziale i livelli di espressione risultano aumentati.  Studi recenti presso gli Arkana Laboratories hanno individuato NCAM1 come possibile antigene bersaglio, in un sottogruppo di pazienti affetti da nefrite lupica. La metodica di studio utilizzata è stata la stessa di quella del gruppo di Sethi, basata sulla microdissezione laser con spettrometria di massa. Nel gruppo di pazienti con nefropatia lupica è stato riscontrato un livello di espressione anomalo di questa proteina. Con l’immunoistochimica si è confermata la presenza di anticorpi diretti contro NCAM1 a livello della MBG con tipico pattern granulare. Circa il 25% dei casi presentava una classe mista con presenza di una componente proliferativa.

Aspetto interessante è che il 40% di questi pazienti è affetto da disturbi neuropsichiatrici LES relati. Meno del 10% dei pazienti affetti da MN NCAM1 positiva non presentava criteri diagnostici per LES. Sono necessari ulteriori studi per verificare possibili correlazioni fra i livelli sierici anticorpali anti NCAM1 e attività di malattia e risposta alla terapia [22].

 

PCDH7

La protocaderina 7 (PCDH7) appartiene alla famiglia delle caderine, un’ampia famiglia di proteine transmembrana coinvolte nel riconoscimento cellulare. Nel gruppo di pazienti studiato da Sethi, la MN associata a PCDH7 si presenta principalmente nei pazienti più anziani (età media 61 ± 11 anni) e non sembrerebbe associata ad un’aumentata incidenza di malattie autoimmuni o neoplastiche. Interessante è il riscontro di una minima o assente attivazione della cascata del complemento, evidenziato sia a livello bioptico che mediante la spettrometria di massa. La biopsia renale non mostra alterazioni compatibili con forme secondarie di MN. La casistica limitata non consente di individuare se via sia una chiara dominanza di una delle sottoclassi IgG. Nei pazienti con malattia clinicamente attiva è stato possibile riscontrare anticorpi circolanti anti PCDH7. In alcuni dei pazienti appartenenti a questo gruppo è stata registrata una remissione spontanea, in assenza di terapia immunosoppressiva. Sono però necessari ulteriori studi per definire se la MN PCDH7 positiva appartenga a forme di MN a prognosi favorevole con risoluzione spontanea [23].

 

HTRA1

In un recente studio, combinando le più convenzionali tecniche diagnostiche come la western blot e l’immunoprecipitazione (approcci usati in passato per l’identificazione del PLA2R e THSD7A) con l’approccio più innovativo con MS/MS, è stato possibile identificare un nuovo antigene associato a MN. Si tratta dell’High Temperature Recombinant Protein A1 (HTRA1), una serin proteasi che non presenta nell’uomo una distribuzione specifica. La MN associata a HTRA1 rientrerebbe fra le forme di MN primitiva, in base al mancato riscontro di una storia clinica positiva per malattie autoimmuni, infettive o neoplastiche. Questo è supportato anche dalle caratteristiche istopatologiche: assenza di depositi subendoteliali e mesangiali, con depositi esclusivamente subepiteliali alla ME, predominanza della sottoclasse IgG4 (come nella MN PLA2R e THSD7A positiva) e assenza di depositi C1q e full house pattern all’immunofluorescenza. La MN associata a HTRA1 interesserebbe una popolazione più anziana rispetto le altre forme primitive, con un’età media di incidenza di 67 anni.  Rappresenta circa il 4% delle forme primitive non classificate (PLA2R, THSD7A, Nell-1 negative) e circa l’1-2% di tutte le MN. È possibile che la carica anticorpale anti HTRA1 circolante correli con l’attività di malattia, analogamente alla MN PLA2R positiva; sono comunque necessari ulteriori studi su un campione di popolazione più ampio per meglio caratterizzare questo antigene [24].

 

TGFBR3

Il Trasforming Growth Factor Beta Receptor 3 (TGFBR3) è un proteoglicano transmembrana legante il TGF-β3 espresso nei podociti glomerulari, nelle cellule mesangiali ed in quelle endoteliali. I pazienti con MN associata a TGFBR3 hanno una storia di malattia autoimmune. In particolare nell’82% hanno una diagnosi di lupus eritematoso sistemico, al momento della biopsia renale. Una componente proliferativa concomitante (classe III o IV) è stata identificata nel 29,4% dei casi. Si tratta prevalentemente di donne con età media attorno ai 40 anni. La MN associata a TGFBR3 mostra caratteristiche cliniche e istopatologiche simili alle forme associate a NCAM1 e EXT1/2. Infatti i pazienti con queste tre forme di MN hanno un’età media più giovane, con maggior probabilità di esprimere più reagenti immunitari all’interno dei depositi subepiteliali (IgA, IgM, C3, C1q, pattern full-house), dovute alla stretta correlazione con malattia autoimmune, in particolar modo al LES. Analogamente a EXT1/EXT2 il TGFBR3 non può essere ancora definito un antigene target, ma solo un biomarcatore in quanto non sono stati riscontrati anticorpi sierici diretti contro questa proteina [25].

 

CONTACTIN-1

La contactina 1 (CNTN1) è una proteina di membrana ancorata al glicosilfosfatidilinositolo, espressa soprattutto a livello neuronale. È stato riportato un solo caso in letteratura di MN associato alla presenza di anticorpi anti CNTN1, in un paziente affetto da polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP). L’esame bioptico mostrava un quadro tipico di membranosa, in assenza di lesioni proliferative. All’immunofluorescenza si riscontrava positività per IgG, con classico pattern granulare, lungo le anse capillari e la sottoclasse dominante risultava IgG4; per quanto riguarda il complemento, era C1q negativa e il C3 non veniva valutato. La microscopia confocale aveva permesso di evidenziare la colocalizzazione di CNTN1 e IgG4 a livello degli immunodepositi. Erano stati riscontrati anticorpi anti CNTN1 anche a livello sierico, che progressivamente si erano ridotti in seguito a trattamento con rituximab. In letteratura era stata già riportata l’associazione tra MN e CIDP secondaria ad anticorpi IgG4 anti CNTN, ma non era mai stata dimostrata la loro presenza a livello degli immunodepositi sottoepiteliali. L’espressione di CNTN a livello glomerulare non è riportata in letteratura: è possibile che l’epitopo antigenico, riconosciuto dall’anticorpo specifico, non sia accessibile in condizioni normali. Sebbene al momento ne sia stato identificato un unico caso, è possibile che CNTN1 sia uno degli antigeni target coinvolto in un sottogruppo di MN [26].

 

Conclusioni

La scoperta di questi nuovi antigeni associati alla MN rappresenta un momento storico per la nefrologia, in quanto permette di andare oltre la tradizionale suddivisione dicotomica della MN in forma primitiva e secondaria. La MN non dovrebbe essere più considerata come una singola entità nosologica ma, piuttosto, come uno spettro di diverse condizioni patologiche (a seconda dell’antigene coinvolto), con un comune pattern di alterazioni istopatologiche, così come è avvenuto con la classificazione della glomerulonefrite membranoproliferativa.

L’individuazione di questi nuovi antigeni non solo consentirebbe un “aggiornamento” classificativo, ma permetterebbe sempre più di personalizzare l’approccio clinico-terapeutico, così come permetterebbe il monitoraggio non invasivo della malattia, attraverso il dosaggio sierico degli anticorpi coinvolti. È ragionevole ipotizzare, in un futuro, che il dosaggio anticorpale, unitamente alla clinica, possa guidare l’indicazione bioptica, e in alcuni casi selezionati sostituire la biopsia renale stessa. Sebbene questi risultati siano incoraggianti, anche grazie all’utilizzo di metodiche innovative, sono necessari ulteriori studi per caratterizzare ulteriormente gli antigeni individuati, per definire i fenotipi clinici associati e valutare approcci terapeutici specifici a seconda dell’antigene coinvolto (Tabella II).

Tipo di proteina Sito di localizzazione renale Anticorpi circolanti Sottoclassi IgG dominante Età media MN associata Associazione
PLA2R glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 50-60 70% forme idiopatiche
THSD7A glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 50-60 neoplasia
EXT1/EXT2 glicosil transferasi/proteina di secrezione reticolo endoplasmatico podocitario NO IgG1 36 malattie autoimmuni
NELL-1 protein chinasi C citoplasma epitelio tubulare SI IgG1 63 10% associato a patologie neoplastiche
SEMA3B proteina transmembrana/di secrezione cellule endoteliali, podocita, cellule epiteliali tubulari SI IgG1, no IgG4 7 tipica dell’età pediatrica
NCAM1 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG1 e altre sottoclassi 34 Lupus
PCDH7 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG1 e altre sottoclassi 61 mancata associazione con neoplasie o malattie autoimmuni
HTRA1 serin proteasi podocita SI IgG4 67 mancata associazione con neoplasie o malattie autoimmuni
TGFBR3 proteína transmembrana podocita NO assenza di sottoclasse dominante 40 Lupus
CONTACTIN-1 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 60 polineuropatia infiammatoria
Tabella II: Caratteristiche degli antigeni noti associati alla Glomerulonefrite Membranosa.

 

Bibliografia

  1. Couser WG. Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jun 7;12(6):983-997. https://doi.org/10.2215/CJN.11761116.
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Il Finerenone nella cura dei pazienti con insufficienza renale cronica

Abstract

L’insufficienza renale cronica (CKD) è una condizione clinica associata ad un elevato rischio di eventi cardiovascolari (CV), mortalità e progressione verso la fase terminale della malattia, anche nota come kidney failure (KF). La CKD è caratterizzata da una ampia variabilità di progressione, che dipende in parte da una variabilità di risposta individuale ai trattamenti nefroprotettivi. Da ciò ne consegue che un consistente numero di pazienti presenta un elevato rischio residuo sia CV che renale, confermato dal fatto che circa il 70% dei pazienti seguiti dal nefrologo ha proteinuria elevata. Tra i nuovi farmaci, che sono stati sviluppati proprio con lo scopo di minimizzare tale rischio residuo, una classe di particolare interesse è rappresentata dai nuovi antagonisti recettoriali dei mineralocorticoidi non steroidei (MRA non-steroidei). Tali farmaci esercitano un importante effetto anti-fibrotico e anti-proteinurico e, a differenza degli MRA steroidei, sono associati ad un’incidenza di effetti avversi nettamente inferiore. La molecola MRA non-steroidea di cui sono disponibili più dati è il finerenone, che è potente ed estremamente selettivo e questo ne spiega in parte le differenze in termini di efficacia e sicurezza rispetto agli MRA steroidei. Nei trials clinici, il finerenone ha dimostrato di ridurre significativamente il rischio di progressione verso la KF. Inoltre, ci sono anche evidenze che la combinazione degli MRA non-steroidei insieme agli inibitori dei canali SGLT2 possa rappresentare una valida opzione terapeutica per ridurre il rischio residuo nei pazienti CKD. Date queste evidenze, gli MRA non-steroidei stanno acquisendo slancio nella cura, ed in particolare nella cura individualizzata, dei pazienti con CKD.

Parole chiave: CKD, epidemiologia, aldosterone, iperpotassiemia, insufficienza renale, rischio cardiovascolare

Introduzione

La malattia renale cronica (nota su larga scala come Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione clinica definita da una o più delle seguenti alterazioni confermate e persistenti per almeno 3 mesi: una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <60 mL/min/1.73m2, un livello anomalo di albuminuria (o proteinuria) > 30 mg/die alla raccolta delle urine delle 24 ore (30 mg/g se misurata attraverso il rapporto albuminuria-creatininuria o ACR, sulle urine del mattino in estemporanea), una anomalia di funzione o struttura dei reni diagnosticata con esami strumentali o clinici [1, 2]. L’eGFR e la albuminuria sono cruciali nella definizione e quindi nella diagnosi della CKD e sono anche conosciute, data la loro importanza prognostica come “kidney measures” o “fattori di rischio non tradizionali” per distinguerle da altri fattori di rischio cardiovascolare tradizionale quali possono essere l’età, il fumo di sigaretta o i livelli di pressione arteriosa sistolica [3]. La presenza di CKD espone il paziente ad una prognosi sfavorevole, intesa come un aumento significativo del rischio di incidenza di eventi cardiovascolari (CV) fatali e non fatali (infarto del miocardio, ictus, scompenso cardiaco, vasculopatia periferica), rapida progressione del danno renale verso la kidney failure (KF) che viene definita come lo stadio più avanzato della CKD con ricorso alla terapia sostitutiva, e la mortalità da ogni causa [4, 5]. Tali eventi sono complessivamente considerati “eventi maggiori”, sia nella pratica che nella ricerca clinica, in quanto condizionano in modo sostanziale la qualità della vita. I pochi dati fin qui riportati acquistano ancora maggiore enfasi se si considera che la CKD ha una prevalenza in netto aumento nella popolazione generale a livello globale [6]. Per arginare tale fenomeno, il cui trend in ascesa è già da tempo evidente, un grande sforzo è stato rivolto all’individuazione di trattamenti farmacologici in grado di minimizzare il rischio sia di progressione renale che di eventi CV. I primi trattamenti che hanno portato ad una riduzione della progressione della CKD sono stati gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAASi), in particolare gli ACE inibitori ed i sartani [7]. Tuttavia, circa il 40% dei pazienti con CKD non risponde a questi farmaci, rimanendo ad un rischio elevato di eventi futuri sfavorevoli cardiovascolari e renali [8, 9].

 

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Revisione narrativa sulla fistola artero-venosa per emodialisi

Abstract

La FAV rappresenta la “lifeline” per il paziente in dialisi; pertanto, sono essenziali un suo continuo monitoraggio e sorveglianza.

Per quanto i dati epidemiologici abbiano indicato un incremento nel corso degli anni dell’età anagrafica nonché del numero dei pazienti con diabete e/o arteriosclerosi, la FAV resta tuttora l’accesso vascolare più comune rispetto al catetere venoso centrale ed alla protesi vascolare. La FAV presenta un minor rischio di infezione ed ospedalizzazione, garantisce una maggiore efficienza dialitica e conseguente prolungata sopravvivenza del paziente.

Da quando i medici Cimino e Brescia concepirono la fistola artero-venosa (FAV) per la dialisi cronica, le linee-guida che si sono succedute hanno fornito suggerimenti sul tipo di anastomosi, collocazione (prossimale, distale), primo impiego della FAV, monitoraggio e sorveglianza del patrimonio vascolare del paziente.  È stato sottolineato il ruolo del paziente nell’autogestione della FAV e l’importanza di un team multidisciplinare nel monitorare e sorvegliare la FAV per ottenere prolungata longevità, maggiore efficienza dialitica e migliore sopravvivenza del paziente. La gestione richiede informazione ed istruzione del paziente, esame clinico da parte dello staff di dialisi e controlli periodici con esame ecodoppler per cogliere i primi segni di un malfunzionamento della FAV e procedere in tempo alla correzione.

La letteratura viene rivista e vengono riportati i suggerimenti delle linee guida ed i dati relativi al progetto Accesso Vascolare per Emodialisi (AVE); quest’ultimo è un progetto volto a valutare l’efficacia di un protocollo di monitoraggio e sorveglianza, operato da un team multidisciplinare, sull’efficienza dialitica, sulla longevità della FAV e sulla mortalità.

Parole chiave: fistola artero-venosa, dialisi extracorporea, mortalità, monitoraggio, sorveglianza

Introduzione

La fistola artero-venosa interna (FAV) fu concepita dai medici Cimino e Brescia nel 1966, quale superamento dello shunt artero-venoso esterno di Quinton-Scribner [1, 2].

La FAV resta l’accesso vascolare migliore ed è considerata la “lifeline” per il paziente in dialisi cronica essendo superiore agli altri accessi vascolari, quali catetere venoso centrale e protesi, rispetto ai quali presenta maggiore longevità, minor rischio di infezioni e formazione di trombi, ed assicura maggiore sopravvivenza al paziente [37]. 

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L’imaging quantitativo nella clinica nefrologica: i limiti e le potenzialità dell’elastosonografia

Abstract

La patologia renale cronica, indipendentemente dall’eziologia, provoca un sovvertimento strutturale del parenchima con progressivo sviluppo di fibrosi. Il grado di fibrosi renale sembrerebbe correlare con un rischio aumentato di progressione verso l’uremia terminale; pertanto, il monitoraggio nel tempo della fibrosi renale può svolgere un ruolo importante nel follow-up delle patologie renali sia focali che diffuse, e nella valutazione della risposta ai trattamenti. La biopsia renale è l’unica metodica in grado di fornire informazioni oggettive e confrontabili sull’estensione della fibrosi rispetto al parenchima sano ma, data la sua invasività, non è indicata per il follow-up dei pazienti con malattia renale cronica. L’elastosonografia rappresenta una metodica ultrasonografica innovativa e non invasiva che consente la misura dell’elasticità tissutale attraverso la trasmissione di onde meccani­che e la misurazione della loro velocità di propaga­zione. Sebbene numerosi autori abbiano dimostrato l’utilità delle tecniche elastosonografiche per la quan­tificazione della fibrosi epatica, pochi sono gli studi sistema­tici sulle applicazioni dell’elastosonografia nelle pato­logie renali. Inoltre, fattori quali la profondità dei reni nativi rispetto al piano cutaneo, l’elevata anisotropia del tessuto renale e la possibilità di esaminare solamente una piccola regione di interesse limitano ad oggi la diffusione della metodica nella pratica clinica. Obiettivo di questa review è quello di riesaminare i principi fisici dell’elastosonografia e di passare in rassegna le ultime evidenze circa le possibili applicazioni del modulo ARFI (acoustic radiation force impulse) nello studio delle patologie renali.

Parole chiave: ultrasonografia, fibrosi, elastosonografia renale, ARFI, quantitative imaging

Introduzione

La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione patologica ad elevata prevalenza nella popolazione generale, caratterizzata da alterazioni della funzione renale e/o anomalie strutturali presenti per più di tre mesi, con variabile tendenza alla progressione verso forme più gravi di insufficienza d’organo [1]. Sebbene numerose patologie del parenchima, dei vasi o delle vie escretrici (sia primitive che secondarie) possano provocare la CKD, la fibrosi d’organo rappresenta la caratteristica comune a tutti i differenti meccanismi patogenetici responsabili di danno renale. Il grado di fibrosi sembra inoltre essere correlato con un maggior rischio di progressione verso l’End Stage Renal Disease (ESRD), pertanto possiede un elevato valore predittivo negativo per l’outcome delle patologie renali croniche [2]. 

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Gli artefatti ecografici in nefrologia

Abstract

La diffusione dell’ecografia in ambito nefrologico ha portato all’utilizzo di apparecchiature sempre più performanti, che hanno garantito una migliore qualità delle immagini. Questo a discapito di un rapporto segnale/rumore più sfavorevole a cui dobbiamo gli artefatti, ossia segnali spuri o falsi, originati dal rumore, che generano immagini non corrispondenti alla realtà.

L’interazione degli ultrasuoni con le strutture biologiche genera una serie di fenomeni fisici: la riflessione, la dispersione, l’assorbimento e la diffrazione. Essi sono alla base non solo della formazione dell’immagine, ma anche della formazione degli artefatti. Dette immagini, non corrispondenti alla realtà anatomica, possono essere legate all’estrema differenza di impedenza acustica delle strutture in esame, o da un’errata impostazione delle funzioni B-Mode e colordoppler. Gli artefatti possono realizzarsi sia nell’ambito dell’esame B-Mode che nel colordoppler. Può capitare siano dannosi e complicare una diagnosi, ma più spesso sono utili e patognomonici di una struttura o di una lesione. È fondamentale, quindi, che l’ecografista sappia discernere quello che è vero da quello che è artefatto: vale la regola per cui è vero tutto ciò che si ripete in tutte le scansioni con angoli di insonazione differenti, mentre può essere un artefatto ciò che non si ripropone in tutte le scansioni.

Parole chiave: Artefatti B-Mode, artefatti colordoppler, ecografia in nefrologia

Introduzione

L’utilizzo degli ultrasuoni (US) in ambito nefrologico va considerata una pratica comune: oltre ad essere uno strumento fondamentale in ambito diagnostico, essi rappresentano una guida imprescindibile nelle procedure interventistiche. Nella pratica clinica nefrologica, infatti, nel corso degli anni l’ambito di applicazione ecografico si è sempre più ampliato includendo oltre all’apparato urinario differenti altri organi ed apparati, sia per le molteplici relazioni fisiopatologiche che i reni creano con gli altri organi che per l’evoluzione clinico-interventistica che il nefrologo ha assunto negli ultimi anni. Quindi lo stesso si trova a doversi relazionare con le immagini ecografiche di organi quali polmone e pleura, organi addominali (fegato, colecisti, pancreas), organi della regione cervicale (paratiroidi), strutture vascolari (arterie e vene degli arti superiori e fistole artero-venose).

L’upgrade tecnologico degli ultimi 30 anni ha consegnato al nefrologo strumenti sempre più performanti, capaci di un maggiore potere di risoluzione ma al tempo stesso con un rapporto segnale/rumore sfavorevole.

 

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La chiusura dell’auricola sinistra: un’alternativa agli anticoagulanti cumarinici nella calcifilassi?

Abstract

L’arteriolopatia uremico calcifica (CUA), nota anche come calcifilassi, è una patologia rara potenzialmente fatale che si verifica nel 1-4% della popolazione con insufficienza renale cronica in trattamento dialitico cronico. La patogenesi non è chiara, ma sono stati identificati molteplici fattori di rischio, tra cui uno dei più noti è la terapia con anticoagulanti cumarinici (tAC). In caso di insorgenza della CUA è controindicato il prosieguo della terapia con tAC: la chiusura percutanea dell’auricola sinistra (left atrial appendage occlusion, LAAO), nei pazienti dializzati affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), può essere un’alternativa alla tAC che il nefrologo deve considerare e proporre al cardiologo, prediligendo un approccio multidisciplinare, fondamentale per la corretta gestione del paziente emodializzato.

Parole chiave: calcifilassi, warfarin, terapia anticoagulante, left atrial appendage occlusion, malattia renale cronica.

Introduzione

L’arteriolopatia uremica calcifica, nota anche come calcifilassi, è una patologia calcifica vascolare caratterizzata da occlusione dei piccoli vasi del tessuto adiposo sottocutaneo e del derma, e si accompagna ad un elevato tasso di mortalità. Colpisce prevalentemente i pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC) terminale in trattamento renale sostitutivo, popolazione già di per sé predisposta all’insorgenza di calcificazioni extra scheletriche.

La CUA si manifesta con ischemia e necrosi cutanea secondaria alla deposizione di calcio nella tonaca media delle arteriole con conseguente fibrosi dell’intima, riduzione del lume vascolare e trombosi del vaso. Il decorso è  caratterizzato da due fasi della malattia, spesso coesistenti: la fase d’esordio, insidiosa, è distinta dalla comparsa di semplice eritema laminare; la seconda fase invece è rapidamente progressiva, con evoluzione ischemica e conseguente necrosi tessutale. Nella maggior parte dei casi, il pattern di distribuzione delle lesioni è di tipo “centrale” (addome e glutei) dove si dispone la maggior parte del tessuto adiposo, alternativamente può avere un pattern “distale” (arti), anche se la malattia teoricamente può colpire qualsiasi distretto corporeo [1, 2, 3].

I principali fattori di rischio noti comprendono: alterazione del prodotto calcio-fosforo, l’iper- e l’ipoparatiroidismo, la terapia con anticoagulanti cumarinici, gli stati di ipercoagulabilità, la malnutrizione o l’obesità.

La diagnosi si basa clinicamente sulla triade data da malattia renale avanzata/trattamento dialitico, due o più ulcere necrotiche dolenti e pattern di presentazione tipico; per la conferma diagnostica ci si avvale di imaging radiografico, che documenta le calcificazioni dei piccoli vasi, e dell’accertamento bioptico quando possibile.

La diagnosi differenziale si pone con numerose altre patologie, tra cui: necrosi da warfarin, vasculiti, embolizzazione colesterinica, porpora fulminante, vasculite da ossalati, crioglobulinemie.

Il trattamento si fonda su tre cardini:

  • gestione delle lesioni cutanee: antidolorifici, curettage chirurgico, terapia iperbarica, gestione del rischio infettivo;
  • modificazione dei fattori di rischio, ove possibile: sospensione della tAC, ottimizzazione del metabolismo calcio-fosforo, sospensione della vitamina D e dei suoi metaboliti, sospensione dei chelanti del fosforo a base di calcio;
  • inibizione/chelazione del processo di calcificazione: utilizzo off label del sodio tiosolfato (STS) [1, 2, 3]; attualmente in fase di studio il SNF472 [4].

 

Caso clinico

Riportiamo il caso di una donna caucasica di anni 60, affetta da malattia renale cronica di causa misconosciuta, in trattamento dialitico peritoneale per 6 anni e successivamente passata a trattamento emodialitico (dapprima con ritmo trisettimanale, quindi quadri-settimanale per elevati incrementi ponderali interdialitici) da fistola artero-venosa nativa a maggio 2020. In anamnesi si segnala: ipertensione arteriosa di lunga data, cardiopatia ipertensiva ad evoluzione ipocinetica (potatrice di ICD), stenosi aortica moderato-severa, FANV parossistica in tAC da maggio 2020, obesità. La terapia domiciliare della paziente era costituita da: Amiodarone 200mg, Amlodipina 10mg, Atorvastatina 40mg, Calcio carbonato 500mg 2cpx2, Doxazosina 4mgx2, Carvedilolo 25mgx2, Colecalciferolo 30gocce/settimana, Enalapril 10mg, Furosemide 250mgx2, Cinacalcet 60mg, Omeprazolo 20mgx2, Pregabalin 25mg, Warfarin 5mg secondo INR; la terapia intradialitica prevedeva somministrazione della regolare eparina ed Epoetina-zeta 6000UI tutte le dialisi.

Nel mese di gennaio 2021, ai regolari esami eseguiti in regime di dialisi, veniva registrato uno spiccato iperparatiroidismo accompagnato da grave iperfosforemia; inoltre la paziente lamentava agli arti inferiori intenso dolore, insorto da qualche tempo, e per il quale era stata valutata dal chirurgo vascolare, che consigliava utilizzo di calze elastiche (presidio che la paziente ha adottato senza benefici). All’osservazione del medico dializzatore gli arti inferiori della paziente presentavano lesioni cutanee necrotiche e circostante livedo reticularis ai polpacci bilateralmente; nel sospetto di CUA, la paziente veniva ricoverata. All’ingresso in reparto si prendeva atto della recente autosospensione da parte della paziente della terapia con calcio-mimetici, e dai recenti esami ematochimici si evidenziava una marcata alterazione del metabolismo calcio-fosforo (calcemia totale pari a 11.2 mg/dL – v.n. 8.8-10.2 mg/dL, fosforemia 7.8mg/dL – v.n. 2.5-4.5 mg/dL, e di paratormone 1660ng/L – v.n. 15-65ng/L). Ai restanti dati di laboratorio si segnala: quadro di anemia normocitica normocromica (Hb 9.8mg/dL – v.n. 11.8-17.5g/dL), conta e formula leucocitaria nella norma, lieve rialzo della PCR (1.89 mg/dL – v.n. 0.03-0.5 mg/dL), elettroforesi proteica nei limiti. I parametri di efficienza dialitica al momento del ricovero erano discreti con un valore Kt/V pari a 1.43 (Formula logaritmica di Daugirdas per la misurazione del Kt/V(urea)). All’esame obiettivo si confermava la presenza di ulcere dolenti ad entrambi i polpacci, di dimensioni variabili (max 5 x 3cm), con fondo necrotico ed eritema laminare circostante e con tendenza alla confluenza, già in progressione rispetto all’osservazione medica precedente. Veniva eseguito ecocolor-doppler degli arti inferiori che descriveva un asse vascolare, seppur calcifico, pervio, escludendo così ischemie dei vasi maggiori.

Nell’ipotesi di CUA venivano prontamente sospesi la tAC (sostituita dalla calciparina sottocute), i farmaci contenenti metaboliti attivi della vit-D ed i chelanti del fosforo a base di calcio; venivano reintrodotti calcio-mimetico orale (cinacalcet 60mg/die) e chelanti del fosforo privi di calcio. Successivamente si sostituiva calcio-mimetico orale con farmaco endovena (etelcalcetide cloridrato 2,5mg) nei giorni di dialisi; si avviava inoltre trattamento antalgico con bruprenorfina transdermica (20mcg/h) e morfina orale al bisogno. Sulla base del quadro clinico, la paziente iniziava trattamento con sodio tiosolfato endovena trisettimanale in infusione lenta durante l’ultima ora di dialisi con graduale titolazione del farmaco a partire da 12,5 g fino a un massimo di 25 g, quest’ultimo dosaggio mal tollerato per insorgenza di nausea e vomito, per cui proseguiva la terapia alla posologia di 18 g. Non è stato necessario aumentare la frequenza delle sedute emodialitiche in quanto la paziente era già sottoposta a un programma di quattro trattamenti settimanali (per il compromesso quadro cardiovascolare), ritenuti sufficienti, ponendo attenzione al bagno dei bicarbonati per il possibile quadro di acidosi metabolica che il sodio tiosolfato può indurre, monitorandone l’andamento con emogasanalisi venose pre- e post-dialisi.

Nelle settimane successive, malgrado il rapido intervento medico, la malattia presentava un’evoluzione rapidamente progressiva con l’estensione delle lesioni ischemiche di entrambi i polpacci fino ad impossibilità di deambulazione autonoma; si predisponeva così il trasferimento dal reparto di nefrologia a un centro riabilitativo specializzato, presso il quale venivano eseguite biopsie cutanee incisionali a cuneo, di 6 differenti siti, il cui referto risultava compatibile con il quadro di calcifilassi in 5 delle lesioni biopsiate (Fig. 1).

Fig. 1: Biopsia cutanea:
Fig. 1: Biopsia cutanea: Campioni di cute con necrosi tessutale ed ulcerazione, associata a calcificazioni dermo-ipodermiche, a sede prevalentemente vascolare, con liponecrosi del tessuto adiposo ipodermico e abbondante infiltrato infiammatorio misto subacuto, con ricca componente istiocitaria e granulocitaria neutrofila, tessuto di granulazione e fibrosi riparativa. Non evidenza di microrganismi PAS+. Reperti istologici coerenti con calcifilassi.

In aggiunta alla terapia medica, sempre presso lo stesso centro, veniva effettuato curettage chirurgico delle lesioni ed innesti cutanei sintetici bioinduttivi HMPA (esametilfosforammide) con successive periodiche medicazioni. Dopo circa due mesi di terapia combinata medica e chirurgica, si assisteva ad un progressivo miglioramento delle lesioni (Fig. 2), sino a sospensione di terapia antalgica ed a ripresa dell’autonoma deambulazione.

Fig. 2: Evoluzione delle lesioni dall’inizio del trattamento:
Fig. 2: Evoluzione delle lesioni dall’inizio del trattamento: A) Tempo 0, alcune iniziali lesioni necrotiche circoscritte con eritema laminare circostante; B) dopo 6 settimane, nonostante la tempestiva terapia, i piccoli vasi del sottocutaneo ormai trombizzati hanno causato l’espansione delle lesioni necrotiche ai polpacci con progressiva tendenza alla confluenza; C) dopo 30 settimane, grazie a curettage chirugico, innesti cutanei sintetici bioinduttivi e rimozione delle graft metalliche chirurgiche (in quasta fase grafts già assorbiti e cicatrizzati), possiamo parlare di risoluzione di malattia acuta; si possono tuttora apprezzare queste estese cicatrici bilateralmente.

In corso di ricovero e nel post degenza si assisteva a una rapida normalizzazione dei valori di paratormone, calcio e fosforo (Tabella 1). Nel mese di marzo, in concomitanza all’intervento di curettage chirurgico, si registrava rialzo degli indici di flogosi (PCR 10.63mg/dL) per sovrainfezione batterica (frequente complicanza e causa di decesso nella CUA) da E. Cloacae e S. Aureus, trattata efficacemente con terapia antibiotica secondo antibiogramma. I parametri di efficienza dialitica post ricovero erano Kt/V 1.88 (Formula logaritmica di Daugirdas per la misurazione del Kt/V(urea)).

  11/01/2021 01/02/2021 15/02/2021 01/03/2021 15/03/2021 12/04/2021
Calcio (v.n. 8.8- 10.2mg/dL) 11.2 8.75 9.63 9.63 9.28 9.53
Fosforo (v.n. 2.5 4.5 mg/dL) 7.8 5.4 1.9 4 3.1 1.8
PTH (v.n. 15-65 ng/L) 1661 880 238 320 398
PCR (v.n. 0.03-0.5 mg/dL) 1.89 1.96 4.71 10.63 1.74

RICOVERO OSPEDALIERO

Tabella 1: Andamento degli esami ematochimici nel tempo.

Superata la fase acuta della malattia si discuteva collegialmente il caso clinico con gli specialisti cardiologi per stabilire se ci fosse o meno la necessità di proseguire la terapia anticoagulante. Alla luce della rivalutazione strumentale attraverso l’esame ecocardiografico ed il monitoraggio elettrocardiografico continuo, un CHA(2)DS(2)-VASc score =7 (se ≥2 nelle donne rischio moderato-alto di stroke/TIA/embolismo sistemico), si confermava l’indicazione al trattamento anticoagulante per l’elevato rischio di recidiva aritmica.

Vista l’associazione della tAC alla CUA e l’elevato rischio emorragico della paziente che presentava un HAS-BLED score pari a 4 (se ≥3 rischio elevato di sanguinamenti maggiori, per cui è consigliato valutare alternative alla terapia anticoagulante), per ovviare ad una terapia anticoagulante orale sine die, si optava per l’intervento di LAAO (Fig. 3), che la paziente accettava; la procedura veniva eseguita senza complicanze successive ed in questo modo si poneva definitivamente fine alla tAC, con indicazione ad avvio di temporanea doppia antiaggregazione post procedurale (cardioaspirina e clopidogrel).

Fig. 3: Intervento di LAAO effettuato sulla paziente.
Fig. 3: Intervento di LAAO effettuato sulla paziente.

 

Discussione

La FANV è l’aritmia cardiaca più comune nella popolazione generale, le cui principali complicanze sono l’ictus e l’aumentata mortalità generale; la terapia con anticoagulanti cumarinici o anticoagulanti orali diretti (DOACs) è il cardine del trattamento della FANV nei pazienti con elevato rischio cardio embolico (CHA2DS2VASc >1 negli uomini e >2 nelle donne) [5].

I pazienti con malattia renale avanzata sottoposti a dialisi hanno un’elevata prevalenza ed incidenza di fibrillazione atriale, associata a sua volta ad elevata mortalità. Sappiamo inoltre che questa popolazione ha di per sé un elevato rischio di sanguinamento legato allo stato uremico. Nei pazienti affetti da malattia renale cronica avanzata, ed in trattamento emodialitico, attualmente la tAC rimane ancora la terapia di prima scelta in quanto i DOACs si associano ad un’aumentata mortalità e ad eventi emorragici e, per tale motivo, ne è sconsigliato l’utilizzo [5]. Alcuni studi però hanno sollevato dubbi in merito al reale vantaggio dell’utilizzo della tAC per la popolazione dializzata nella prevenzione dell’evento cardioembolico, e di come questa possa essere addirittura più dannosa che di reale beneficio [6]; allo stato attuale tuttavia non esistono trial randomizzati controllati in dialisi che valutino rischi e benefici della tAC rispetto alla no-therapy. Le stesse linee guida non forniscono precise indicazioni sulla terapia per la FAVN nei pazienti in trattamento emodialitico, lasciando spesso alla valutazione del nefrologo e/o cardiologo la decisione di intraprendere l’anticoagulazione sul singolo caso. Nel 2021 è stato pubblicato un’interessante studio randomizzato controllato multicentrico che ha comparato gruppi di pazienti emodializzati terapia con tAC vs Rivaroxaban 10mg, in una mediana temporale di 1.88 anni, con risultato di un rischio di stroke similare per i due gruppi ma un aumentato rischio di mortalità, eventi non cardiovascolari e di eventi emorragici maggiore per i pazienti in tAC, a supporto dell’ipotesi di come la tAC possa essere di maggior danno che beneficio nell’emodialisi e addirittura debba essere evitata, aprendo forse così la strada per il trattamento con DOACs nei pazienti emodializzati cronici [7].

Inoltre, come osservato nel nostro caso clinico, la tAC è anche uno dei principali fattori di rischio per l’insorgenza di calcifilassi a causa della down regolazione della Gla-protein matrix (MPG), una proteina prodotta dalla cellula muscolare liscia nella tonaca media della parete vascolare, la quale previene la trans differenziazione della stessa cellula muscolare in cellula osteoblastica, ed inoltre interagisce con i cristalli di idrossiapatite prevenendo così le calcificazioni. La MPG è attivata da un meccanismo di carbossilazione mediante la gamma-glutamil carbossilasi, un enzima vitamina K dipendente; la vitamina K quindi previene le calcificazioni vascolari fungendo da cofattore alla carbossilazione di MPG. Bassi livelli di MPG, inoltre, si sono visti associati ad aumentati livelli di Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP2), la quale appartiene alla superfamiglia dei fattori di crescita, ed è coinvolta nell’induzione della differenziazione osteoclastica delle cellule muscolari, creazione ex novo di calcificazioni e calcificazioni extra vascolari. Gli antagonisti della vitamina K, quali il warfarin, interferendo con questi meccanismi, sono così promotori del processo di calcificazione extra scheletrica, in sinergia con altri fattori di rischio già di per sé presenti nel paziente con insufficienza renale cronica avanzata (come la flogosi cronica e il rialzo delle citochine infiammatorie, il calo della fetuin-alpha in quanto inibitore delle calcificazioni extra vascolari) [1, 2, 8, 9].

Secondo le recenti linee guida cardiologiche, la LAAO può rappresentare un’alternativa sicura e di efficacia non inferiore all’anticoagulazione orale nei pazienti affetti da FANV con elevato rischio cardioembolico e controindicazione assoluta alla terapia anticoagulante orale a lungo termine [10].

L’auricola sinistra è un reliquato embrionale che, grazie alla sua ottima capacità di adattarsi ai sovraccarichi pressori o di volume, contribuisce al riempimento diastolico ventricolare grazie alla sua funzione di reservoir; inoltre ha anche un’importante funzione endocrina, contribuendo alla produzione di peptidi natriuretici atriali (ANP) e cerebrali (“brain”, BNP). Il remodeling dell’auricola promuove la stasi ematica e, in sinergia ad altri pathways molecolari favorevoli allo stato pro-trombotico (infiammazione, fattori di crescita, ossido nitrico, asse renina-angiotensina-aldosterone), aumenta così il rischio di eventi tromboembolici [11]. La LAAO, oltre al vantaggio della sospensione dell’anticoagulazione, si è vista associata ad una riduzione dei valori di ANP e di BNP  [12, 13].

La LAAO si esegue per via percutanea con accesso venoso femorale in anestesia generale (più raramente può essere utilizzato un approccio ibrido epicardico/endocardico); mediante puntura transettale e guida ecocardiografica transesofagea si accede all’atrio sinistro e si posiziona il device, una struttura tubulare trabecolata, variabile di dimensione e forma [5].

I pazienti candidabili alla LAAO sono: coloro con controindicazione alla terapia anticoagulante cronica per aumentato rischio emorragico (HAS-BLED ≥3); con rischio di sanguinamento sottostimato dall’HAS-BLED (es. tumori, trombocitopenia); prolungata tripla terapia antiaggregante; che hanno avuto precedenti sanguinamenti maggiori gastrointestinali con fonte non passibile di risoluzione (es. diffuse angiodisplasie intestinali); nella malattia renale avanzata o in trattamento emodialitico; che non possono adempiere la compliance al trattamento medico anticoagulante prolungato (demenza, patologia psichiatrica, continue interruzioni di terapia per eventi emorragici); nei pazienti che hanno sviluppato un evento ictale nonostante la terapia orale. Ancora in fase di valutazione sono altre indicazioni cardiologiche come la compresente indicazione ad ablazione cardiaca o in prevenzione primaria per chi presenta elevato rischio di insorgenza di fibrillazione atriale [14, 15, 16, 17].

Un imaging pre-procedurale ottimale è necessario per analizzare l’anatomia e le dimensioni dell’auricola ed eventuali trombi al suo interno, così da permettere di scegliere il miglior accesso per la puntura transettale ed il device migliore per il singolo paziente. I gold standard per l’imaging pre-procedurale sono l’ecocardiografia transesofagea (TEE) per lo studio della presenza di eventuali trombi presenti, e l’angiografia coronarica con tomografia (CCTA), che permette una ricostruzione fedele in 3D dell’anatomia dell’auricola [5].

Per quanto riguarda i rischi peri-procedurali, recenti metanalisi hanno riportato le seguenti complicanze: un 2% di fallimento della procedura, 1% di ictus, 2% di tamponamento cardiaco, un tasso di mortalità del 0.28%, ed un’incidenza di sanguinamento severo ed effusione pericardica rispettivamente dell’1.71% e del 3,25%. Sono raccomandati nel post-operatorio controlli imaging con TEE o CCTA a 6-24 settimane per valutare la presenza di eventuali trombi relati al device e leak peri-device [18].

La doppia terapia farmacologica antiaggregante post impianto riduce il rischio di trombogenesi device-relato e deve essere proseguita da 1 a 6 mesi. I leak peri-device invece aumentano il rischio di immissione in circolo di eventuali trombi: leak <5mm sono irrilevanti, leak di dimensioni maggiori invece richiedono terapia anticoagulante orale o un reintervento di chiusura (anche se non pare avere un chiaro vantaggio questa seconda opzione) [19]; l’incidenza di leak patologici varia dagli studi, dall’1% dei casi a tre mesi [20], al 32% a un anno [18].

Una recente metanalisi dei pazienti affetti da FANV ha combinato i dati dei due maggiori studi clinici randomizzati (PROTECT-AF [18] e PREVAIL [21]) che comparavano la non inferiorità della sicurezza e dell’efficacia della LAAO rispetto alla tAC in termini di evento ictale, embolismo sistemico e morte cardiaca; è stata dimostrata una minor incidenza nella LAAO di stroke emorragico (HR: 0.20), ictus con disabilità severa (HR: 0.45), e mortalità cardiovascolare/morte inspiegata (HR: 0.59).

Nell’ambito dell’utilizzo della terapia anticoagulante nei pazienti affetti da malattia renale cronica, occorre fare una precisazione tra la popolazione in trattamento conservativo e in trattamento renale sostitutivo.

Nella popolazione generale e nell’MRC fino al III stadio con FANV, i DOACs sono attualmente riconosciuti dalle linee guida come terapia di prima linea per maggior sicurezza ed efficacia; le metanalisi [21, 22] descrivono la LAAO inferiore nella prevenzione dell’ictus ischemico rispetto ai DOACs, anche se la LAAO pare per alcuni essere più efficace nella prevenzione degli eventi emorragici rispetto sia ai DOACs che al trattamento antiaggregante [23].

Nella popolazione emodializzata attualmente non disponiamo ancora di studi multicentrici randomizzati, ma la procedura di LAAO si sta facendo sempre più spazio e sta guadagnando interesse, in considerazione delle molteplici comorbidità e degli effetti collaterali della tAC nella popolazione dializzata. Uno studio prospettico italiano multicentrico [24] ha messo a confronto tre coorti di pazienti emodializzati con fibrillazione atriale: il primo gruppo sottoposto a LAAO per elevato rischio emorragico o controindicazione alla tAC (n=92); il secondo gruppo in terapia con tAC (n=114); il terzo costituito da pazienti che non assumevano nessun tipo di terapia (n=148). Gli endpoint primari considerati sono stati l’incidenza di complicanze peri-procedurali, l’incidenza di eventi tromboembolici o emorragici a 2 anni, e la mortalità a 2 anni. Nel gruppo sottoposto a LAAO sono state riportate 2 complicanze maggiori peri procedurali e nessun evento tromboembolico nei 2 anni di follow-up, invece, per quanto riguarda il rischio di sanguinamento (considerando che i pazienti dopo l’impianto assumono doppia terapia antiaggregante), non ci sono state differenze statisticamente significative rispetto al gruppo in tAC nei primi 3 mesi; diversamente, nei successivi 21 mesi si è vista una maggior incidenza di sanguinamenti i coloro che assumevano tAC (HR 6.48). La mortalità generale è stata maggiore nei pazienti in tAC (HR 2.76) e nei no-therapy (HR 3.09) rispetto alla coorte LAAO, con un’incidenza di eventi cardiovascolari non fatali significativamente inferiore per quest’ultimo gruppo rispetto alle altre coorti. Dato l’elevato rischio di eventi emorragici post-procedura di LAAO, è in fasi di discussione la reale necessità di una doppia terapia antiaggregante e di come la monoterapia possa essere già di per sé sufficiente non solo nella LAAO, ma anche nell’evento ischemico miocardico [25, 26, 27, 28, 29].

Anche in termini di farmaco-economia, un recente studio ha mostrato come l’intervento di chiusura dell’auricola sinistra sia vantaggioso nel lungo tempo in termini di spesa sanitaria rispetto alla tAC ed i DOACs [30].

 

Conclusioni

Nei pazienti con FANV e malattia renale terminale, sottoposti a dialisi cronica, i DOACs attualmente rimangono ancora controindicati e la tAC non previene completamente gli eventi embolici, procurando al contempo un elevato rischio di sanguinamento. Pertanto, la LAAO pare essere un’alternativa sicura ed efficace per quei pazienti con elevato rischio di sanguinamento o controindicazione alla terapia anticoagulante cronica, come nei casi di calcifilassi. La procedura di chiusura dell’auricola sinistra ha dei limiti, quali l’attuale ridotta diffusione nei centri cardiovascolari, la necessità di un buon expertise da parte dei cardiologi interventisti, ed il suo costo relativamente elevato. Il nefrologo dovrebbe tenere in considerazione questa possibilità terapeutica, soprattutto nei pazienti in terapia cronica con anticoagulanti cumarinici, valutando gli opportuni rischi e benefici in collaborazione con l’equipe cardiologica di riferimento. Attualmente persiste la necessità di maggiori dati in merito alla sicurezza a lungo termine della procedura di chiusura dell’auricola sinistra, e di nuove analisi sulla popolazione emodializzata.

 

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Renal cell carcinoma: an overview of the epidemiology, diagnosis, and treatment

Abstract

Renal cell carcinoma (RCC) is the most common type of urogenital cancer. It has a mortality rate of 30-40% and is more commonly seen in men than women. In addition to gender, other risk factors of RCC include obesity, hypertension, smoking, and chronic kidney disease. Following the improvements in diagnostic tests, such as CT and MRI imaging, the incidence of patients diagnosed with RCC has rapidly increased over the past decades. The most common type of RCC, based on histological and molecular subtypes, is clear cell carcinoma which occurs frequently due to mutations in the VHL gene. Nephron-sparing surgery is a selective technique to maintain kidneys in patients while radical nephrectomy and partial nephrectomy are used to remove small tumors. In addition to surgical approaches, adjuvant therapy and targeted therapy are applied in patients with metastatic RCC. In this review, we give an overview of the most recent research on RCC which would help physicians to better manage patients with RCC.

Keywords: renal cell carcinoma, kidney cancer, genetics

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Introduction

Kidney cancer is the cause of 5% of malignancies and is the sixth most common cancer in men. It is also the cause of 3% of malignancies and the tenth most common cancer in women [1]. Renal cancer occurs mostly in European and North American populations. However, the occurrence rate of renal cancer is lower in Asia. According to the Global Cancer Statistics in 2020, the incidence and mortality of kidney cancer were 431,288 and 179,368, respectively. Renal cell carcinoma (RCC) rises from renal tubular epithelial cells and accounts for more than 90% of kidney cancers [2]. The death rate of RCC has been reported to be approximately 2% of all cancers in 2016 [3]. Furthermore, the incidence of RCC has increased in recent years [4] as a result of improved cross-section abdominal imaging [5]. Although RCC is the most common urogenital malignancy, most cases of RCC are diagnosed accidentally. Diagnosis of RCC at early stages is critical in treating patients and reducing death rates. However, optimal screening modalities and approaches have not been established yet [6]. Choosing the best therapeutic approach is necessary for improving the outcome of patients with RCC. Therefore, this article aimed to present the recent advances in the diagnosis, treatment, and molecular characterization of RCC which could help to identify the best modality to diagnose and treat RCC patients.

 

Epidemiology

RCC is a complex and heterogeneous disease with different clinical features. In 2013, RCC was recognized as the seventh cause of cancer with over 140,000 deaths per year. RCC constitutes 2% to 3% of all cancers. It is the most lethal urogenital cancer with a mortality rate of 30-40% compared to bladder and prostate cancers which have a mortality rate of about 20%. Its incidence, which increases continuously, varies throughout the world and is higher in developed countries compared to developing countries. In addition, the incidence of RCC is higher in men than women (male to female ratio is 1.5:1) and the mortality rate is higher in men compared to women. Furthermore, RCC mostly occurs at the age range of 60 to 70 years and declines after 70 years of age. This could be due to less use of aggressive diagnostic testing within this age range [7]. The most important cause of such an increase in the incidence of RCC is the improvement in diagnostic procedures and public consciousness of the importance of periodic health screening [4]. Therefore, the number of patients being diagnosed in the early stages is also increasing. Despite the increase in the total incidence over the past three decades, especially in developed countries, due to early diagnosis and therapy, the mortality rate of RCC has decreased rapidly [8]. However, despite the progress in disease control and survival, locally advanced disease and distant metastases still occur in many patients [9]. Approximately, 20-30% of the patients are metastatic at the early stage of diagnosis, 30-50% of patients progress to metastasis with local disease, and nearly 40% of patients with localized RCC have distant metastases even after surgery[10]. The usual symptoms of RCC include hematuria, flank pain, and palpable abdominal mass which only occur in 4-17% of the cases [10]. The most common distant metastasis involves the lungs, bones, and brain but the adrenal glands, the opposite kidney, and liver may also be involved [11]. Although the metastasis of RCC to the small intestine and pancreas is rare, gastrointestinal bleeding can be seen in patients which may be the first manifestation of the involvement of these organs [12]. In addition, approximately 40% of patients diagnosed with RCC expire [13].

 

Risk factors

The strongest risk factors of RCC are age and gender [7]. Other potential risk factors include location, ethnicity [14], history of smoking [15], history of using tobacco products [16], hypertension (HTN) [17], and obesity [18]. However, recent studies have suggested that overweight patients with RCC have a better prognosis which is contrary to the role of obesity as a risk factor for RCC and requires further investigation. Some minor risk factors which may be associated with RCC include chronic kidney disease (CKD), acquired renal cystic disease, end-stage renal disease (ESRD), chronic use of palliatives, exposure to cadmium and trichloroethylene, consumption of red and processed meat, viral hepatitis, vitamin D level, type-2 diabetes, increased triglycerides, decreased physical activity, and genetic syndromes[19].

 

Pathophysiology

RCC is heterogeneous cancer that may originate from different cells throughout the nephrons. Many studies have revealed that the histological subtype classification of RCC has an essential impact on the prognosis and treatment choice. The World Health Organization (WHO) classifies RCC into different subtypes based on its morphologic, molecular, and genetic features. Based on the histological features, clear cell, papillary RCC (type I and II), and chromophore are the most common solid RCC subtypes which constitute 70-90%, 10-15%, 3-5% of kidney malignancies, respectively. Both clear cell carcinoma and papillary RCC originate from the proximal tubule traits while chromophore RCC is raised from the distal connecting tubules (DCT) and collecting duct system, particularly intercalated cells[20]. Most clear cell carcinomas are sporadic (95%) and only 5% of this type of cancer is associated with hereditary syndromes such as von Hippel-Lindau disease and tuberous sclerosis. This type of cancer has a high growth pattern and tends to metastasize to the liver, lungs, bones, and, especially, the lymph nodes (up to 15%). Clear cell carcinoma has the least favorable prognosis compared to papillary RCC and chromophobe RCC. Papillary RCC is a less-growing mass that is divided into type I and type II based on its histological and genetic differences. These types cannot be differentiated by routine imaging procedures. Both types of papillary RCCs have sporadic and hereditary forms. Papillary type I can be detected at an early stage compared to type II; therefore, it has a better prognosis. Chromophobe RCC is more common in the sixth decade of life. This type of RCC is less aggressive than clear cell RCC and has the best prognosis among all RCCs [7]. According to the WHO, in 2004, the other less common histological types of RCC included hereditary cancer syndromes, multilocular cystic RCC, collecting duct carcinoma, medullary carcinoma, mucinous tubular, spindle cell carcinoma, neuroblastoma-associated RCC, Xp11.2 translocations–TFE3 carcinoma, and unclassified lesion (Table1). In 2016, the WHO declared a new classification for RCCs based on the Vancouver consensus conference of the International Society of Urological Pathology (ISUP). This new classification was based on the advances in electron microscopic, immunohistochemistry, cytogenetically, and molecular diagnostics techniques. This RCC classification is classified based on different features such as cytoplasmic features, architectural features, anatomic location of the tumors, pathognomonic, and other features. In addition, RCC is divided into 16 subtypes [21]. The recent RCC classification by the WHO is shown in Table 1.

WHO classification of renal cell carcinoma (2016)
Clear cell renal cell carcinoma
Multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential
Papillary renal cell carcinoma
Hereditary leionyomatosis and renal carcinoma-associated renal cell carcinoma
Chromophobe renal cell carcinoma
Collecting duct carcinoma
Renal medullary carcinoma
MiT family translocation renal cell carcinomas
Succinate dehydrogenase-deficient renal carcinoma
Mucinous tubular and spindle cell carcinoma
Tubulocystic renal cell carcinoma
Acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma
Clear cell papillary renal cell carcinoma
Renal cell carcinoma, unclassified
Papillary adenoma
Oncocytoma
Table 1: The WHO classification of renal cell carcinoma (RCC) (2016) [20].

 

Genetics

RCC is a type of cancer that has various genetic and epigenetic alterations [13]{Khandia, 2018 #48}. The first classification of RCC based on molecular genetics was performed by Heidelberg in 1997. This type of classification then entered the WHO tumor classification of 2004, 2012 Vancouver ISUP [22], and the recent classification of the WHO (2016) [21]. Approximately 3% of RCC cases have a familial background with an autosomal predominant pattern. Therefore, RCC can be divided into sporadic or hereditary (uncommon) types. The subtypes of RCC have different mutations and epigenetic alterations in the genes that cause RCC. Most of the genes that play an important role in hereditary RCC include VHL, MET, FH, BHD, and HRPT2. The most common mutation occurs in the VHL gene which causes the hereditary clear cell RCC [23].

Clear cell RCC has various genomics alterations. The first and most frequent among these (around 90%) is loss of the short arm of chromosome 3 codes the VHL gene. VHL is a tumor suppressor that is seen in patients with susceptibility to von Hippel–Lindau inherited syndrome. However, this type of genetic alteration has the best prognosis among patients with clear cell RCC [24]. Other loci on chromosome 3 which might be responsible for the initiation, progression, or inactivation of tumor suppressor genes include 3p25-26, 3p12,3p14.2, 3p21.1, 3p21.3, 3p22, and 3p26.2. Some chromosomal aberrations indicate a poor prognosis of clear cell RCCs such as 4p, 14q, and 9p, while gaining 5q31 is associated with prolonged survival in high‑grade clear cell RCC. Deletions of the Y chromosome are commonly associated with clear cell RCC and distant metastasis. In addition, trisomy of chromosome 7 is a frequent aberration in clear cell RCC. Furthermore, gaining chromosome 8q, which codes the c-Myc oncogene, is associated with metastatic disease and the risk of cancer‑specific death. Other genes associated with clear cell RCC are PBRM1 (approximately 40–50%), SETD2 (12%), BAP1 (10%), and KDM5C (5%). These genes are involved in chromatin remodeling and histone methylation. PBRM1, a gene involved in tumor growth and metastasis, is a potential marker for predicting the prognosis of clear cell RCC [25].

Although on the morphological basis papillary RCC type I and type II are similar to each other, they have cytological distinctions which are characterized by different gene alterations in each type. Recently, the National Institute of Health (NIH) subdivided papillary RCC type II into at least three subtypes based on its molecular and phenotype features. Papillary RCC type I is an autosomal dominant disease that is recognized by the overexpression of the MET gene with different genetic alterations. The MET gene is an oncogene on chromosome 7q31. This type of papillary RCC is associated with an indolent clinical course, is bilateral, and is multifocal in some patients while in other patients it has solitary lesions which progress to an aggressive course [26]. However, papillary RCC type I has a low-grade tendency and better prognosis than papillary RCC type II [27]. In comparison to papillary RCC type I, papillary RCC type II is less associated with mutation of the MET gene [28]. Most gene alterations in this type of cancer include silencing of CDKN2A and CPG islands, fusions of TFE3, mutations in genes SETD2, BAP1, PBRM1, TERT, NF2, FH, and increased expression of the NRF2-antioxidant response element (ARE) pathway. Papillary RCC type I is commonly associated with trisomy of chromosomes 3q, 7, 8, 12, 16, 17, 20, and loss of chromosome Y in men. Gaining an 8q chromosome and losing 1p and 9p chromosomes are common in RCC papillary type II [29].

Chromophobe RCC is a rare type of kidney cancer that originates from the distal region of nephrons. This type of cancer has a low malignancy rate (5-6%). Chromophobe RCC has two types of cellular elements; type 1, which consists of small with moderately granular cytoplasm, and type 2, which contains abundant eosinophilic cytoplasm that is denser at the periphery of the cell. Most chromophobe RCC cases are sporadic [30]. Moreover, a mutation in the PTEN gene in the germline causes a higher risk of developing chromophobe-like or oncocytoma-like neoplasms which are characterized as Cowden syndrome. In addition, chromophobe RCC represents chromosome abnormities such as losing chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, 17, and 21 [23]. The chromosome abnormalities in chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, and 17 are more common in the classical type of chromophobe RCC than the eosinophilic type which indicates that this type has more chromosome instability [31]. In addition to losing these chromosomes, gaining copies of chromosomes 4, 7, 11, 12, 14q, and 18q are also observed in chromophobe RCC [32]. Moreover, a mutation in the short arm of chromosome 7 is associated with loss of the mTOR gene, a tumor suppressor and activator of the c-kit. Although germline mutations of the PTEN gene are the most common gene alteration in chromophobe RCC, a low incidence of somatic mutation of TP53 has been observed in this type of renal cancer. Other genes which are frequently mutated in chromophobe RCC are FAAH2, PDHB, PDXD1, ZNF 765, PRKAG2, ARID1A, and ABHD3 [33].

The most common genetic alterations of RCCs are summarized in Table 2.

Type of RCC Chromosomal abnormalities Gene mutations
Clear cell RCC

·       Loss of chromosome -3p21 and chromosome Y

·       Gaining 5q31, 8q, 4p, 14q, 9p

·       Trisomy of chromosome 7

VHL, PBRM1, SETD2, BAP1, KDM5C, c-MYC
Papillary RCC

(Type I)

·       7q31

·       Trisomy of chromosomes 3q, 7, 8, 12, 16, 17, 20

·       Loss of chromosome Y

MET
Papillary RCC

(Type II)

·       Gaining of chromosome 8q

·       Loss of chromosome 1p and 9p

CDKN2A, SETD2, BAP1, PBRM1, CpG island methylation, NRF2-ARE,

TFE3, TERT, NF2, FH

Chromophobe

·       Loss of chromosome 1, 2, 6, 7, 10, and 17

·       Gaining of 4, 7, 11, 12, 14q, and 18q

PTEN, TP53, mTOR, c-kit,

FAAH2, PDHB, PDXD1, ZNF 765, PRKAG2, ARID1A, ABHD3

Table 2: A summary of the most common gene alterations of renal cell carcinomas (RCCs) [2337].

 

Clinical diagnosis and staging

Signs and symptoms

More than 50% of RCCs are accidentally discovered. Random detection of renal masses has increased significantly following routine imaging for various medical disorders [38]. A renal mass may be a simple kidney cyst that may not require any treatment or follow-up. However, some masses are benign renal lesions (such as oncocytoma or angiomyolipoma) or malignant RCCs that require interventions. Only 30% of patients with RCC are diagnosed based on the symptoms. Small masses usually do not cause symptoms. Therefore, many patients remain asymptomatic for a long period and up to 20-30% of the patients have metastasis at the time of diagnosis. The classic triad of flank pain, hematuria, and abdominal mass are not common presentations of RCC and are seen in 4-17% of the cases. In addition, the patients may have abdominal pain, fever, hematuria, weight loss, anemia-induced fatigue, or secondary symptoms that are caused by metastatic spread such as bone pain and cough. At all stages, RCC may produce biologically active pseudo-hormonal or pseudo-cytokine products leading to clinical paraneoplastic syndromes such as hypertension, anemia, cachexia, weight loss, fever, polycythemia, hypoglycemia, hypercalcemia, liver function disorders, and neuropathy without any association to metastasis [39]. Although physical examination has a limited role in the diagnosis of RCC, some signs may be important such as abdominal mass, peripheral lymphadenopathy (LAP), lower limb edema, and varicocele caused by renal thrombosis or inferior vena cava (IVC) [40].

Laboratory investigation

Evaluation of the kidney function in a patient with RCC is important because the treatment usually involves a complete or partial loss of a kidney. In addition, multifocal tumors may have bilateral nephrectomy. Therefore, kidney function should be monitored at diagnosis and follow-up visits [41]. In addition, the evaluation of RCC’s systemic effects requires the evaluation of complete blood cell count (CBC), liver function tests (LFT), and urinary analysis, lactate dehydrogenase (LDH), calcium, and alkaline phosphatase (ALKP) are also important [42]. Thyroid function tests (TFTs) should be performed especially in those patients who would be treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) [43].

Diagnosis

Imaging modalities can detect renal masses with acceptable accuracy. For example, RCC is commonly detected by abdominal ultrasound  and clinical benign cystic kidney lesions are easily diagnosed with ultrasound without the need for further imaging evaluation [44]. In recent years, contrast-enhanced ultrasound (CEUS) has been used as an accurate and inexpensive imaging method for evaluating indeterminate renal lesions. It lacks nephrotoxicity and ionizing radiation, and has the ability to rapidly evaluate the enhancement pattern of renal lesions. However, studies have reported that CEUS cannot effectively discriminate between benign and malignant solid renal masses. In suspected malignant cases, computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) should be performed [45]. If possible, CT and MRI should be carried out by contrast since contrast absorption is an important factor in detecting malignant lesions [46]. Other determinants of malignancy include the size, growth rate, fat content, contrast absorption pattern, and hyper attenuation of the mass in the CT scan [47]. MRI is preferred in cases of renal insufficiency, allergy to contrast material containing iodine, young patients, and pregnant women to avoid radiation. Furthermore, MRI should be performed for small lesions with a diameter of 1 to 2 cm in which the attenuation measurement may not be precise [48]. Currently, according to the Bosniak classification, MRI is more useful than CT scan due to the higher enhancement in definitive cysts [49]. The main purpose of imaging is to examine the characteristics of the mass, identify possible abdominal metastases, mass expansion, and venous involvement for staging. Additional imaging (for example, CT scan of the thoracic and brain, bone scan of the entire body, or whole-body MRI) can be considered in symptomatic patients, cases of abdominal bulky disease, or metastatic RCCs. Although positron emission tomography (PET) scan may be useful in the diagnosis and follow-up of RCC, it is still not part of the standard strategy. Therefore, routine use of PET/CT is recommended[50]. Other new imaging technologies (such as advanced MRI techniques or the combination use of iodine PET and CT to isolate antibodies that attach to carbonic anhydrase IX) may be used to evaluate and detect renal masses [43]. Although benign lesions can be observed with imaging, histopathologic proofing is required in suspected malignant lesions. Due to the standard treatment of solid kidney masses and their early removal, biopsy has limited effect on the decision-making of treatment. Since nephrectomy is a treatment approach in both primary and metastatic lesions, a nephrectomy without the need for percutaneous needle biopsy may result in histopathologic evidence [51]. For histopathologic confirmation, percutaneous biopsy should be performed in patients who are treated without intervention, patients undergoing percutaneous ablation, and patients with locally advanced masses or metastasis who are not candidates for nephrectomy [52]. Kidney biopsy has a low morbidity rate with a total rate of developing complications (especially bleeding, infection, and arteriovenous fistula) of about 3.5-3.5%. However, seeding of tumors through the biopsy pathway is not risky because of the advanced biopsy techniques [53]. Although kidney biopsy plays a decisive role in the evaluation and treatment of renal masses, it is not used commonly due to concerns about accuracy and safety [54].

A summary of the diagnostic approach to RCCs is shown in Figure 1.

Figure 1: Diagnostic approach to renal cell carcinomas (RCCs).
Figure 1: Diagnostic approach to renal cell carcinomas (RCCs).

 

Management

Despite the advances in RCC biology, surgical treatment is still crucial. Although historicallyRE nephrectomy has been the standard of care for managing kidney tumors, the diagnosis of small renal lesions and the continuing evidence of the fact that chronic surgery-induced kidney disease can increase the morbidity of the patients have led to more conservative approaches. Active surveillance of nephron surgery and minimally invasive techniques have been introduced in daily clinical practices. These approaches have limited the invasion and destruction of iatrogenic renal function and have added to the treatment options [55].

Active surveillance

Approximately 20% of the small kidney masses ultimately have a benign pathology and their average growth rate is usually slow (2-3 mm/ year) [56]. Because of the causes of mortality, especially in elderly patients, and to avoid short and long-term complications of the surgery, the use of active surveillance (AS) is important. Small tumors (less than or equal to 4 cm) in elderly patients, patients with severe comorbidities, or those with a short life expectancy can be monitored [57]. Active surveillance is also recommended for large tumors to determine the rate of the tumor’s growth, especially if the patient is at high risk and has a short-term life expectancy. The definitive threshold for tumor size and growth rate that goes toward AS is not well specified. A biopsy may be useful before the initiation of AS. In different protocols, imaging is recommended for AS in the first three and six months, and later, every 6 months at 2-3 years, and then, annually. However, the risk of cumulative radiation and the high costs should also be considered [56].

Minimal invasive techniques

Since surgery is still a standard treatment for RCC, the use of minimally invasive techniques for treating small randomly found tumors has significantly increased. Cryotherapy (CRYO) and radiofrequency ablations (RFA) were first only recommended for patients with one kidney or for those who could not undergo major procedures. The clinical indications for these treatments have increased since primary reports have shown acceptable cancer control [51]. Thermal or CRYO treatment may occur in T1 tumors where surgery cannot be performed. Survival results are similar to surgery but the local recurrence is more. The temperature degradation property which is used in RFA is both cold or hot for apoptosis in cancer cells treated with renal ablation. This thermal damage of RFA is induced by frictional heating (50-120℃) which occurs by ionic oscillation through high-frequency alternating (375-500KHZ). CRYO causes cell death directly through the degradation of the cell membrane, and indirectly, by inducing vascular problems through small vessels leading to tissue coagulation necrosis. Complications after RFA and CRYO include renal bleeding or abscess formation, or extra effects in the intestine, pleura, spleen, pancreas, and vessels [58].

Surgery

Nephron preservation surgery

Nephron sparing radiation nephrectomy is the removal of the entire kidney. However, only the tumor is removed in the nephron-sparing surgery technique and the normal kidney parenchyma is preserved and the negative margins of surgery are sufficient. Currently, nephron-sparing surgery is a selective treatment when it is possible to maintain a part of the kidney [59]. Since the time of its presentation, surgery for nephron-sparing has been increasingly documented to have the same oncological control as well as the additional benefit of maintaining the kidney and less risk of postoperative cardiovascular occurrences compared to radical nephrectomy [60]. Partial nephrectomy should be performed for T1 tumors (less than 7 cm), except for those that are not technically possible to be removed due to their location. RCC stage T2 may also be selected for partial nephrectomy depending on its location[61]. The standard indications for nephron-sparing surgery by the guideline of the European Association of Urology (EAU) include 1) Absolute: Applied for patients with an anatomical kidney or a functional kidney. 2) Relative: Applied for patients with functional kidney, a disorder that may damage the kidney function in the future or a hereditary form of RCC that has a high risk of developing tumors in the kidney. 3) Elective: Applied for patients with one lateral localized RCC with a healthy kidney [51]. Nephron sparing surgery is also recommended for locally advanced and metastatic diseases [62].

Nephron preservation surgery should be the preferred approach, except for disorders that can reduce the positive effects of conservative approaches such as short-term life expectancy, or other risk factors like low experiment surgeries or low volume surgical operation, prolonged ischemic time, the use of non-conservative homeostasis techniques, large or complex anatomical kidney mass with a low percentage of nephrons that can be maintained. Conservative surgical techniques require experience and may be associated with a risk of bleeding (3%) and urinary leakage (4%) [63]. As a result, nephron preservation surgery for patients with RCC is less common, especially in non-academic hospitals. The tumor manifestations that allow nephron-sparing surgery instead of radical nephrectomy include diameter, location, depth, and proximity to the hilar vessels and urinary collecting system. The four best scores used for pre-surgical evaluation aimed at improving patient selection, surgical management, research report, and outcome prediction include C-index, RENAL, PADUA, and DAP. While RENAL has the best correlation with surgery outcome[64]. The selection of surgical approach in nephron-sparing surgery, (open, laparoscopic, or robotic) depends on the tumor characteristics and the experience of the surgeon. The approaches are similar in terms of surveillance and neither is superior. In hospitals with a robotic surgery system, the nephron-sparing treatment is 16-35% more used than hospitals without such technology [65].

In laparoscopic partial nephrectomy (LPN), the surgery is longer, there is a higher risk of kidney ischemia, and complications are higher. Therefore, open partial nephrectomy should be preferred. Laparoscopic nephron-sparing surgery is usually limited to simpler cases or cases when the surgeons are more experienced. Open nephron-sparing surgery, which until 2000 was the standard treatment, is currently used only in cases of anatomical difficulties (such as large tumors or urinary tract infections) or for those with low invasive techniques [66]. Radical nephrectomy and partial nephrectomy should be performed with smaller tumors. Radical nephrectomy is suitable for T2 and larger tumors. Nowadays, radical laparoscopic nephrectomy is the standard option in T2 tumors. Compared to open radical nephrectomy it has shorter hospitalization, less loss of blood during the surgery, less need for painkillers, and shorter recovery. However, they have similar outcomes. Open radical nephrectomy is a standard surgical procedure for T3 and T4 tumors. Radiation nephrectomy with the help of a robot increases the costs without improving the morbidity compared to laparoscopic procedures [67]. The R.E.N.A.L.-Nephrometry Score has been introduced to help in the decision-making of surgical treatment of renal masses by objectifying the salient anatomic features. It has been suggested that Nephrometry Scores may also aid in the prediction of functional, perioperative, and pathologic outcomes. Furthermore, older age, male gender, high body mass index (BMI), high preoperative glomerular filtration rate (GFR), and small RCC size have been reported to be independent risk factors for developing acute kidney injury (AKI) following radical nephrectomy. Radical nephrectomy has also been reported to be a risk factor for CKD. For example, Cho et al. reported a 4.24-fold higher risk of developing new-onset CKD after radical nephrectomy in patients that had post-operative AKI. As a result, preoperative evaluation and preservation of renal function are essential in the management of renal masses[68].

Other surgical options

Adrenalectomy has been an inevitable component of radical surgery. However, in recent years, adrenalectomy has become optional if there is no adrenal inversion based on preoperative imaging or observation during the operation. Regardless of the T stage, RCC patients with LN (PN1) have poor survival outcomes (20-30% within three years after operations). The value of LND in RCC is controversial and lymphadenectomy has no long-term survival, except in the presence of large clinical or radiological LNs that should be removed during surgery in addition to hilar lymph dissection [69]. In addition, SLN (Sentinel LND) is currently not an option for RCC. Approximately 10% of patients with RCC have tumor vein thrombosis in the renal vein, IVC, or the expansion to the right atrium. However, the prognosis in such cases is poor. Surgery is challenging and is associated with increased complications, but survival is better with surgery compared to non-surgical management [70]. Cytoreductive nephrectomy (CN) may be preferred in patients with a good performance status of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 and good prognostic features. Studies in this field were carried out in areas where cytokines were used and it was not determined whether CN had the same benefits as treatment with TKIs. Nonetheless, non-randomized retrospective studies have suggested that CN may be beneficial in metastatic RCCs treated with TKIs. Primary tumor resection may also be performed in moderate cases and patients with poor risks. Well-conditioned patients with a low risk of surgery are the right candidates for removal of a significant proportion of the tumor bulk with CN. Historically, patients with metastasis were not candidates for CN and were excluded from randomized trials. However, a recent International MRCC Database Consortium study that was conducted on 1658 patients with synchronous RCC metastasis, indicated the advantages of CN in patients with metastatic brain disease. Surgical metastasectomy is recommended in patients with isolated resistive metastases and can be done at the same session of removing the primary tumor or at another time. Metastasectomy may have survival benefits in patients who respond to systemic therapy, have metachronous pulmonary metastases, or have a metastatic span of two or more years. Therefore, the metastasectomy option should be evaluated in all appropriate patients [71]. 

Adjuvant therapy

Although treatment with surgery is possible in RCC, 20% to 30% of patients with distant metastases and 2% to 5% of patients are involved with local recurrence. Therefore, adjuvant treatment after surgery is important. However, almost all studies in this field, except for a small number of conveying reports, were negative resulting in observation to be the standard approach after surgery outside of clinical trials. Adjuvant approaches include hormone therapy, radiotherapy, immunotherapy, vaccine, and target agents. However, no benefits were found in patient survival. In addition, none of the studies have shown any results indicating the effectiveness and benefits of interleukin-2 (IL-2) and interferon α (INFα) in metastatic disease as adjuvant treatments [72].

 

Metastatic disease at diagnosis

Immunotherapy for the treatment of metastatic disease

Historically, patients with metastatic clear cell RCC were treated with systemic therapy based on immunosuppressive agents, especially INFα and IL2. However, the outcome would only slightly improve. Immunotherapy with a longer high IL-2 dose causes a complete response in less than 10% of patients and is associated with severe toxic effects with treatment
Aldesleukin and INFα (along with Bevacizumab) are the only safe modulating drugs that are approved in selected metastatic RCC. INFα is used in doses, schedules, and various formulas with a response rate of 10-15%. The average response time is four months. There is no relationship between the dose and the response. A dose of 5-10 million units per body surface area (unit/m2) is used three times a week. Patients who benefit from INF treatment have usually undergone nephrectomy. They have a good performance status (PS) and have isolated pulmonary metastases. Although INFα has some efficacy in the treatment of metastatic RCC, it is not recommended in treating metastatic RCC as a single drug. IL2 causes tumor regression in RCC by activating the immune system. In 1990, treatment with a high-dose IL2 became a commonly used modality for patients with good PS and organ function. Regardless of its activity, high-dose IL2 has severe toxicity. Severe hypotension, fluid retention, vascular leak syndrome, multiple organ failure, axotomy, oliguria, cardiac arrhythmia, fever, metabolic acidosis, dyspnea, and skin complications are common side effects. Patients usually need severe care, and the mortality associated with the treatment is 2-4%. Due to the toxicity of high-dose IL2, studies have considered other prescribing methods. IL2 was found to be not effective in moderate to low doses in contrast to high doses. High-dose IL2 in selected patients causes long full-term implantation but its morbidity and mortality rate is also important. Therefore, it remains an option in the experimental centers that can manage its toxicity risk. High-dose IL2 may be recommended for young patients in very good conditions with low tumor volume as well as in patients with isolated pulmonary metastases in experienced centers [73].

Target factors in the treatment of metastatic disease

After decades, the main advancement in the treatment of metastatic RCC has been the advancement of treatments that primarily target biological pathways. Factors that target the VEGF/PDGFR/MTOR route are principles of treatment. TKIs are effective factors in the treatment of advanced RCC, both as the first line and the second line treatment options. Five types of TKIs have been approved internationally for the treatment of advanced RCC. Cabozantinib, axitinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib are protein inhibitors. MTOR includes another group of target agents. Temsirolimus and everolimus are MTOR inhibitors that have been approved. Bevacizumab is an antibody monoclonal anti-VEGF that is approved when combined with INF. Finally, immunotherapy with nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, has become became a promising strategy. The important factors in the choice of treatment, the histology of the tumor, and the classification of patients are based on the risk. TKI therapy may be indicated in the clear cell RCC subclass. There is no standard treatment in histology except for clear cells, and studies that use targeted agents are in progress[2].

Table 3 shows a summary of some of the available medications for target treatment.

Drug Explanation
Sunitinib [74, 75]

·       Recommended as the first category of the first-line treatment.

·       Recommended as the first category of the second-line treatment followed by cytokines and as category 2A of the second-line treatment following TKI.

Pazopanib [76]

·       Recommended as the first category of the first-line treatment in metastatic clear cell RCC.

·       As an adjunct to category 1 as the second-line treatment in treating patients previously treated with cytokine.

·       There is no data on using pazopanib as the second-line treatment after the failure of TKI.

Temsirolimus [77] ·       Indicated as the first category of the first-line treatment in patients with metastatic clear cell RCC that indicate poor prognosis.
Sorafenib [77]

·       Recommended as the first category followed by treatment with cytokines and as the second category to treat anti-VECF.

·       Used as category 2A of the first-line treatment of metastatic RCC.

·       Effectiveness as the first-line is less than the previous ones and is not preferred.

Everolimus [78] ·       As the first category of treatment after a failure of one or two lines of TKI.
Axitinib [77] ·       As the second category of the second-line treatment in patients previously treated with TKI or cytokine.
Cabozantinib [78] ·       A small molecule of TKI that targets RET, MET, VEG FR-2.
Nivolumab [79]

·       Anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor; Anti-body against the death of cell (PD-1).

·       Recently approved to be used as the second-line treatment of metastatic RCC.

·       A new standard of the second-line treatment of metastatic clear cell RCC.

Table 3: A summary of some of the available medications for target treatment [2].

The most common side effects of treatment with targeted drugs in metastatic RCC include fatigue, HTN, nausea, diarrhea, and dysphonia [2]. Although sorafenib is better in terms of overall survival (OS), the TKI-TKI sequence seems to be better than TKI-mTOR. In the available studies, any of the two TKI-TKI-MTOR and MTOR-TKI-TKI sequences are clinically acceptable. Complications of Grade 3 and 4 are seen in one-third of patients that have improved with new targeted therapies (pazopanib) which is the preferred factor compared to everolimus in the second line treatment of metastatic RCC (MRCC) that failed treatment with VEGF TKI. The INTOR ECT study compared the effectiveness of the TKI-TKI sequence against temsirolimus, TKI-mTOR inhibition with sorafenib following sunitinib treatment. METEOR Trial of Phase 3 showed that cabozantinib is preferred to everolimus in the second line treatment of MRCC in patients who have undergone previous treatment with VECF TKI[80].

Other treatment options in metastatic disease

Considering the use of radiotherapy (RT) as part of a multimodality approach, RCC seems to be a radio-resistance tumor because of its poor results with low-dose RT. Although this was challenged by the discovery of evidence that RT stereotactic with high-tech fraction dose affects primary tumors and oligomentasase disease. The most common clinical information regarding the prediction of prospects for patients with metastatic RCC is treatment with targeted therapies including Ca, corrected HB serum, KPS, the time of onset of the disease to the onset of treatment, absolute neutrophil count, and platelet count [80].

 

Conclusion

RCC is the most common type of urogenital cancer and has a mortality rate of 30%-40%. However, most cases of RCC are diagnosed accidentally. Following the improvements in diagnostic tests, the incidence of patients diagnosed with RCC has rapidly increased over the past decades. Although the diagnosis of RCC at early stages is critical in treating patients and reducing death rates, optimal screening modalities and approaches have not been established yet. In addition, choosing the best therapeutic approach is necessary to improve the outcome of RCC. Therefore, knowledge of the recent advances in the diagnosis and management of RCC could help the physicians, especially the nephrologists, to better diagnose and treat RCC.

 

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La possibile relazione fra vaccinazione anti COVID-19 e glomerulopatia: uno spunto di riflessione per il nefrologo

Abstract

Per contrastare la pandemia da SARS-CoV-2, a partire da dicembre 2020, in tutto il mondo sono stati lanciati programmi di vaccinazione di massa. La velocità con la quale sono stati sviluppati i nuovi vaccini anti COVID-19 è notevole, e sebbene i dati provenienti dai trial clinici e dagli studi di farmacovigilanza mostrino un accettabile profilo di sicurezza a breve termine, per definire complessivamente la sicurezza sarà necessaria la sorveglianza a lungo termine della popolazione vaccinata. Una possibile relazione fra vaccinazione anti COVID-19 e insorgenza di malattie immuno-mediate, fra cui molti tipi di glomerulopatia, già postulata per altri tipi di vaccino, è stata invocata in seguito all’osservazione di casi insorti subito dopo la vaccinazione in assenza di note condizioni scatenanti. Il nostro gruppo ha condotto una revisione sistematica di questi case report. Ciò che emerge è che le malattie glomerulari più frequentemente associate alla vaccinazione anti COVID-19 sono la nefropatia da IgA e la glomerulopatia a lesioni minime. I casi di nefropatia da IgA sono quasi esclusivamente rappresentati da episodi di ematuria a decorso clinico autolimitante, insorti a poche ore dalla somministrazione della seconda dose. Al contrario, la glomerulopatia a lesioni minime compare da pochi giorni fino a ventotto giorni (in media dieci) dopo la somministrazione di prima o seconda dose, e sono ugualmente rappresentati casi di insorgenza de novo e recidiva. I vaccini associati sono quasi esclusivamente quelli a RNA; ciò potrebbe banalmente riflettere il loro più ampio uso, tuttavia, questi vaccini sembrano determinare una stimolazione più vigorosa dell’immunità cellulare.

Parole chiave: vaccinazione anti COVID-19, glomerulopatia, nefropatie immuno-mediate

Introduzione

La malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), una grave polmonite virale primaria che ha già causato più di 46 milioni di casi confermati e più di 1,2 milioni di morti nel mondo, ha determinato una delle crisi più devastanti della storia degli ultimi anni. Essa è causata da SARS-CoV-2, un nuovo virus della famiglia Coronaviridae che, dopo essere emerso a Wuhan, Hubei, in Cina a dicembre 2019, si è rapidamente diffuso in tutto il mondo. Nonostante la ricerca di un farmaco efficace nel prevenire o curare l’infezione da SARS-CoV-2 sia stata la priorità assoluta per tutta la comunità scientifica, nessun tipo di intervento si è dimostrato risolutivo.

Le attuali indicazioni AIFA sui farmaci utilizzabili per il trattamento del COVID-19 differenziano la gestione dei soggetti non in ossigenoterapia trattati a domicilio e la gestione in setting ospedaliero. Nei pazienti trattati a domicilio, oltre alla terapia sintomatica con paracetamolo o FANS, può dimostrarsi utile l’utilizzo precoce di anticorpi monoclonali e antivirali in soggetti sintomatici a maggior rischio di progressione. Lo standard di cura per i soggetti ospedalizzati in ossigenoterapia convenzionale è invece rappresentato da corticosteroidi ed eparina, riservando l’uso di anticorpi monoclonali e antivirali a casi selezionati. Tuttavia, nei casi di pazienti in ossigenoterapia ad alti flussi o in ventilazione meccanica, la gestione è ancora di supporto.

Perciò, a partire da dicembre 2020, sono stati lanciati globalmente programmi di vaccinazione di massa. Ventisei sono attualmente i vaccini autorizzati da almeno un’agenzia regolatrice, e i più utilizzati durante il primo anno di campagna vaccinale sono stati i vaccini a RNA (fra cui Pfizer e Moderna) e i vaccini a vettore virale (fra cui AstraZeneca e Johnson&Johnson). Studi condotti su popolazioni che hanno già praticato la vaccinazione confermano che i vaccini anti COVID-19 sono estremamente efficaci nel proteggere da SARS-CoV-2, sebbene non eliminino del tutto il rischio di infezione. Di conseguenza, i casi, le ospedalizzazioni e le morti relative al COVID-19 si sono fortemente ridotti nei Paesi che hanno raggiunto una copertura vaccinale adeguata. In soggetti immunocompetenti, l’immunizzazione si ottiene generalmente due settimane dopo il completamento del ciclo vaccinale primario, che consiste in una o due dosi a seconda dello specifico vaccino utilizzato. Ciononostante, un’ulteriore somministrazione di vaccino al termine del ciclo vaccinale primario (dose booster, richiamo) si è rivelata necessaria per mantenere nel tempo o ripristinare un idoneo livello di risposta immunitaria nella popolazione vaccinata. In relazione all’andamento della pandemia COVID-19, dosi booster successive potrebbero essere regolamentate. L’efficienza con la quale sono stati sviluppati i nuovi vaccini anti COVID-19, favorita dall’urgenza clinica e dagli enormi incentivi economici, è notevole se si pensa che il tempo necessario per mettere a punto un vaccino, a partire dagli studi pre-clinici fino al vero e proprio lancio sul mercato, può arrivare anche a 15 anni [1].

Sebbene i dati provenienti dai trial clinici e dagli studi di farmacovigilanza mostrino un accettabile profilo di sicurezza a breve termine, per definire complessivamente la sicurezza dei vaccini anti COVID-19 saranno necessari studi aggiuntivi e dati relativi alla sorveglianza della popolazione vaccinata a lungo termine [2]. Fra le domande a cui la comunità scientifica sarà chiamata a rispondere, una possibile relazione fra la vaccinazione di massa anti COVID-19 e l’insorgenza di malattie immuno-mediate è forse una delle più interessanti. La letteratura comprende numerosi articoli che corroborano o confutano l’ipotesi che la vaccinazione in generale possa innescare un’immunopatia. Tuttavia, mentre questa possibile associazione è supportata solamente da modelli teorici e case report, diversi studi hanno ridimensionato il ruolo dei vaccini come causa rilevante di malattie immuno-mediate. Ad ogni modo, sappiamo che lo sviluppo di una patologia immuno-mediata è una combinazione di genetica e fattori ambientali, in cui un trigger può essere rappresentato da una forte stimolazione del sistema immunitario, come ad esempio un’infezione e, appunto, una vaccinazione. Perciò, non è totalmente da escludere l’eventualità che un sottogruppo geneticamente predisposto possa risultare a più alto rischio di sviluppare tali patologie in seguito alla vaccinazione, senza però causare un aumento dell’incidenza complessiva [3]. Sebbene rare, esistono anche testimonianze che ricollegano specificamente l’insorgenza di malattia renale immuno-mediata, ed in particolare glomerulare, con molti tipi di vaccino [4]. Allo stesso modo, dall’inizio della campagna di vaccinazione di massa anti COVID-19, stiamo assistendo a casi in cui lo sviluppo di manifestazioni autoimmuni in generale (come porpora trombotica trombocitopenica, malattie epatiche autoimmuni, sindrome di Guillain-Barré, artrite reumatoide) [5], nonché di malattia glomerulare su base immuno-mediata, avviene subito dopo la vaccinazione, e, sebbene non sia possibile stabilire una relazione causale, esiste una correlazione temporale in assenza di altre condizioni scatenanti la malattia [6]. Il nostro gruppo ha recentemente condotto una revisione sistematica dei case report relativi alla possibile associazione fra vaccinazione anti COVID-19 e l’insorgenza di glomerulopatia de novo o recidivante.

 

Materiali e metodi

Sono stati consultati tutti i case report di insorgenza di glomerulopatia in seguito a vaccinazione anti COVID-19 pubblicati fino al 10 dicembre 2021, estrapolando da ciascuna fonte informazioni circa caratteristiche demografiche (sesso ed età), comorbidità, tipo di vaccino, tipo di dose (prima, seconda, booster), tempo di comparsa delle manifestazioni, tipo di manifestazioni, trattamento ed evoluzione.

 

Risultati

Al tempo della scrittura di questo articolo, sono stati pubblicati 69 case report di glomerulopatia de novo o recidivante in seguito a vaccinazione anti COVID-19. La nefropatia da IgA (IgA Nephropathy, IgAN) (N=23) è la malattia glomerulare più frequentemente osservata, seguita dalla glomerulopatia a lesioni minime (Minimal Change Disease, MCD) (N=21) e dalle vasculiti (N=11). Gli altri casi (N=14) sono rappresentati da nefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (N=5), nefropatia membranosa (N=4), crisi renale sclerodermica, nefrite lupica, microangiopatia trombotica, nefrite da IgG4 e glomerulosclerosi focale e segmentale.

Le Tabelle I, II e III sintetizzano e mettono a confronto i dati emersi relativamente ai casi di IgAN e MCD, le due glomerulopatie maggiormente rappresentate.

  IgAN MCD
Casi (N; % sul totale dei casi) 23, 33,3 * 21; 30,4 ***
De novo (N; %) 6; 26 11; 52,4
Recidive (N; %) 17; 74 ** 10; 47,6
Età (media ± deviazione standard; intervallo) 37,2 ±15,7; [13-67] 50,4 ±19,6; [19-83]
Maschi (N; %) 14; 60,9 11; 52,4
Femmine (N; %) 9; 39,1 10; 47,6
Pfizer (N; %) 8; 34,8 11; 52,4
Moderna (N; %) 15; 65,2 4; 19
AstraZeneca (N; %) 0; 0 4; 19
Johnson&Johnson (N; %) 0; 0 1; 4,8
Altro (N; %) 0; 0 1; 4,8
Prima dose (N; %) 4; 17,4 15; 71,4
Seconda dose (N; %) 19; 82,6 6; 28,6
Associazione temporale in giorni (media; intervallo) 2,9; [1,30] § 9,7; [1-28]
Riferimento bibliografico 7-16 16-31
* include un caso di recidiva di IgAN nello stesso paziente sia dopo la prima che dopo la seconda dose

** alcuni casi da considerare recidiva anche se classificati come de novo, perché permettono una diagnosi certa di IgAN in pazienti che avevano storia clinica e/o lesioni istologiche compatibili con malattia pregressa

*** include un caso di recidiva di MCD nello stesso paziente sia dopo la prima che dopo la seconda dose

§ dato influenzato dalla presenza di un singolo valore outlier di 30, mentre la maggior parte dei casi insorge dopo 1 o 2 giorni

Tabella I: Sintesi dei case report di IgAN e MCD glomerulopatia dopo vaccinazione anti COVID-19
  Riferimento bibliografico De novo o recidiva Età Sesso Se diagnosi già nota, clinica prima della vaccinazione Se diagnosi già nota, terapia in atto prima della vaccinazione Tipo di vaccino N° dose Associazione temporale in giorni Presentazione (Re) Biopsia Modifiche terapia Evoluzione
1 Negrea [7] Recidiva 38 F Proteinuria non nefrosica, eGFR conservato RAASi Moderna 2 1 Ematuria macroscopica e aumento di proteinuria No No Risoluzione spontanea in 3 giorni
2 Negrea [7] Recidiva 38 F Proteinuria non nefrosica, eGFR conservato RAASi Moderna 2 1 Ematuria macroscopica No No Risoluzione spontanea in 5 giorni
3 Rahim [8] Recidiva 52 F Proteinuria non nefrosica, eGFR conservato RAASi Pfizer 2 1 Ematuria macroscopica e aumento di proteinuria No No Risoluzione spontanea in 5 giorni
4 Tan [9] Verosimile recidiva * 41 F NA NA Pfizer 2 1 Insorgenza di ipertensione arteriosa e proteinuria non nefrosica de novo No Risoluzione spontanea
5 Perrin [10] Recidiva 22 M Proteinuria non nefrosica, eGFR lievemente ridotto RAASi Moderna 1 2 Ematuria macroscopica e aumento di proteinuria No No Risoluzione spontanea
6 Perrin [10] Recidiva 22 M Proteinuria non nefrosica, eGFR lievemente ridotto RAASi Moderna 2 2 Ematuria macroscopica e aumento di proteinuria No No Risoluzione spontanea
7 Perrin [10] Recidiva 41 F Paziente portatore di trapianto renale Streroidi, tacrolimus e micofenolato Pfizer 1 2 Ematuria macroscopica, AKI No No Risoluzione spontanea
8 Perrin [10] Recidiva 27 F Paziente in emodialisi RAASi Pfizer 2 2 Ematuria macroscopica No No Risoluzione spontanea
9 Andregg [11] De novo 39 M NA NA Moderna 2 1 Insorgenza di ematuria macroscopica, proteinuria non nefrosica e AKI Cortisone ad alte dosi e ciclofosfamide Miglioramento di proteinuria e AKI dopo una settimana
10 Kudose [12] Verosimile recidiva * 50 F NA NA Moderna 2 2 Ematuria macroscopica, peggioramento proteinuria e AKI su eGFR precedentemente ridotto ND Risoluzione di macroematuria dopo 5 giorni
11 Kudose [12] Verosimile recidiva * 19 M NA NA Moderna 2 2 Ematuria macroscopica e AKI su eGFR precedentemente ridotto ND Risoluzione di macroematuria dopo 2 giorni
12 Park [13] Recidiva 22 F ND Nessuna Moderna 2 2 Macroematuria, peggioramento proteinuria, AKI No No Dopo un mese, microematuria rientrata ai valori baseline
13 Park [13] De novo 39 F NA NA Moderna 2 2 Insorgenza di ematuria macroscopica e proteinuria non nefrosica No No Dopo un mese, microematuria e proteinuria rientrate ai valori baseline
14 Park [13] Verosimile recidiva * 50 M NA NA Moderna 2 1 Ematuria macroscopica, peggioramento proteinuria e AKI su eGFR precedentemente ridotto RAASi Dopo un mese, microematuria e proteinuria in miglioramento, creatininemia in miglioramento ma al di sopra di valori baseline
15 Park [13] Verosimile recidiva * 67 M NA NA Moderna 2 30 Ematuria macroscopica, peggioramento proteinuria e AKI su eGFR precedentemente ridotto No Steroidi Dopo un mese, microematuria e proteinuria in miglioramento, creatininemia in miglioramento ma al di sopra di valori baseline
16 Hanna [14] Recidiva 13 M Microematuria e proteinuria non nefrosica RAASi Pfizer 2 1 Macroematuria e AKI No No Risoluzione spontanea dopo una settimana
17 Hanna [14] Verosimile recidiva * 17 M NA NA Pfizer 2 1 Macroematuria e AKI Boli di steroidi Scomparsa della macroematuria, miglioramento della creatininemia
18 Abramson [15] De novo 30 M NA NA Moderna 2 1 Macroematuria e proteinuria non nefrosica RAASi Scomparsa della macroematuria, miglioramento della proteinuria
19 Klomjit [16] De novo 38 M NA NA Pfizer 2 2 Macroematuria ND ND ND
20 Klomjit [16] De novo 44 M NA NA Moderna 1 2 AKI ND Steroidi ad alte dosi ND
21 Klomjit [16] De novo 66 M NA NA Moderna 1 2 Macroematuria ND Steroidi ND
22 Klomjit [16] Verosimile recidiva * 62 M NA NA Pfizer 2 6 AKI ND ND ND
23 Klomjit [16] Recidiva 19 M ND RAASi Moderna 2 1 Macroematuria ND No ND
*prima diagnosi bioptica di IgAN in pazienti che avevano storia clinica e/o lesioni istologiche compatibili con malattia pregressa
Tabella II: Sintesi dei case report di IgAN dopo vaccinazione anti COVID-19
  Riferimento bibliografico De novo o recidiva Età Sesso Se diagnosi già nota, clinica prima della vaccinazione Se diagnosi già nota, terapia in atto prima della vaccinazione Tipo di vaccino N° dose Associazione temporale in giorni Presentazione (Re) Biopsia Modifiche terapia Evoluzione
1 Lebedev [17] De novo 50 M NA NA Pfizer 1 4 Insorgenza di sindrome nefrosica e AKI Steroidi Graduale normalizzazione della funzione renale
2 Kervella [18] Recidiva 34 F Proteinuria non nefrosica Steroidi 0,4 mg/kg (paziente steroido-dipendente) Pfizer 1 10 Sindrome nefrosica No Aumento steroidi a 0,5 mg/kg Miglioramento proteinuria
3 Kervella [18] Recidiva 34 F Proteinuria non nefrosica Steroidi 0,5 mg/kg (paziente steroido-dipendente) Pfizer 2 Pochi giorni Sindrome nefrosica No Aumento steroidi a 1 mg/kg Remissione completa
4 Maas [19] De novo Primi 80 M NA NA Pfizer 1 7 Sindrome nefrosica e AKI Steroidi Miglioramento proteinuria a 10 giorni
5 Komaba [20] Recidiva Metà 60 M Remissione clinica Nessuna Pfizer 1 8 Proteinuria nefrosica No Steroidi e ciclosporina Scomparsa della proteinuria dopo 2 settimane
6 Holzworth [21] De novo 63 F NA NA Moderna 1 >7 Sindrome nefrosica e AKI Boli di steroidi seguiti da steroidi per os, RAASi ND
7 Schwotzer [22] Recidiva 22 M Remissione clinica Steroidi (paziente steroido-dipendente) e tacrolimus Pfizer 1 1,5 Sindrome nefrosica No Aumento steroidi Remissione dopo 17 giorni dalle modifiche terapeutiche
8 Morlidge [23] Recidiva 30 M Remissione Nessuna Astra-Zeneca 1 2 Peggioramento proteninuria No Steroidi Remissione completa dopo 10 giorni dalle modifiche terapeutiche
9 Morlidge [23] Recidiva 40 F ND Steroidi e Tacrolimus Astra-Zeneca 1 1 Sindrome nefrosica No Aumento steroidi Remissione completa dopo 2 settimane dalle modifiche terapeutiche
10 Wejers [24] De novo 61 F NA NA Pfizer 1 1 Sindrome nefrosica e AKI Steroidi, emodialisi Interruzione emodialisi dopo 3 settimane
11 Mancianti [25] Recidiva 39 M Remissione clinica ND Pfizer 1 3 Sindrome nefrosica e AKI Steroidi Remissione completa
12 Leclerc [26] De novo 71 M NA NA Astra-Zeneca 1 1 Sindrome nefrosica e AKI Boli di steroidi seguiti da steroidi per os, emodialisi Interruzione emodialisi dopo 38 giorni
13 Dirim [27] De novo 65 M NA NA Sinovac 1 7 Sindrome nefrosica Steroidi Remissione dopo 12 giorni di terapia
14 Anupama [28] De novo 19 F NA NA Astra-Zeneca 1 8 Sindrome nefrosica Steroidi Remissione completa
15 Salem [29] Recidiva 33 F Remissione clinica ND Moderna 2 21 Proteinuria nefrosica ND ND
16 Salem [29] De novo 41 F NA NA Pfizer 2 5 Proteinuria nefrosica e microematuria ND ND
17 Salem [29] Recidiva 34 F ND ND Pfizer 2 28 Proteinuria nefrosica ND ND
18 Lim [30] De novo 51 M NA NA J&J 1 7 Sindrome nefrosica e AKI Steroidi ad alte dosi Normalizzazione della funzione renale e della proteinuria 3 settimane dopo l’inizio della terapia
19 Kobayashi [31] De novo 75 M NA NA Pfizer 2 <7 Sindrome nefrosica Boli di steroidi seguiti da steroidi per os Remissione completa dopo 35 giorni di terapia
20 Klomjit [16] De novo 83 M NA NA Moderna 2 4 AKI Steroidi ad alte dosi ND
21 Klomjit [16] Recidiva 67 F Remissione clinica Steroidi Moderna 1 3 Sindrome nefrosica No Steroidi ad alte dosi e rituximab ND
Tabella III: Sintesi dei case report di MCD dopo vaccinazione anti COVID-19

Discussione

Con le evidenti limitazioni derivanti dalla scarsità delle osservazioni, è comunque possibile ricavare interessanti spunti di riflessione.

Innanzitutto, i casi di malattia glomerulare insorta post-vaccinazione sono quasi esclusivamente associati a vaccini a RNA. Questo dato così evidente va però interpretato con cautela, perché, banalmente, ciò potrebbe riflettere il loro più ampio uso. Tuttavia, se confrontati con i vaccini tradizionali, i vaccini a RNA sembrano determinare una stimolazione più vigorosa dell’immunità cellulare mediata da linfociti T CD8+ e CD4+, con maggiore produzione di chemochine e citochine. Curiosamente la IgAN, la malattia glomerulare più frequentemente osservata in seguito a vaccinazione anti COVID-19, non era stata precedentemente associata ad altri tipi di vaccino.

Un’altra interessante osservazione è che IgAN e MCD sembrano correlare con la vaccinazione in maniera diversa fra loro. Infatti, i casi di IgAN sono quasi esclusivamente rappresentati da episodi di ematuria a decorso clinico più spesso autolimitante, insorti a poche ore dalla somministrazione della seconda dose. A questo proposito, va notato che anche alcuni casi di IgAN apparentemente de novo sono da considerarsi recidive, perché hanno permesso una diagnosi bioptica di IgAN in pazienti che già avevano storia clinica e/o lesioni istologiche compatibili con malattia pregressa. Per quanto riguarda la MCD, questa compare da pochi giorni fino a ventotto giorni (in media dieci) dopo la somministrazione della prima o seconda dose, e sono ugualmente rappresentati casi di insorgenza de novo e recidiva. Fra i pazienti con diagnosi nota di MCD che hanno sviluppato recidiva, sono descritti sia casi in cui la malattia era in remissione, sia casi di remissione parziale e/o malattia corticodipendente. Ad ogni modo, anche in questo caso, dopo opportuna terapia (steroidea, talvolta associata ad immunosoppressore) la prognosi è stata più spesso favorevole anche in casi insorti con insufficienza renale terminale con ricorso ad emodialisi.

Le differenti modalità di presentazione di IgAN e MCD in risposta alla vaccinazione anti-COVID suggeriscono una sostanziale diversità fra i meccanismi responsabili delle due glomerulopatie. In particolare, la IgAN potrebbe essere determinata principalmente dalla risposta anticorpo-mediata, mentre il danno alla base della MCD potrebbe essere dovuto alla risposta cellulare. È verosimile che soggetti geneticamente predisposti a produrre varianti poco glicosilate di IgA1 possano produrre IgA o IgG specifiche contro queste varianti in risposta alla prima dose del vaccino; dopo la seconda dose, questi anticorpi sarebbero rapidamente rilasciati in grande quantità determinando formazione di immunocomplessi con grande affinità per il mesangio e sviluppo di IgAN. Al contrario, il meccanismo alla base della MCD in seguito a vaccinazione potrebbe essere il danno podocitario dovuto a disregolazione dell’immunità cellulare.

 

Conclusioni

I casi che mettono in relazione i vaccini COVID-19 con l’insorgenza di malattia glomerulare de novo o recidivante, anche se crescenti, sono infinitamente più bassi rispetto ai casi in cui la vaccinazione decorre senza complicanze, e l’ipotetica evenienza di una malattia glomerulare correlata ai vaccini è comunque più rara non solo del rischio accertato di contrarre il COVID-19, ma anche di avere una glomerulopatia in seguito al COVID-19. Va sottolineato, inoltre, che la discussione relativa ad eventuali eventi avversi relativi all’utilizzo dei vaccini deve iniziare contestualizzando questi eventi in un quadro più ampio, che consideri anche l’innegabile beneficio che la vaccinazione determina, e ciò è ancora più imprescindibile nel contesto della pandemia COVID-19, in cui la vaccinazione di massa è al momento l’unico strumento realmente efficace a ridurre il peso della malattia nel mondo. Per tutti questi motivi è fondamentale procedere con la vaccinazione anti COVID-19 nei pazienti con glomerulopatia.

Le malattie glomerulari più frequentemente associate alla vaccinazione anti COVID-19 nei case report attualmente disponibili sono la nefropatia da IgA e la glomerulopatia a lesioni minime, e i vaccini utilizzati sono quasi esclusivamente quelli a RNA. Sebbene i vaccini a RNA causino teoricamente una attivazione immunitaria più vigorosa degli altri vaccini, una associazione definitiva con le malattie immuno-mediate non può essere dedotta, soprattutto considerando che sono anche i vaccini più utilizzati in assoluto durante la pandemia COVID-19.

La possibilità che possa esserci una relazione causale fra vaccinazione anti COVID-19 e insorgenza di malattia glomerulare de novo o recidivante è quindi ancora da confermare. Se sarà comprovata una correlazione, andranno approfonditi i relativi meccanismi patogenetici, che potrebbero essere diversi per ciascuna specifica glomerulopatia (rapida risposta anticorpo-mediata per IgAN già note che recidivano a poche ore dalla seconda dose con prognosi benigna; immunità cellulare per MCD che insorgono de novo o recidivano mediamente 10 giorni dopo la prima o la seconda dose).

 

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Fibrillazione atriale, trattamento anticoagulante e nefroprotezione: prudenza o coraggio?

Abstract

La fibrillazione atriale (FA) e la malattia renale cronica (CKD) sono strettamente interconnesse dal punto di vista fisiopatologico e condividono diversi fattori di rischio (ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia). Di conseguenza, la FA è molto comune tra i pazienti con CKD, specialmente in coloro i quali si presentano con un quadro di malattia renale in stadio terminale (ESRD). Inoltre, i pazienti con FA e malattia renale cronica avanzata presentano un tasso di mortalità più elevato rispetto ai pazienti con funzione renale conservata a causa di una maggiore incidenza di ictus e di un elevato rischio emorragico imprevisto. L’adeguata anticoagulazione orale a lungo termine in questo sottogruppo di pazienti rappresenta una sfida importante per i medici nella pratica clinica. Gli anticoagulanti orali diretti (DOACs) sono attualmente controindicati nei pazienti con ESRD, mentre gli antagonisti della vitamina K (VKA) sono caratterizzati da una finestra terapeutica stretta, da un aumento della calcificazione dei tessuti e da un rapporto rischio/beneficio sfavorevole e caratterizzato da un ridotto effetto in termini di prevenzione dell’ictus e da un aumento del rischio di emorragie maggiori. Lo scopo di questa revisione è di fare luce sulle applicazioni della terapia con DOACs nei pazienti affetti da CKD e, più in particolare, nei pazienti con ESRD.

Parole chiave: fibrillazione atriale, malattia renale cronica, warfarin, anticoagulanti orali diretti, malattia renale terminale, chiusura dell’auricola dell’atrio sinistro

Introduzione

La prevalenza della fibrillazione atriale (FA) nella popolazione generale oscilla tra lo 0,5 e l’1% con punte massime pari all’8% nei pazienti over 80, nonché in alcune condizioni patologiche ben definite come la malattia renale cronica (CKD, cronic kidney disease) e, soprattutto, nei pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva [1]. Proprio a proposito della condizione di CKD, va ricordato come il paziente nefropatico sia inquadrato come paziente ad alto ovvero altissimo rischio cardiovascolare, come sottolineato dalle recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) [2]. Nei pazienti affetti da CKD, la prevalenza di FA può raggiungere picchi decisamente elevati e, nell’ambito della popolazione affetta da FA, il 40-50% dei pazienti presentano un qualche grado di compromissione della funzione renale [35], mentre fino al 15-20% dei pazienti con CKD è affetto da FA, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica terminale (ESRD, end-stage renal disease) [68]. Una caratteristica fondamentale dei pazienti affetti da CKD è quella di presentare un rischio elevato sia di fenomeni tromboembolici, sia di fenomeni emorragici [913], particolare che complica la gestione di una qualsivoglia terapia anticoagulante. Una percentuale non trascurabile di pazienti con valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) <30 ml/min presentano un importante rischio emorragico dovuto, in primo luogo, alla disfunzione quali/quantitativa della componente piastrinica [1416]. Tra l’altro, una delle maggiori criticità nella valutazione del rischio emorragico/tromboembolico dei pazienti con CKD ed ESRD risiede nel fatto che i calcolatori di rischio più impiegati (HASBLED e CHAD2VASC2) non considerano, per il punteggio definitivo, proprio quei parametri più strettamente legati alla disfunzione renale (alterazioni del sistema della coagulazione, variazioni dell’ eGFR per fare due esempi) [17].

Il rischio trombotico/emorragico nel paziente con CKD

Il primo elemento da prendere in considerazione in termini di fisiopatologia del rischio trombotico ed emorragico è quello relativo alla correlazione tra CKD e FA in termine di condivisione di fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, diabete mellito (DM) e sindrome metabolica. Inoltre, come già accennato, il progressivo deterioramento della funzione renale si accompagna ad incremento del rischio di FA con un quadro clinico che si caratterizza per un elevato rischio emorragico e tromboembolico [4, 6]. La presenza contemporanea di FA e CKD delinea una condizione clinica caratterizzata da un rischio tromboembolico molto elevato (ictus cardioembolico, tromboembolismo sistemico e morte) e un inaspettato rischio emorragico elevato, soprattutto nei pazienti in dialisi [14, 15]. Il ruolo centrale della CKD nel rischio tromboembolico elevato è ben noto. Piccini et al. hanno dimostrato che l’alterazione della funzione renale è un importante fattore predittivo di ictus cardioembolico ed embolia sistemica [18]. Pertanto, per una migliore valutazione del rischio tromboembolico, hanno proposto di estendere il punteggio CHADS2 con altri 2 punti per i pazienti con eGFR <60 mL/min, il cosiddetto punteggio R2CHADS2 [18]. Diversi fattori aumentano la propensione alla formazione di trombi nei pazienti con CKD; come illustrato nella Figura 1, tutti gli elementi della triade di Virchow (anomalie nel flusso sanguigno, nella parete dei vasi e nei costituenti del sangue) appaiono anormali. Inoltre, un eGFR ridotto è un fattore predittivo indipendente di bassa contrattilità e velocità di flusso dell’auricola sinistra [19, 20]. Questi elementi promuovono la formazione nell’atrio sinistro di un denso contrasto ecocardiografico spontaneo, che è un indicatore di stasi sanguigna rilevante ed è associato a un aumento del rischio trombogenico [21]. D’altra parte, i pazienti CKD hanno una maggiore suscettibilità all’aterosclerosi con una maggiore velocità dell’onda sfigmica e una ridotta dilatazione endotelio-dipendente mediata dal flusso [22, 23]. Livelli endogeni più elevati di Endotelina-1 e di cAMP plasmatico negli individui affetti da CKD sembrano essere associati a una maggiore suscettibilità tromboembolica [24]. Infine, la CKD è associata a un aumento dei biomarcatori infiammatori e della coagulazione che aumentano l’attività piastrinica e la formazione di coaguli [25, 26]. Il ridotto metabolismo della proteina C-reattiva, l’espressione anomala della glicoproteina Ib, l’aumento dei livelli di proteine pro-infiammatorie (IL-1, TNF alfa, D-Dimero) e di fattori della coagulazione (VII, VIII, fibrinogeno, Von Willebrand, inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1) e l’inibizione della plasmina grazie all’aumento dei livelli di lipoproteina(a) sono le più importanti anomalie ematologiche descritte nei pazienti CKD [2730]. Tali fattori sono anche coinvolti in un aumento del rischio emorragico [14]. In particolare, le anomalie piastriniche, le tossine uremiche, l’ipertensione non controllata, le ripetute incannulazioni per la dialisi e le procedure invasive contribuiscono a un rischio di sanguinamento notevolmente elevato (Figura 2). Soprattutto, le disfunzioni piastriniche sembrano essere predominanti e comprendono la riduzione dell’ADP intracellulare, il rilascio alterato della proteina alfa-granulare piastrinica, l’aumento del cAMP intracellulare, il metabolismo anomalo dell’acido arachidonico e l’attività della ciclo-ossigenasi, l’aberrazione dell’attività della GP IIb/IIIa e l’alterazione del fattore von Willebrand che promuove uno stato pro-emorragico [3133]. Inoltre, le tossine uremiche alterano il flusso sanguigno e aumentano la carenza di eritropoietina [33, 34].

Figura 1: Fattori che predispongono alla trombogenesi nei pazienti con CKD
Figura 1: Fattori che predispongono alla trombogenesi nei pazienti con CKD RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterone
Figura 2: Fattori che contribuiscono allo stato pro-emorragico nei pazienti con CKD
Figura 2: Fattori che contribuiscono allo stato pro-emorragico nei pazienti con CKD FANS: antinfiammatori non steroidei; NO: Ossido Nitrico.

 

Nefropatia da anticoagulanti e progressione della malattia renale

Nonostante il crescente uso di anticoagulanti orali negli ultimi 20 anni, solo nel 2009 Brodsky et al. hanno introdotto il concetto di “nefropatia correlata a warfarin” (WRN) [35]. La WRN è una forma particolare di danno renale acuto (AKI) senza alcuna causa sottostante evidente, in un paziente trattato con warfarin con un rapporto internazionale normalizzato (INR) >3,0 ed ematuria microscopica o macroscopica [35]. Brodsky et al. hanno eseguito biopsie renali in nove pazienti con AKI inspiegabile e INR sovraterapeutico; i campioni istologici hanno mostrato un pattern di accumulo eritrocitario diffuso e dismorfo sia nei tubuli renali, alcuni dei quali apparivano ostruiti e dilatati, sia nel glomerulo, soprattutto nello spazio di Bowman [35]. I due principali processi fisiopatologici che spiegano l’AKI sono la rottura della barriera di filtrazione glomerulare che provoca un’emorragia nello spazio di Bowman e l’aggregazione dei globuli rossi, formando dei calchi nei tubuli, che portano alla loro ostruzione e ischemia [35]. L’anticoagulazione sovraterapeutica sembra giocare un ruolo essenziale nell’indurre la WRN, ma è probabile che sia necessario un secondo fattore; un numero notevolmente ridotto di nefroni o un danno acuto ai glomeruli sembrano essere le condizioni che contribuiscono all’emorragia glomerulare in caso di anticoagulazione sovraterapeutica. Cause di danno acuto ai nefroni potrebbero essere l’insufficienza cardiaca congestizia, l’inizio recente di inibitori del sistema renina-angiotensina, la malattia renale tromboembolica, la glomerulonefrite endocapillare proliferativa o i coaguli vescicali che causano un’ostruzione ureterale. In uno studio caso-controllo che ha arruolato 15.258 pazienti che hanno iniziato il warfarin durante un periodo di 5 anni, una diagnosi presuntiva di WRN si è verificata nel 20,5% dell’intera coorte e nel 33,0% della coorte CKD [36]. La mortalità a 1 anno nei pazienti con WRN è stata del 31,1% rispetto al 18,9% nei pazienti senza WRN, il che rappresenta un rischio aumentato del 65% [36]. Nel complesso, la WRN può essere considerata non solo una complicazione comune della terapia con VKAs, ma anche un potente fattore prognostico negativo. Dal 2009, diversi studi hanno confermato l’ipotesi proposta da Brodsky che un’eccessiva anticoagulazione è associata a WRN [3740]. Golbin et al. hanno descritto la più grande serie di casi biopticamente provati di AKI indotta da altri VKAs, in particolare i primi casi di AKI da fluindione e acenocumarolo [41]. Da notare che non sono state riportate differenze cliniche o istologiche nei pazienti trattati con warfarin o fluindione/acenocumarolo [41]. La connessione tra AKI e anticoagulazione è stata estesa anche ai DOACs; pertanto, il termine WRN è stato gradualmente sostituito dal più inclusivo “nefropatia legata all’anticoagulazione” (ARN) [4245].

Data la scarsità di esiti renali riportati negli studi sui DOACs e la mancanza di dati limitati a lungo termine, è possibile che la vera incidenza dell’ARN sia sottovalutata. Due grandi studi retrospettivi hanno dimostrato che apixaban, dabigatran e rivaroxaban sono associati a un rischio inferiore di AKI rispetto al warfarin (Figura 3) [46, 47]. Nel complesso, la somministrazione di VKAs è ancora considerata un importante fattore di rischio per l’AKI, come risultato della calcificazione vascolare dovuta all’inibizione della proteina Gla di matrice (MGP) dipendente dalla vitamina K, come illustrato nella Figura 4 [4851]. Risultati simili sono stati riportati anche in una coorte di pazienti con FA sottoposti a intervento coronarico percutaneo; dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, i pazienti che assumevano DOACs, in particolare dabigatran, hanno mostrato un migliore controllo della funzione renale rispetto ai pazienti in warfarin con una tendenza alla riduzione dell’incidenza di AKI [52]. Sebbene le nuove linee guida ESC della FA raccomandino l’uso dei DOACs per l’anticoagulazione orale a lungo termine, e i precedenti studi osservazionali abbiano dimostrato come questi farmaci debbano giocare un ruolo importante nella conservazione della funzione renale, un ampio studio che ha confrontato i DOACs in diversi stadi della funzione renale ha rivelato che la percentuale di pazienti che utilizzano i DOACs diminuisce parallelamente alla diminuzione della funzione renale [53]. Infatti, nei pazienti con eGFR ≥90 mL/min, un DOAC è stato prescritto nel 73,5% dei casi, mentre nei pazienti con eGFR tra 15 e 30 mL/min, un DOAC è stato prescritto solo nel 45,0% dei casi [53]. In particolare, non è stata riportata alcuna differenza in termini di mortalità tra i tre DOAC, e ognuno di essi ha mostrato un’efficacia e una sicurezza almeno equivalenti rispetto al warfarin in tutti gli stadi funzionali dei reni, confermando i risultati promettenti in questo particolare contesto di pazienti [53]. In conclusione, la progressione dell’insufficienza renale rappresenta un problema centrale nella gestione dell’anticoagulazione orale a lungo termine, soprattutto nei pazienti anziani in cui FA e CKD coesistono fino al 25% dei casi [3, 35]. La FA può deteriorare la funzione renale nel tempo, e il peggioramento dell’eGFR è un fattore predittivo indipendente di ictus ischemico/embolia sistemica [5456]. In questi pazienti ad alto rischio tromboembolico ed emorragico, la funzione renale dovrebbe essere monitorata regolarmente, preferibilmente dopo 1 mese inizialmente e almeno ogni 3 mesi in seguito [9].

Confronto tra DOACs e warfarin
Figura 3: Confronto tra DOACs e warfarin in termini di nefroprotezione CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio
Calcificazione vascolare, danno vascolare e renale indotto dalla inibizione
Figura 4: Calcificazione vascolare, danno vascolare e renale indotto dalla inibizione della MGP. BMP: proteina morfogenetica dell’osso

 

DOACs, diabete e malattia renale cronica

Per quanto riguarda la progressione della CKD, è fondamentale sottolineare la stretta relazione tra FA, DM e CKD; quasi il 25% dei pazienti con CKD sono anche diabetici [57, 58]. Come descritto nella Figura 5, le complicanze microvascolari nel DM potrebbero peggiorare la funzione renale e contribuire all’insorgenza della malattia renale diabetica (DKD), che colpisce circa un terzo dei pazienti con DM [5962]. La terapia anticoagulante a lungo termine nei pazienti diabetici affetti da FA e CKD può essere più impegnativa perché sia il DM che la CKD sono stati indipendentemente associati a un aumento del rischio tromboembolico e di sanguinamento, che deriva dallo stato pro-trombotico e pro-infiammatorio [6367]. Nei pazienti diabetici, le anomalie metaboliche predispongono le arterie all’aterosclerosi e aumentano la reattività piastrinica e la coagulabilità del sangue [68, 69]. Contemporaneamente, il progressivo peggioramento della funzione renale è associato a un aumento del tasso di FA e a un maggiore rischio di sanguinamento [16, 70]. Dati emergenti suggeriscono che i DOACs possono essere associati a una migliore conservazione della funzione renale rispetto al warfarin [37, 71, 72]. Come descritto in precedenza, i VKAs possono anche indurre un danno renale dovuto all’aumento della calcificazione vascolare derivante dall’inibizione della MGP dipendente dalla vitamina K [4850]. In uno studio di Fusaro et al., la MGP sembrava essere ridotta nei pazienti affetti da DM e CKD, predisponendoli a un outcome renale peggiore quando trattati con VKAs [48, 7377]. Al contrario, rivaroxaban può garantire la nefroprotezione diminuendo l’infiammazione vascolare attraverso la riduzione del signalling di PAR-1 e PAR-2 [78]. I pazienti diabetici con FA trattati con rivaroxaban hanno mostrato un tasso di incidenza inferiore di ospedalizzazione per AKI, progressione allo stadio 5 della CKD o emodialisi rispetto ai pazienti trattati con warfarin [78]. Inoltre, nell’analisi post-hoc ROCKET AF, il rivaroxaban ha mostrato una sicurezza e un’efficacia migliori rispetto al warfarin nei pazienti con FA e DM [79]. L’evidenza del mondo reale supporta i risultati che la funzione renale è meglio preservata nei pazienti con DM che ricevono DOACs piuttosto che warfarin. Un’analisi di sottogruppo dello studio RE-LOAD ha esaminato l’efficacia e la sicurezza del rivaroxaban rispetto al warfarin in pazienti con FA e DM; il rischio di AKI e ESRD è diminuito nei pazienti con DM che assumono rivaroxaban [78]. In un’analisi condotta da Yao W et al. su un’ampia coorte eterogenea di pazienti con FA e DM (Figura 6), il trattamento con DOAC è stato correlato a una minore incidenza di peggioramento della funzione renale, definita come un calo ≥30% dell’eGFR, raddoppio della creatinina sierica o AKI [46]. I dati dono stati poi confermati dallo stesso Yao in una nuova pubblicazione nella quale i pazienti sono stati anche stratificati in base ai livelli di filtrato glomerulare, evidenziando un maggior beneficio della terapia con DOACs (in modo particolare con Rivaroxaban e Dabigatran) rispetto al warfarin [53]. Ulteriori dati a conforto della maggiore efficacia dei DOACs rispetto a warfarin nella rallentare la progressione della malattia renale giungono anche da un recente lavoro pubblicato da un gruppo italiano il quale, non solo ha confermato l’effetto favorevole esercitato da Rivaroxaban sulla progressione delle calcificazioni valvolari cardiache ma anche sulla preservazione della funzione renale probabilmente anche correlata ad un’azione antiinfiammatoria della molecola, come documentato dall’impatto sui livelli sierici di citochine infiammatorie [8082].

Figura 5: Fisiopatologia della malattia renale diabetica ROS: Specie Reattive dell’Ossigeno
Confronto tra DOACs e warfarin
Figura 6: Confronto tra DOACs e warfarin in termini di nefroprotezione nei pazienti diabetici CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio

 

DOACs e malattia renale cronica terminale

L’aumento del rischio emorragico e la mancanza di prove certe per un efficace rapporto rischio/beneficio sono le ragioni principali per l’uso limitato degli anticoagulanti nei pazienti con CKD, specialmente quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT) [83, 84]. Nei pazienti sottoposti a RRT, considerando che l’eliminazione dei farmaci è strettamente dipendente dalle dimensioni delle molecole, dalle percentuali legate alle proteine plasmatiche e dalle proprietà fisico-chimiche del filtro di dialisi, il warfarin e i DOACs sono entrambi scarsamente eliminati dalla clearance della dialisi. Mentre la superiorità dei DOACs rispetto al warfarin è ben documentata nei pazienti con funzione renale conservata o CKD moderata, mancano dati attualmente disponibili per i DOAC in pazienti con CKD avanzata o ESRD che possono portare a un aumento del rischio di sanguinamento [85]. Infatti, non ci sono dati di studi randomizzati controllati sull’uso dei DOACs per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA con CKD grave o in RRT, poiché tutti gli studi di riferimento sui DOACs hanno escluso i pazienti con eGFR <30 mL/min (tranne alcuni pazienti con apixaban con eGFR 25-30 mL/min) [8689]. I dati principali sull’uso dei DOACs nei pazienti con RRT provengono da studi condotti negli USA. Dabigatran 110 o 150 mg due volte al giorno ha prodotto un’esposizione maggiore rispetto ai pazienti RE-LY standard (aumento dell’area sotto la curva da 1,5 a 3,3 volte); dabigatran 75 o 110 mg una volta al giorno ha prodotto esposizioni comparabili a quelle simulate nei tipici pazienti RE-LY. Questi dati sembrano suggerire che il regime a dose ridotta può essere più adatto ai pazienti in emodialisi [90, 91]. Sono disponibili informazioni più dettagliate sulle caratteristiche farmacocinetiche di apixaban. L’ESRD ha portato a un modesto aumento (36%) dell’area sotto la curva di apixaban senza aumento della concentrazione di picco [92]. Apixaban 2,5 mg b/die somministrato a pazienti in emodialisi ha determinato un’esposizione al farmaco simile a quella della dose standard (5 mg b/die) in pazienti con funzione renale conservata, mentre apixaban 5 mg due volte al giorno è associato a livelli sovraterapeutici nei pazienti con ESRD [93]. Inoltre, l’apixaban è altamente legato alle proteine, e in caso di un evento emorragico, si dovrebbe somministrare un concentrato di complesso protrombinico invece di tentare il trattamento con dialisi. Risultati simili sono stati riportati con rivaroxaban 10 mg/die in pazienti in emodialisi rispetto alla dose standard (20 mg/die) in pazienti con funzione renale normale [94]. Sorprendentemente, il deterioramento della funzione renale da grave a ESRD non sembra avere un impatto significativo sulla farmacocinetica di rivaroxaban e sull’effetto anticoagulante rispetto ai cambiamenti osservati con insufficienza renale moderata o grave [95]. Sebbene i dati attuali sull’efficacia e la sicurezza dei DOACs nell’ESRD siano limitati, sono molto incoraggianti (Figura 7) [96]. In uno studio retrospettivo di coorte, apixaban è risultato superiore nei pazienti ESRD sia in termini di sicurezza che di efficacia rispetto al warfarin; sia la dose standard (5 mg/bd) che quella ridotta (2,5 mg/bd) di apixaban erano associate a minori rischi di sanguinamento maggiore, ma solo la dose standard era associata a minori eventi tromboembolici e mortalità [97]. Miao B et al. hanno confrontato rivaroxaban e apixaban in pazienti ESRD. Non sono state riportate differenze significative in termini di rischio tromboembolico ed emorragico [98]; tuttavia, rispetto al warfarin, il rivaroxaban sembra essere associato a una riduzione del sanguinamento maggiore [99]. Inoltre, una meta-analisi che ha arruolato 71.877 pazienti in dialisi a lungo termine e con FA ha mostrato che i pazienti che ricevevano apixaban 5 mg due volte al giorno avevano un rischio di mortalità significativamente inferiore rispetto a quelli che ricevevano apixaban 2,5 mg due volte al giorno, warfarin o nessun anticoagulante e un rischio di sanguinamento inferiore rispetto a quelli che assumevano warfarin, dabigatran o rivaroxaban [100]. Nel complesso, tra i pazienti con CKD avanzata ed ESRD, l’uso di apixaban è stato associato a un minor rischio di sanguinamento maggiore rispetto al warfarin ed è stato efficace nel prevenire l’embolia sistemica [101]. Ad oggi, solo rivaroxaban 15 mg/die e apixaban 5 mg/bd (dose ridotta 2,5 mg/bd nei pazienti di 80 anni o più che pesano 60 kg o meno) sono approvati dalla Food and Drug Administration come anticoagulante orale nei pazienti ESRD. Nonostante la crescente evidenza sulla possibilità di usare i DOACs nei pazienti con eGFR <15 mL/min, le linee guida nefrologiche KDIGO raccomandano ancora il warfarin come farmaco di prima scelta e suggeriscono la possibilità di chiusura percutanea o chirurgica dell’auricola atriale sinistra [102]. Uno studio randomizzato che confronti DOACs e warfarin nei pazienti ESRD potrebbe essere appropriato per chiarire quale sia la terapia di prevenzione dell’ictus a lungo termine più sicura ed efficace nei pazienti ESRD e con FA. Sono in corso studi randomizzati controllati che confrontano i DOACs con il warfarin in pazienti con CKD avanzata o in dialisi. Lo studio AXADIA (Compare Apixaban and Vitamin-K Antagonists in Patients with Atrial Fibrillation and End-Stage Kidney Disease) sta randomizzando i pazienti ad apixaban 2,5 mg/bd o al fenprocumone regolato individualmente a un INR di 2,0-3,0; la data di completamento dello studio è prevista per luglio 2023 (NCT02933697) [103]. Tassi simili di eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti sono stati riportati nello studio RENAL-AF in cui i pazienti sono stati randomizzati ad apixaban 5 mg/bd o warfarin (NCT02942407). Purtroppo, lo studio è stato interrotto presto e ha arruolato solo 154 dei 762 pazienti previsti, quindi la piccola dimensione del campione e il basso tasso di eventi sono limitazioni significative dello studio. Molto incoraggianti i dati dello studio Valkyrie nel quale sono stati arruolati poco più di 100 pazienti suddivisi in tre bracci di trattamento: solo warfarin con target INR compreso tra 2 e 3, Rivaroxaban al dosaggio di 10 mg/die o Rivaroxaban 10 mg/die in associazione a vitamina K2 [104]. I risultati sono stati decisamente incoraggianti con un incremento della sopravvivenza nei pazienti trattati con l’inibitore del fattore Xa e ancor di più in coloro i quali facevano parte del gruppo trattato con Rivaroxaban in associazione a vitamina K2. Inoltre, sempre nei due gruppi trattati con Rivaroxaban, si è osservata una riduzione della progressione delle calcificazioni cardiovascolari, soprattutto a livello di aorta toracica e di circolo coronarico [104].

Confronto tra DOACs e warfarin nei pazienti con FA con malattia renale avanzata o dializzati
Figura 7: Confronto tra DOACs e warfarin nei pazienti con FA con malattia renale avanzata o dializzati CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio

 

Prevenzione non farmacologica dello stroke

Considerando la difficoltà della gestione della terapia con VKAs e le evidenze che depongono per un maggior tasso di mortalità nei pazienti trattati con VKAs, i pazienti con ESRD che necessitano di terapia anticoagulante potrebbero giovarsi di procedure interventistiche come, ad esempio, la chiusura dell’auricola dell’atrio sinistro. La chiusura percutanea dell’auricola sinistra (LAAO) è emersa come una potenziale alternativa all’anticoagulazione orale per tutta la vita, perché il 90% o più dei trombi durante la FA sono localizzati nell’appendice atriale sinistra, un residuo dell’atrio sinistro primordiale [105]. Questa strategia è attualmente limitata ai pazienti con un alto rischio tromboembolico e di sanguinamento che non sono idonei per gli anticoagulanti orali a lungo termine. Sulla base dei dati disponibili, l’uso della LAAO probabilmente crescerà enormemente nei prossimi anni perché il tasso di eventi avversi maggiori periprocedurali è molto basso nei pazienti con diverse comorbidità e alto rischio tromboembolico/emorragico [106113]. Nei pazienti con CKD avanzata, la LAAO percutanea sembra avere un rischio simile di complicazioni periprocedurali rispetto ai pazienti senza compromissione renale significativa [114, 115]. Inoltre, studi recenti hanno esplorato la sua efficacia per la prevenzione tromboembolica nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale [58, 114, 116121]. Anche se non ancora confermato in studi di grandi dimensioni, questi risultati preliminari sono molto promettenti. Noi crediamo che la LAAO potrebbe essere una valida alternativa all’anticoagulazione a vita nei pazienti con CKD in stadio avanzato con FA, fornendo così un’efficace prevenzione tromboembolica senza aumentare il rischio di eventi emorragici pericolosi per la vita. Lo svantaggio principale della LAAO è il rischio di possibile formazione di trombi sul dispositivo di occlusione. Diverse strategie antitrombotiche sono state empiricamente adottate nella pratica clinica per evitare questa preoccupante complicanza [110, 122125]. Ad oggi, l’approccio più comune si basa sull’uso dell’aspirina, inizialmente con clopidogrel e poi da sola, per prevenire l’attivazione delle piastrine che entrano in contatto con la superficie atriale del dispositivo fino alla completa endotelizzazione [114, 116119, 126]. Sono necessari studi clinici randomizzati per identificare la migliore terapia antitrombotica per prevenire la trombosi legata al dispositivo ed esplorare l’efficacia della LAAO in popolazioni ad alto rischio con un ridotto margine di sicurezza tra la prevenzione dell’ictus e il rischio di sanguinamento (ad esempio, CKD allo stadio finale, anziani).

 

Conclusioni

I pazienti con CKD, specialmente con ESRD già in RRT, rappresentano una popolazione impegnativa per la scelta della terapia anticoagulante a lungo termine; tuttavia, la crescente evidenza suggerisce che i DOACs potrebbero essere un’alternativa migliore del warfarin come risultato della minore incidenza di AKI e WRN e un migliore rapporto rischio/beneficio.

 

Abbreviazioni

AKI: Danno Renale Acuto

ARN: Nefropatia Legata all’Anticoagulazione

BMP: Proteina Morfogenetica dell’Osso

CI: Intervallo di Confidenza

CKD: Malattia Renale Cronica

DKD: Malattia Renale Diabetica

DM: Diabete Mellito

DOACs: Anticoagulanti Orali Diretti

eGFR: Filtrato Glomerulare Stimato

ESC: Società Europea di Cardiologia

ESRD: End-Stage Renal Disease

FA: Fibrillazione Atriale

FANS: Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

HR: Hazard Ratio

INR: Rapporto Internazionale Normalizzato

LAAO: Chiusura Percutanea di Auricola

NO: Ossido Nitrico

RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterone

ROS: Specie Reattive dell’Ossigeno

RRT: Terapia Renale Sostitutiva

WRN: Nefropatia Correlata a Warfarin

 

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