Tripla stenosi su fistola arterovenosa brachio-basilica: utilità dell’angioplastica, case report e review della letteratura

Abstract

La principale complicanza della fistola artero-venosa (FAV) è rappresentata dalla patologia stenotica. Tale condizione è caratterizzata da una riduzione del calibro del vaso arterioso o venoso che costituiscono la FAV. Più frequentemente si riscontra in corrispondenza della regione iuxta-anastomotica del segmento venoso.

Ci sono molti meccanismi responsabili della formazione della stenosi; alcuni correlati allo shear stress nella parete del tratto venoso, altri associati alle ripetute venipunture durante il trattamento dialitico.

È raccomandabile che ogni centro dialisi attivi un programma di monitoraggio della FAV in grado di identificare e trattare le stenosi.

Descriviamo il caso clinico di una giovane donna con una malattia da stenosi multipla di una FAV brachio-basilica trasposta.

Parole chiave: FAV, emodialisi, stenosi, angioplastica, angioplastica ecoguidata

Introduzione

Tra le complicanze della fistola arterovenosa (FAV) per emodialisi (Tabella I), vanno annoverate le stenosi; trattasi di una complicanza strutturale a cui è esposta la FAV. Le stenosi delle FAV native possono interessare sia il versante venoso che quello arterioso. L’incidenza di stenosi coinvolgenti il sistema venoso della FAV risulta essere di gran lunga maggiore rispetto a quello arterioso [15]. Le stenosi sono senza dubbio la causa più frequente di failure della fistola arterovenosa; la caduta di portata di cui sono responsabili riduce l’efficienza dialitica con calo del Kt/V, inoltre sono causa di un incremento della pressione negativa nel circuito, ostacolano il ritorno venoso, favoriscono il ricircolo [6, 7]. 

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Alla scoperta di nefropatie non comuni: un caso di danno renale acuto da malaria

Abstract

La malaria è una delle malattie infettive più comuni al mondo con un’elevata prevalenza nei Paesi in via di sviluppo. In corso di infezione da Plasmodium falciparum si riscontra un interessamento renale nel 40% dei casi, con coinvolgimento di glomeruli, tubuli o interstizio con diversi meccanismi fisiopatologici. Viene descritto un caso di severa insufficienza renale acuta in corso di malaria da P. falciparum in una giovane donna proveniente dalla Costa D’Avorio.  La biopsia renale rilevava un quadro di severa e diffusa necrosi tubulare acuta, in presenza di granuli di pigmento nerastro nei capillari glomerulari e peritubulari, negativi alla colorazione istochimica per il ferro; alla microscopia elettronica erano presenti, all’interno di monociti-macrofagi localizzati nel lume tubulare, strutture di forma rotondeggiante-ovalare contenenti organelli citoplasmatici, granuli elettrondensi e detriti cellulari, di possibile origine infettiva. Si riscontrava positività per antigene specifico per P. falciparum e per parassita malarico, con rarissimi trofozoiti e gametociti compatibili con Plasmodium falciparum. Si impostava terapia steroidea e successiva specifica terapia antiparassitaria con progressiva ripresa funzionale fino a completa normalizzazione. Alla luce dei continui movimenti migratori massima attenzione va posta anche verso forme di patologie spesso misconosciute per la loro bassa incidenza nel nostro Paese; i dati anamnestici sono essenziali per una tempestiva diagnosi che può contribuire ad una rapida remissione anche di severe complicanze.

Parole chiave: malaria, insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, Plasmodium falciparum

Introduzione

La malaria è una malattia endemica in Asia, Africa e America Latina. Si può riscontrare un interessamento renale nel 40% dei casi in corso di infezione da Plasmodium falciparum; possono esser colpiti glomeruli, tubuli e interstizio con diversi meccanismi fisiopatologici. Viene riportato un caso di severa insufficienza renale acuta da necrosi tubulare (diagnosi istologica) in corso di malaria da P. falciparum con successiva ripresa e normalizzazione funzionale. Il caso descritto evidenzia l’importanza dell’attenzione anche verso forme di patologie spesso misconosciute per la bassa incidenza nel nostro Paese; i dati anamnestici, spesso difficili da raccogliere anche per barriere linguistiche, risultano essenziali per una tempestiva diagnosi che può contribuire ad una rapida remissione anche di severe complicanze. 

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Reazione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici dopo assunzione di lenalidomide in dialisi peritoneale

Abstract

La DRESS è una sindrome potenzialmente fatale associata ad una reazione idiosincrasica immuno-mediata, conseguente all’assunzione di un farmaco, caratterizzata da ipereosinofilia, anomalie ematologiche e sintomi sistemici (febbre, eruzioni cutanee su oltre metà della superficie corporea), che si sviluppano entro un periodo di latenza dall’assunzione. Il coinvolgimento sistemico riguarda più frequentemente il fegato con l’epatite ed il rene con la nefrite interstiziale, quest’ultima frequente con allopurinolo. Lo European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR) classifica i casi di DRESS Syndrome come “definite”, “probable” or “possible”, in relazione a dati clinici e di laboratorio. Differenti meccanismi patogenetici sono coinvolti in questa patologia, incluse reazioni immunologiche e riattivazione di HHV-6. Nella nostra esperienza, un uomo di 72 anni, affetto da mieloma multiplo in dialisi peritoneale ha sviluppato un raro caso di DRESS syndrome dopo assunzione di Lenalidomide (meno di dieci casi descritti) in corso di riattivazione di HHV-6. In accordo con la letteratura, abbiamo sospeso il farmaco e somministrato Metilprednisolone 0,8 mg/kg per via orale e immunoglobuline endovena 1 gr/kg per due giorni. Nonostante la terapia, la sindrome sistemica è recidivata durante il tapering dello steroide con trombocitopenia, epatite e rialzo della troponina. Un singolo ciclo di immunoglobuline 0,5 g/kg per quattro giorni è stato sufficiente per raggiungere la remissione. Solo pochi casi sono riportati in letteratura, ma a causa dell’aumentato utilizzo di lenalidomide per neoplasie ematologiche e le severe sequele immunologiche della sindrome DRESS, risulta fondamentale un tempestivo approccio multidisciplinare, utile per diagnosi, trattamento e follow-up di questa patologia.

Parole chiave: ipereosinofilia, reazione sistemica a farmaco, sindrome DRESS, nefrite interstiziale, mieloma multiplo, lenalidomide

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Introduction

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome is a rare, immune-mediated idiosyncratic and fatal drug reaction, characterized by a latent period after intake of the inciting drug (2-6 weeks). Other signs and symptoms are fever higher than 38,5°C, skin eruptions, eosinophilia (in 66-95% of patients), mononucleosis-like atypical lymphocytes (27-67% of patients), thrombocytopenia, lymphadenopathy (in 54% of patients), and multiple organ involvement. The prevalence ranges from 1:1000 to 1:10000 of drug exposures; mortality has been estimated to be up to 10% because of myocarditis and liver failure [1]. It is difficult to pinpoint the exact moment at which the organ damage and blood alterations occur, except in the cases of already hospitalized patients [2]. Generally, the rash covers more than half of the body surface. Cutaneous lesions have polymorphic presentations: maculopapular, urticarial, exfoliative, lichenoid, pustular, bullous, target-like or eczema-like lesions. The facial oedema (found in 76% of patients) is the hallmark feature of the disease. In 50-60% of patients, two or more organs are affected, most frequently liver (hepatomegaly, hepatitis with ALT> 2 times and ALP> 1,5 times the upper limit), kidney (acute interstitial nephritis, most often induced by allopurinol) and lung (interstitial pneumonia). Cardiovascular involvement occurs lately (up to four months after recovery) with myocarditis, decreased LV function and elevated troponin [3]. The nomenclature of this syndrome has significantly evolved over the last 80 years. The current name, DRESS, as defined in 1996 by Bocquet et al [4], but in the past it was named “drug induced pseudolymphoma”, “anticonvulsant hypersensitivity syndrome” and “drug induced hypersensitivity syndrome” (DIHS). This syndrome requires a high index of suspicion by clinicians and exclusion of infectious, inflammatory, autoimmune and neoplastic conditions, besides other similar cutaneous drug reactions. DRESS syndrome could have long-term sequelae like the development of autoimmune disease, including thyroiditis, diabetes mellitus type I and systemic erythematosus lupus [5]. These manifestations can occur early, like in our patient, to years following the initial episode. There is no pathognomonic sign or diagnostic test for DRESS. The leucocyte transformation/activation test (LAT) measures T cells response to a drug. It lacks of sensitivity, but a positive LAT is useful to confirm the diagnosis, because of very low false positive results (only 2%) [6, 7]. Confirmation or exclusion of DRESS syndrome diagnosis is based on clinical and laboratory features. The European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR) classifies the cases as “definite”, “probable” or “possible”. 

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Campylobacter: un patogeno “vintage” alla ribalta

Abstract

La campylobatteriosi è causata da batteri Gram. Le specie più frequenti sono C. jejuni e C. coli. Rara causa di sepsi nei pazienti immunocompromessi, negli ultimi anni il tasso di incidenza della campylobatteriosi ha superato in alcuni Paesi europei quello relativo alle salmonellosi, diventando un concreto problema di salute pubblica.
Abbiamo trattato un uomo di 66 anni, iperteso, cardiopatico ischemico, in attesa di coronarografia, che veniva ricoverato con insufficienza renale acuta in stato di shock dopo alcuni giorni di diarrea profusa.
Data la stagionalità del patogeno e le caratteristiche cliniche del paziente, oltre alle comuni coprocolture veniva richiesta la ricerca del Campylobacter, che risultava positiva. Avviata replezione volemica e terapia antibiotica, nell’arco di una settimana si assisteva a ripristino della normofunzione renale. Il paziente a una settimana dalla dimissione è stato sottoposto alla coronarografia programmata.

Parola chiave: Campylobatteriosi, insufficienza renale acuta, diarrea

Introduzione

La campylobatteriosi è causata da batteri GRAM-negativi, pleomorfi, spesso di forma incurvata (dal greco Kampylos, cioè curvo) a S, elicoidale, spiraliforme o ad “ala di gabbiano”, della lunghezza di 2-5 μm e del diametro di 0,2-0,9 μm.

Inizialmente descritta come rara causa di sepsi nei pazienti immunodepressi, nel 1972 è stata inclusa tra le cause di malattie diarroiche. Le specie più frequenti (oltre il 90% delle infezioni) sono C. jejuni e C. coli.

Negli ultimi anni il tasso di incidenza della campilobatteriosi ha superato in alcuni paesi europei quello relativo alle salmonellosi, diventando un concreto problema di salute pubblica [7].

Ha un andamento stagionale e risulta più frequente nel periodo giugno-settembre. Le fasce di età più colpite sono 0-5 anni e > 65 anni. 

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Controversia sulla stima del tasso di filtrazione glomerulare attraverso le equazioni tradizionali nelle persone transgender: discussione attraverso un caso clinico

Abstract

Introduzione: La malattia renale cronica (MRC) e il numero di persone transgender sono in aumento. La terapia ormonale sostitutiva può essere associata allo sviluppo di effetti avversi, inclusa la malattia renale.
Obiettivi: Lo scopo di questo articolo è di riportare il caso di un paziente transgender in terapia ormonale che ha sviluppato la MRC.
Caso clinico: Un paziente maschio transgender, di 28 anni, assumeva testosterone cypionate ogni 15 giorni, senza alcuna comorbidità. Evoluto con picchi ipertensivi di 160-150/110 mmHg e perdita della funzione renale (Ur 102 mg/dl, Cr 3,5 mg/dl, tasso presunto di filtrazione glomerulare (eGFR) di 22 ml/min/1,73 m2, se posto come variabile nell’equazione per il calcolo il sesso maschile, e 16,6 ml/min/1,73 m2, ponendo quello femminile). L’ecografia addominale ha mostrato nefropatia parenchimale cronica. A causa della significativa riduzione dell’eGFR, il paziente è stato inviato a trapianto di rene, ma non è stato incluso nell’elenco perché aveva una clearance della creatinina di 23 ml/min/1,73 m2, considerando il sesso maschile, e 21,5 ml/min/1,73 m2, considerando quello femminile negli esami più recenti. La sostituzione ormonale può aver contribuito all’aumento della pressione sanguigna del paziente e, di conseguenza, allo sviluppo dell’insufficienza renale cronica. Non esiste ancora un consenso consolidato sul modo migliore per stimare il GFR nelle persone transgender, e sembra più opportuno considerare il genere in cui la persona si identifica o effettuare il calcolo per entrambi i sessi, ottenendo una stima dell’intervallo in cui viene identificato il GFR del paziente.

Parole chiave: persone transgender, malattia renale cronica, ipertensione, terapia ormonale sostitutiva.

Introduzione

La malattia renale cronica (MRC) è un grave problema di salute pubblica in tutto il mondo, che colpisce tra il 9,1% e il 15% degli adulti [1, 2]. In Brasile, l’insufficienza renale cronica ha mostrato un numero crescente negli ultimi decenni, con oltre 144 000 pazienti attualmente in dialisi [3]. Parallelamente, c’è un numero crescente di persone transgender, con una stima di oltre 1 milione negli Stati Uniti e 150 000 in Canada [46]. In un recente studio epidemiologico, è stato stimato che in Brasile l’1,9% della popolazione si identifica come non binaria e lo 0,69% come transgender [7], che corrisponderebbe a circa 1,4 milioni di transgender. 

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Calcinosi pseudotumorale iperfosfatemica da mutazione di FGF23 con amiloidosi secondaria

Abstract

Paziente maschio di 44 anni veniva ricoverato per sindrome nefrosica e insufficienza renale rapidamente progressiva. Erano apprezzabili due masse dure di notevoli dimensioni a livello dell’articolazione della spalla sinistra e dell’anca destra. Fin dall’età di 8 anni il paziente riferiva la comparsa di lesioni calcifiche a livello dei tessuti molli per cui era stata ipotizzata calcinosi pseudotumorale iperfosfatemica. Era stato sottoposto a plurimi interventi chirurgici di asportazione delle masse ed era stata impostata terapia con chelanti del fosforo. Il paziente riferiva inoltre episodi febbrili ricorrenti associati a dolore nelle sedi delle lesioni trattati con terapia antibiotica. Agli esami ematochimici effettuati all’ingresso si confermava sindrome nefrosica. La creatinina era 2.8 mg/dl. La calcemia era 8.4 mg/dl, la fosforemia 8.2 mg/dl, il PTHi 80 pg/ml, la 25 (OH) Vitamina D 8 ng/ml. Vi era un lieve incremento dei valori di Serum amiloide A. Alla biopsia renale si riscontrava amiloide AA a livello mesangiale e tubulare. Alla biopsia osteomidollare era presente amiloide a livello vascolare. Nei due mesi successivi l’insufficienza renale progrediva e il paziente veniva avviato a trattamento dialitico. Eseguivamo test genetico che confermava mutazione in omozigosi di FGF23. A 14 mesi dall’inizio della dialisi abbiamo osservato una netta e significativa riduzione delle masse a livello delle articolazioni. Il paziente è in terapia con sevelamer e carbonato lantanio. La serum amiloide A è lievemente aumentata così come la Proteina C reattiva. È presente proteinuria in range nefrosico in assenza di sindrome nefrosica.

Parole chiave: calcinosi pseudotumorale, calcinosi tumorale, FGF23, amiloide AA, insufficienza renale, dialisi

Introduzione

La calcinosi pseudotumorale iperfosfatemica è una rara condizione dovuta a deficit o resistenza all’azione del fibroblast growth factor 23 (FGF23). Dal punto di vista genetico, essa è associata a varianti patogenetiche a trasmissione autosomica recessiva, nei geni codificanti per FGF23 [21] e GALNT3. Quest’ultimo, a sua volta, codifica per una proteina responsabile della glicosilazione di FGF 23 [2123] e KL, regolatrici di KLOTHO, noto co-recettore fondamentale per la trasmissione intracellulare di FGF23 [3]. Ricordiamo che l’azione di FGF23 (Klotho-dipendente) si manifesta in modo simile a quella del paratormone (PTH) a livello del tubulo prossimale, dove inibisce i cotrasportatori sodio-fosforo IIa e IIc, con conseguente effetto fosfaturico. Sull’attivazione della Vit D3, invece, l’azione è opposta a quella del PTH, infatti FGF23 inibisce l’attività della 1-alfa idrossilasi e, quindi, causa una riduzione della 1-25 (OH) Vit D con conseguente inibizione, regolata dal cotrasportatore sodio-fosforo IIb, dell’assorbimento intestinale sia di calcio che di fosforo. In corso di calcinosi pesudotumorale iperfosfatemica, dunque, le mutazioni portano alla perdita della funzione fosfaturica dell’FGF23 con incremento del riassorbimento tubulare del fosforo e dell’1,25 diidrossi Vitamina D; il calcio di solito è normale-elevato e i livelli di PTH sono di solito normali o bassi. 

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Le intossicazioni in Nefrologia: casi clinici ed esperienza locale dell’Ospedale di Sciacca

Abstract

Le intossicazioni rappresentano un comune problema in tutto il mondo e causano disturbi dell’equilibrio acido-base, disionie o insufficienza renale acuta; possono svilupparsi velocemente portando alla severa disfunzione cellulare e alla morte.

Le intossicazioni e le overdosi da farmaci spesso richiedono l’intervento dei Nefrologi, per la correzione dell’acidosi, la somministrazione di selettivi enzimi inibitori ed anche il trattamento emodialitico. Le terapie extracorporee sono usate per rimuovere tossine da oltre cinquanta anni e hanno acquisito un ruolo crescente, grazie all’utilizzo di nuove modalità di trattamento nei pazienti intossicati. Nella nostra pratica clinica nel periodo Covid abbiamo riscontrato un aumento di casi clinici di intossicazione da farmaci psichiatrici, tra cui benzodiazepine, clozapina, litio, quetiapina e cocaina.

PAROLE CHIAVE: intossicazioni, abuso di neurolettici, rabdomiolisi, terapia extracorporea, Covid 19

Introduzione

Le intossicazioni acute da farmaci sono responsabili di circa il 5-15% di tutte le ospedalizzazioni; di esse, il 25-75 % sono evitabili [1]. Attualmente si preferisce sostituire il termine di “intossicazione accidentale” con le espressioni più realistiche di overdose senza volontà di morte, suicidio, effetto secondario e interazione farmacologica [2].

I disturbi del sonno, l’ansia, la depressione ed i disturbi psichiatrici in generale sono diventati molto più frequenti dopo l’inizio della pandemia da Covid-19, ovvero da Marzo 2020 a tutt’oggi, e l’uso di alcuni farmaci così come alcune dipendenze e i disturbi da uso di sostanze, sono in continuo aumento. I rischi di “curarsi da soli” attraverso l’abuso di alcool e di sostanze psicoattive sono aumentati, così come la propensione ad adottare comportamenti patologici come il gioco d’azzardo e la dipendenza da Internet. Le sostanze di cui si è abusato maggiormente durante la pandemia da Covid-19, così come emerge da uno studio italiano [3], sono state principalmente la cocaina e, a seguire, l’alcol, la cannabis, l’eroina e la ketamina.

Precedenti studi suggeriscono che la depressione, i disturbi dell’ansia, l’abuso di sostanze, l’incremento di tentativi di suicidio e il PTSD (stress post-traumatico) comunemente insorgono poco dopo l’appalesarsi della crisi economica nei disastri naturali [4,5]. Dati recenti di letteratura riportano inoltre che più del 40% dei pazienti sopravvissuti al Covid ha sperimentato lo stress post-traumatico [6].

Nel 2019, secondo quanto riportato dall’American Association of Poison Control Centers (AAPCC), sono stati registrati 2,1 milioni di casi di intossicazioni [7]. Nel 2020 il numero dei casi è stato sovrapponibile, anche se le richieste di informazioni e di aiuto telefonico sono state nettamente superiori, ovvero 1,1 milione rispetto alle 350.000 dell’anno precedente. Le sostanze maggiormente coinvolte nelle intossicazioni sono state, in ordine decrescente: gli analgesici, i prodotti per la pulizia della casa, i cosmetici, gli antidepressivi e gli antipsicotici [8].

Il Covid-19 ha determinato quindi dei cambiamenti riguardanti non soltanto la salute fisica ma anche quella mentale. Le persone in tutto il mondo sono costantemente alle prese con la paura e la preoccupazione riguardante il proprio stato di salute, condizioni che, associate alle conseguenze socio-economiche derivanti dalla disoccupazione, dal lockdown e dalla quarantena, hanno determinato delle importanti ripercussioni sulla popolazione generale [9].

Il Covid 19 associato al lockdown ha determinato anche un ritardo nell’arrivo in ospedale, che ha contribuito a fare registrare un alto tasso di mortalità [10]. I pazienti con storia di abuso di sostanze, già ad alto rischio di suicidio ed overdose, sono ulteriormente esposti a tali rischi nel caso in cui siano incapaci di reperire gli agonisti degli oppiacei [11].

Le complicanze renali dell’uso di oppiacei sono numerose e comprendono principalmente la rabdomiolisi con insufficienza renale acuta in corso di mioglobinuria, la nefrite interstiziale, la glomerulosclerosi focale e segmentaria, la glomerulonefrite membrano proliferativa e la glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA [12].

Pertanto, nella diagnosi di insufficienza renale acuta (IRA) o Acute Kidney Injury (AKI) organica da intossicazione da farmaci, oltre al quadro clinico, laboratoristico e strumentale [13], un ruolo fondamentale è svolto dall’anamnesi farmacologica [14] che, nella maggior parte dei casi, consente un orientamento diagnostico.

Lo stato mentale, i segni vitali e l’esame delle pupille sono degli elementi altrettanto importanti e permettono la classificazione in pazienti con uno stato di fisiologica eccitazione (che si riscontra frequentemente in caso di intossicazione da cocaina), depressione (come nell’intossicazione da benzodiazepine) ed effetti fisiologici misti (come nell’intossicazione da antidepressivi triciclici) [15].

Andamento temporale dei ricoveri, delle intossicazioni acute da farmaci e dei tentati suicidi

2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022*
Ricoveri 200 200 198 200 146 162 43
Intossicazione 18 10 36 9
Tentato suicidio 0 2 5 1
Figura 1: Andamento temporale dei ricoveri, delle intossicazioni acute da farmaci e dei tentati suicidi attraverso l’abuso farmacologico presso l’UO di Psichiatria dell’Ospedale Giovanni Paolo II di Sciacca dal 2016 al 2022*(dato aggiornato a marzo 2022) 

Come mostrato nella Figura 1, abbiamo analizzato l’andamento dei ricoveri negli ultimi 6 anni (2016-2021) presso l’Unità Operativa di Psichiatria dell’Ospedale Giovanni Paolo II di Sciacca, riscontrando un calo nel biennio pandemico 2020-2021. Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione sui casi di intossicazioni acute da farmaci e sui tentati suicidi attraverso l’abuso farmacologico dal 2019 al 2021, riscontrando un forte aumento di questi nel biennio pandemico 2020-2021. I dati del primo trimestre del 2022 dicono che si sono già riscontrati 9 casi di intossicazione e 1 tentativo di suicidio.

Tra tutti i casi di intossicazione ne abbiamo selezionati 5 occorsi in pazienti psichiatrici e/o tossicodipendenti, che hanno richiesto l’intervento della nostra unità operativa di Nefrologia e Dialisi e che illustreremo di seguito (Tabella 1).

  Paziente 1 (intossicato da benzodiazepine) Paziente 2 (intossicato da clozapina) Paziente 3 (intossicato da litio) Paziente 4 (intossicato da quetiapina) Paziente 5 (intossicato da cocaina)
pH 7,22 7,26 7,3 7,18 7,33
HCO3 12 16 20 13 18
Azotemia (mg/dl) 602 167 60 140 146
Creatinina (mg/dl) 7,76 7,2 1,3 2,04 9,1
K+ (mEq/L) 4 3,4 3,2 3,8 4,6
Na+ (mEq/L) 169 136 143 171 135
Leucociti/mm3 15700 12140 6700 13000 15750
Hb (gr/dl) 19,7 12,6 10,4 11 14,8
PLT/µL 84000 219000 120000 150000 208000
GOT/GPT (U/L) 211/85 180/44 66/113 50/120 33/11
Mioglobina (ng/ml) 2209 2500 300 2846 235
CK (U/L) 300 600 200 2522 1103
LDH (U/L) 751 1645 170 1500 1050
ECG Allungamento del tratto QT Tachicardia marcata. Deviazione assiale sinistra Allungamento del tratto QT Allungamento del tratto QT Allungamento del tratto QT
Sedimento urinario/p.c.m. 5-10 cilindri

>50 emazie

10-20 emazie

5-10 leucociti

5-10 leucociti 5-10 cilindri

10-20 emazie

5-10 emazie

5-20 leucociti

Tabella 1: Dati laboratoristici e strumentali (all’ingresso) nei pazienti affetti da overdose da farmaci

 

Caso clinico 1: AKI da intossicazione da benzodiazepine

Il primo caso clinico è quello di un uomo di 63 anni, con anamnesi positiva per schizofrenia paranoide nota dall’età adulta, in trattamento presso un Centro di Salute Mentale, e con storia di diabete mellito tipo 2.

Giungeva in pronto soccorso (PS) in condizioni di severa disidratazione e in alterato stato di coscienza e, come riferito dal fratello, in delirio di veneficio da circa un mese con conseguente rifiuto dell’alimentazione e all’idratazione.

Agli esami ematici si riscontrava una severa insufficienza renale (creatinina pari a 7,7 mg/dl) mentre nella documentazione esibita veniva documentata una funzione renale pregressa sempre nella norma; un esame ecografico delle vie urinarie aveva escluso una causa ostruttiva dell’IRA. Si apprendeva inoltre che il paziente assumeva da qualche anno litio carbonato, risperidone ed acido valproico.

In PS veniva eseguita una TC encefalo senza mezzo di contrasto (MDC) che risultava negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. Veniva inoltre effettuato tampone molecolare per Sars Cov 2, anch’esso negativo.

Alla luce dell’anamnesi (rifiuto all’alimentazione e all’idratazione da un mese) e del severo stato di disidratazione, che facevano pensare almeno inizialmente ad una insufficienza renale acuta pre-renale, veniva impostata terapia idratante e veniva disposto il ricovero presso la nostra unità operativa.

Dalle analisi, dato il quadro suggestivo di AKI organica verosimilmente da rabdomiolisi e data l’oligoanuria persistente, si decideva di iniziare trattamento emodialitico previo posizionamento di CVC in vena giugulare interna destra.

L’esame del sedimento urinario su urine a fresco mostrava cilindri pigmentati di mioglobina ed emazie.

I risultati delle analisi tossicologiche rivelavano un quadro di intossicazione da benzodiazepine, verosimilmente assunte a scopo suicidario (Tabella 2).

Cocaina (ng/ml) 1 V.R. 0-300
Oppiacei (ng/ml) 13 V.R. 0-300
Cannabinoidi (ng/ml) 11 V.R. 0-50
Benzodiazepine (ng/ml) 1128 V.R. 0-300
Tabella 2: Screening su campione di urine per droghe di abuso, valore di riferimento (V.R.)

Veniva quindi somministrato come antidoto l’antagonista del sito di legame per le benzodiazepine sul recettore GABA A (Flumazenil fiala 0,3 mg per via endovenosa) con miglioramento dello stato di coscienza. Ulteriori segni di intossicazione riscontrati erano la presenza di un QT allungato di 0,46 sec e la piastrinopenia, verosimilmente secondaria all’assunzione di acido valproico. La severa ipernatriemia, associata ai valori elevati di osmolarità plasmatica (300 mOsm/L), è stata trattata con sedute di dialisi a concentrazione di sodio profilato [16] permettendo all’inizio il bilanciamento della riduzione dell’osmolarità con alte concentrazioni di sodio nel dialisato (>145 mEq/L), concentrazioni che sono state via via ridotte nel corso della seduta, seguendo un gradiente lineare per evitare l’insorgenza di sintomi quali cefalea, nausea, vomito tipici della sindrome da disequilibrio.

Dopo 3 sedute emodialitiche della durata di 4 ore ciascuna e dopo graduale idratazione, inizialmente con soluzioni ipotoniche, si assisteva ad un progressivo miglioramento delle condizioni cliniche, con ripresa dello stato di coscienza e miglioramento degli indici di funzionalità renale (Figura 2).

Si riscontrava inoltre la comparsa di vomito caffeano, motivo per il quale il paziente veniva sottoposto ad EGDS, con riscontro di lesioni da caustici non altrimenti specificata (Figura 3).

Contattato immediatamente il centro antiveleni, veniva avviata terapia con gastroprotettore e sostanze tamponate. Dal successivo colloquio psichiatrico effettuato nei giorni successivi, in condizioni di maggiore lucidità, si apprendeva che il paziente aveva ingerito sapone e candeggina al fine di “lavare il tubo gastroenterico”.

Giorno 1° Giorno 2 ° Giorno 3° Giorno 4 ° Giorno 5 ° Giorno 6 °
Creatinina (mg/dl) 7.76 6.5 3.84 2.9 2.8 2.8
Na+ (mEq/I) 169 157 141 136 140 140
GB/mm3 15130 13000 11800 10500 7520 7400
GR/mm3 19.7 18.9 15.8 13.9 11.1 11
HcT % 63 58 50 48 30.3 30
PLT/ 84.000 82000 56.000 41.000 40.000 61.000
Bil. Tot (mg/dl) 5 4.8 4.6 3.53 2 2
Bil. Dir. (mg/dl) 4.4 4.5 4.2 3 1.6 1.6
GPT (mg/dl) 85 68 58 62 47 30
GOT (mg/dl) 211 181 155 147 113 62
MGB (mg/dl) 2209 1500 727 300 150 70
Figura 2: Andamento temporale dei principali parametri laboratoristici monitorati
Figura 3: Immagine endoscopica dell’esofago con lesioni da caustici
Figura 3: Immagine endoscopica dell’esofago con lesioni da caustici

 

Caso clinico 2: AKI da intossicazione da clozapina

Un paziente di 57 anni, con storia di schizofrenia paranoica in terapia con clozapina 650 mg/die, arrivava in pronto soccorso in condizione di disidratazione mucoso cutanea e con addome teso, ipertimpanico in assenza di peristalsi, con alterati indici di funzionalità renale (creatinina 7,2 mg/dl, azotemia 167 mg/dl, proteinuria delle 24 ore 1 gr/die) e contrazione della diuresi. Alla TC addome veniva riscontrato un quadro compatibile con ileo paralitico, con dilatazione delle anse intestinali e multipli fecalomi a carico del trasverso, discendente, retto e sigma in assenza di idronefrosi (Figura 4).

Scansione TC addominale che mostra quadro compatibile con ileo paralitico
Figura 4: Scansione TC addominale che mostra quadro compatibile con ileo paralitico, con dilatazione delle anse intestinali e multipli fecalomi a carico del trasverso, discendente, retto e sigma in assenza di idronefrosi

Iniziava terapia emodialitica con Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) in modalità emodiafiltrazione veno-venosa continua (CVVHDF) per la presenza di instabilità emodinamica. Successivamente insorgeva uno stato di coma, accompagnato da iperpiressia e crisi epilettiche generalizzate. Nel sospetto di sindrome neurolettica maligna (malattia neuropsichiatrica caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, disfunzione del sistema nervoso autonomo ed alterazioni dello stato di coscienza), iniziava terapia con Bromocriptina (composto semisintetico derivato dall’ergotamina) ad un dosaggio di 2,5 mg ogni 8 ore, con progressivo miglioramento dello stato di coscienza.

La clozapina è un antipsicotico di seconda generazione che, nonostante la sua efficacia, è riservato, per i suoi effetti collaterali, ai casi di schizofrenia resistenti ad altre terapie. I principali effetti collaterali, ampiamente noti, sono la severa neutropenia, l’ipomotilità gastro-intestinale, la sindrome neurolettica maligna [17], la pancreatite e l’insufficienza renale [18]. Nonostante sia stato riconosciuto il rischio che la clozapina possa causare quadri di nefrite interstiziale acuta come effetto collaterale, si tende comunque a sottovalutarne l’importanza. In letteratura sono riportati 14 casi di insufficienza renale acuta associati al trattamento con clozapina (Tabella 3).

Tabella 3: Casi riportati in letteratura di insufficienza renale acuta associati all’uso di clozapina

Rimane difficile, nonostante tutto, determinare i fattori di rischio, i criteri diagnostici e l’appropriata gestione dei casi di insufficienza renale associati all’uso di clozapina; l’assenza di idronefrosi, la rabdomiolisi, la storia anamnestica di assunzione di psicofarmaci sono stati per noi fortemente suggestivi di danno renale acuto secondario ad intossicazione.

Nel nostro paziente intossicato da clozapina, così come negli altri pazienti intossicati da psicofarmaci ricoverati presso la nostra U.O. nel periodo Covid, si è deciso di non effettuare la biopsia renale per le importanti problematiche neurologiche presenti, per il subentrante aggravamento delle condizioni cliniche generali e per l’arrivo celere degli esami tossicologici, i cui risultati sono stati considerati, in alcuni casi, indicazioni urgenti all’inizio della terapia emodialitica [19].

 

Caso clinico 3: AKI da intossicazione da litio

Il litio è un farmaco utilizzato nel trattamento del disturbo bipolare, psicosi maniaco-depressive, stati maniacali e/o ipomaniacali e nelle psicosi depressive croniche. Tuttavia, è un farmaco poco maneggevole, infatti è importante che venga mantenuto entro un particolare range terapeutico (0,6-1,2 meq/l).

La nefrotossicità è legata al superamento di tale range terapeutico e quindi alla possibile insorgenza di vari quadri clinici, come il diabete insipido nefrogenico, l’acidosi renale tubulare di tipo I, la sindrome nefrosica associata a glomerulonefrite a lesioni minime o a glomerulosclerosi focale e segmentale e la nefrite cronica interstiziale.

Per definizione si parla di “tossicità lieve” quando il range terapeutico è compreso tra 1,5 e 2,5 Meq/l, “tossicità moderata” quando è compreso tra 2,5 e 3,5 Meq/l e “tossicità severa” quando supera i 3,5 Meq/l [20]. In casi selezionati, le metodiche depurative extracorporee svolgono un ruolo importante nei casi di intossicazione da tale farmaco.

Il caso clinico in questione è quello di una paziente di anni 72 che giungeva in pronto soccorso in stato di severa disidratazione e di alterazione della coscienza. Attraverso il colloquio con la figlia, si apprendeva che la paziente era in trattamento con litio da circa 30 anni. Da circa una settimana a domicilio, erano comparse clonie agli arti inferiori, diarrea e vomito. La TC encefalo senza MDC risultava negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. Data la storia farmacologica della paziente, veniva dosata la litiemia, che risultava pari a 1,78 mEq/L (range terapeutico 0,42-0,83). La creatinina risultava pari a 1,3 mg/dl, azotemia: 60 mg/dl, sodio sierico: 143 mEq/l e potassio sierico: 3,2 mEq/l.

Nonostante, secondo la definizione, si trattasse di una “tossicità lieve”, veniva iniziato trattamento sostitutivo emodialitico a causa dello stato soporoso persistente della paziente [21].

Durante la degenza venivano effettuate in totale due sedute emodialitiche di tipo depurativo, con miglioramento repentino del quadro clinico della paziente. Alla fine della prima seduta emodialitica la litiemia risultava pari a 1,2 mEq/L mentre, alla fine della seconda ed ultima seduta, era pari a 0,2 mEq/L. Insieme al miglioramento dei dati laboratoristici, si assisteva contemporaneamente a un miglioramento progressivo della sintomatologia neurologica.

 

Caso clinico 4: AKI da intossicazione da quetiapina

Il quarto caso clinico è quello di un uomo di 68 anni, giunto alla nostra osservazione ad ottobre 2021. Attraverso il colloquio con il suo amministratore di sostegno e i suoi due caregivers, si apprendeva dell’insorgenza di psicosi in età giovanile, motivo per il quale il paziente era in trattamento da qualche anno con un antipsicotico atipico, ovvero quetiapina, che assumeva abitualmente ad un dosaggio pari a 100 mg due volte al giorno.

Alla stessa classe di farmaci appartengono anche il risperidone e l’olanzapina, il cui utilizzo ha largamente soppiantato gli antipsicotici di prima generazione, grazie ad un maggior profilo di tollerabilità. Tali farmaci, andando ad antagonizzare i recettori alfa adrenergici, muscarinici, serotoninergici e solo in minima parte dopaminergici, sarebbero associati ad una minore insorgenza dei sintomi extrapiramidali come tremore, discinesia tardiva e rigidità [22], frequenti al contrario con gli antipsicotici di prima generazione. I neurolettici si distinguono in tipici (o di prima generazione) e atipici (o di seconda generazione) [23] (Tabella 4).

Neurolettici tipici (o di prima generazione) Neurolettici atipici (o di seconda generazione)
Antagonizzano recettori dopaminergici Antagonizzano recettori dopaminergici e serotoninergici
Fenotiazine a loro volta suddivise in:

Alfalitiche (clorpromazina)

Piperaziniche (fufenazina)

Piperidiniche (tioridazina)

Tioxantemi

Butirrofenoni (aloperidolo, droperidolo

Dibenzodiazepine:

Clozapina

Quetiapina

Olanzapina

Levolpiride

Pimozide

Remoxipride

Tabella 4: Neurolettici di prima e seconda generazione

Questi farmaci sono attualmente usati nel trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e dei disordini comportamentali legati alla demenza [24].

Da sottolineare infatti, che il paziente in questione era affetto anche da deterioramento cognitivo, legato ad un’encefalopatia vascolare insorta da circa dieci anni.

Giungeva in PS a causa di insorgenza, da qualche giorno, di forte agitazione psicomotoria, comportamento incongruo, aggressività, aggravamento del deficit di memoria e disorientamento. In tale occasione veniva sottoposto a TC encefalo (due esami a distanza di 24 ore), negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. A causa dell’aggravamento della situazione neurologica, veniva sottoposto anche ad una risonanza magnetica (RM) encefalica, anch’essa negativa per eventi acuti, e a consulenza psichiatrica e neurologica.

Veniva inviato alla nostra attenzione a causa del riscontro di un peggioramento dei parametri di funzionalità renale (creatinina: 2,04 mg/dl, azotemia: 140 mg/dl, sodio sierico: 171 mEq/l, potassio sierico: 3.8 mEq/l) con una diuresi conservata.

All’esame obiettivo era evidente una condizione di disidratazione. Veniva pertanto avviata terapia reidratante con soluzione glucosata al 5% in infusione continua, alla luce del severo quadro di ipernatremia che verosimilmente aggravava maggiormente il quadro neurologico. Veniva inoltre eseguito sin da subito un ECG, che evidenziava un QT allungato, segno ulteriore di possibile intossicazione farmacologica [25] (Figura 5).

Figura 5: evidenza elettrocardiografica di allungamento del QTc
Figura 5: evidenza elettrocardiografica di allungamento del QTc

Venivano inoltre eseguite a completamento diagnostico una TC addome completa senza MDC e una TC torace senza MDC, entrambe negative. Nei giorni seguenti, a causa del persistere delle severe condizioni neurologiche del paziente (permanentemente non contattabile), veniva avviata procedura di rachicentesi, al fine di escludere meningiti e/o encefaliti di natura infettiva con esito negativo.

Una volta esclusa una possibile encefalite e/o meningite infettiva, il nostro inquadramento diagnostico era quello di una sindrome da neurolettici. Sono pochi i casi riportati in letteratura di AKI da intossicazione da quetiapina [26,27]. Tuttavia, il progressivo miglioramento degli indici di funzionalità renale e degli enzimi di lisi muscolare alla sospensione dell’antipsicotico era fortemente suggestivo di tale diagnosi (Tabella 5).

  Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Giorno 5 Giorno 6 Giorno 7
Creatinina 2,04 1.93 1.77 1.52 1.25 1.16 1.08
Azotemia 140 139 121 119 115 90 83
NA 171 167 165 158 155 147 145
K 3.8 3.7 3.6 4 3.8 4.1 3.8
CK 2522 1877 1122 1000 902 425 125
Mioglobina 2846 1915 1353 916 825 576 327
Tabella 5: Andamento temporale dei principali parametri laboratoristici monitorati

La diuresi, così come il potassio, sono stati ottimali sin dall’inizio e, per la tempestiva ed incoraggiante discesa dei ritentivi renali e degli enzimi muscolari, la nostra scelta è stata quella di non dializzare il paziente.

Dopo circa 12 giorni di ricovero, si assisteva ad un miglioramento delle condizioni cliniche generali ed il paziente risultava maggiormente risvegliabile e contattabile. Veniva inoltre, una volta dimesso, avviato alle cure del Centro di Salute Mentale della zona e a terapia neuroriabilitativa.

 

Caso Clinico 5: AKI da intossicazione da cocaina

L’ultimo caso clinico è quello di un ragazzo tossicodipendente di 28 anni che afferiva in pronto soccorso per stato confusionale. Gli esami di laboratorio mettevano in evidenza un’alterazione degli indici di funzionalità renale (azotemia di 34 mg/dl, creatinina 1,5 mg/dl); dopo due giorni, in seguito alla contrazione della diuresi nonostante terapia reidratante, gli indici di funzionalità andavano incontro ad un grave peggioramento, con riscontro di azotemia 146 mg/dl e creatinina 9,1 mg/dl, motivo per cui il paziente veniva sottoposto a trattamento emodialitico.

L’esito dell’esame tossicologico metteva in evidenza, oltre all’abuso di cocaina, anche quello di benzodiazepine (Tabella 6).

Cocaina (ng/ml) 8390 H V.R. 0-300
Oppiacei (ng/ml) 27 V.R. 0-300
Cannabinoidi (ng/ml) 4 V.R. 0-50
Benzodiazepine (ng/ml) 1636 H V.R. 0-300
Tabella 6: Screening su campione di urine per droghe di abuso (metodo immunochimico), valore di riferimento (V.R.)

Il paziente veniva sottoposto a quattro sedute emodialitiche, con successiva ripresa della diuresi. La causa scatenante dell’insufficienza renale acuta dovuta all’abuso di cocaina è sicuramente la rabdomiolisi, che compare dopo qualche ora dalla sua somministrazione. La gravità della rabdomiolisi è direttamente proporzionale alla gravità dell’intossicazione da cocaina; i pazienti con creatinina-fosfo-chinasi (CPK) molto elevati tendono ad avere le complicanze più gravi [28,29].

I meccanismi della rabdomiolisi in seguito ad abuso di cocaina sono dovuti alla degenerazione acuta delle miofibrille scheletriche, fino ad arrivare all’ischemia ed alla necrosi muscolare [30]. La mioglobina rilasciata ha la potenzialità di determinare l’insufficienza renale acuta in seguito alla vasocostrizione renale, citotossicità diretta, necrosi tubulare acuta, generazione di radicali liberi, formazione di cast intraluminali e inibizione dell’effetto vasodilatatorio dell’ossido nitrico [31].

Anche in questo caso, l’inizio della terapia emodialitica ha determinato un miglioramento repentino del quadro clinico del paziente, tanto da decidere la sua dimissione solo dopo una settimana di degenza.

 

Conclusioni

Come viene dimostrato dai casi clinici elencati, la tempestiva valutazione nefrologica e l’inizio precoce della terapia emodialitica determina un miglioramento rapido del quadro neurologico e delle condizioni cliniche generali nell’insufficienza renale acuta da intossicazione da neurolettici e/o da abuso di cocaina. È altresì vero che, alla luce di quanto è stato ampiamente documentato, una reciproca collaborazione tra Psichiatri e Nefrologi nella scelta dei farmaci psichiatrici sarebbe sempre auspicabile, al fine di evitare l’insorgenza di effetti collaterali sia precoci che tardivi a carico di pazienti già vulnerabili.

Per la scelta della terapia extracorporea bisogna sempre valutare le caratteristiche delle tossine da rimuovere, ovvero la loro massa molecolare, il loro volume di distribuzione e il loro legame proteico; in generale, viene sempre preferita l’emodialisi intermittente nei pazienti che presentano una stabilità emodinamica. Attualmente, infatti, con l’emodialisi si riescono a rimuovere un numero maggiore di tossine uremiche (in particolar modo le medie molecole) e con i filtri ad alto cut-off si possono rimuovere sostanze con peso molecolare vicino ai 50.000 Da.

La terapia extracorporea avrà sempre maggiore importanza come opzione di trattamento nelle intossicazioni e i Nefrologi sono fondamentali in questi contesti. In conclusione, nel caso in cui siano presenti alcune condizioni tra cui una alterazione dello stato mentale del paziente, l’allungamento del tratto QT all’ECG, la rabdomiolisi, la storia anamnestica di assunzione di psicofarmaci, l’insufficienza renale acuta in assenza all’esame ecografico di idronefrosi, è lecito pensare ad un quadro di intossicazione da farmaci.

 

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Rottura di cisti renale in seguito a trauma chiuso: case report e review della letteratura

Abstract

La rottura di cisti renale può essere spontanea, iatrogena o conseguente ad un trauma (anche di lieve entità), soprattutto in presenza di condizioni predisponenti come cisti, tumori o idronefrosi.

I reni sono infatti coinvolti in circa il 25% dei traumi addominali; il sistema di classificazione dell’American Association for the Surgery of Trauma (AAST) divide le lesioni renali in cinque categorie, in base al coinvolgimento renale e alle anomalie riscontrabili alla TC con mdc, metodica di scelta in caso di trauma addominale con sospetto di emorragia intraperitoneale.

Ematuria e/o dolore al fianco sono i sintomi con cui si presentano più frequentemente i pazienti, anche se possono essere anche asintomatici.

Il trattamento nella maggior parte dei casi è conservativo, ma a volte può essere necessaria la nefrectomia.

Nel nostro lavoro descriviamo il caso di un paziente maschio che si presenta alla nostra osservazione con dolore al fianco sinistro riferendo una caduta il giorno precedente. Grazie all’impiego dell’esame ecografico e della TC con mdc è stato diagnosticato emoretroperitoneo conseguente a rottura di cisti renale emorragica. Descriveremo di seguito le caratteristiche di imaging e le scelte terapeutiche.

Parole chiave: cisti renale, emorragia renale, trauma renale chiuso, emoperitoneo

Introduzione

Le cisti renali semplici rappresentano le masse renali più comuni, infatti nella popolazione generale si stima che circa il 50% delle persone con più di 50 anni ne abbia almeno una [1, 2]. Solitamente sono asintomatiche, ma in alcuni casi possono causare ostruzione, infezione o emorragia. La presenza di cisti inoltre rappresenta un fattore di rischio aggiuntivo nel coinvolgimento dei reni nei traumi addominali. La rottura post-traumatica di una cisti renale può avvenire nel sistema collettore, nello spazio subcapsulare e perinefritico, nel retroperitoneo o nella cavità peritoneale. L’emorragia renale massiva è un evento relativamente raro [3].

Descriviamo nel nostro lavoro il caso di un paziente giunto presso il nostro Pronto Soccorso per dolore addominale a causa della rottura di una cisti renale in seguito ad un piccolo trauma addominale chiuso avvenuto il giorno precedente.

 

Caso clinico

Paziente maschio di 55 anni giunge presso il Pronto Soccorso del nostro Ospedale per epigastralgia e dolore acuto al fianco sinistro. Riferisce caduta accidentale nella giornata precedente. In anamnesi presenta ipertensione arteriosa in terapia farmacologica; nessuna assunzione di farmaci antiaggreganti o anticoagulanti.

All’ingresso in ospedale clinicamente l’addome è trattabile, ma dolente in fianco sinistro.

La pressione arteriosa è 135/90 mmHg e la frequenza cardiaca 77 bpm ritmica.

Gli esami ematochimici mostrano solo un lieve incremento della PCR (1.6 mg/dl) con emoglobina nella norma.

Viene richiesta un’ecografia addominale che mostra la presenza, al rene di sinistra, di una cisti a contenuto disomogeneo, prevalentemente iperecogeno come da cisti emorragica, con sottile falda fluida perisplenica e modico incremento dello spazio splenorenale (Figura 1).

L’ecografia eseguita all’ingresso in Pronto Soccorso documenta al rene di sinistra la presenza di cisti complicata sepimentata
Figura 1: L’ecografia eseguita all’ingresso in Pronto Soccorso documenta al rene di sinistra la presenza di cisti complicata sepimentata, con pareti ispessite e contenuto misto ipo-iperecogeno (a). Concomita in sede perisplenica la presenza di falda fluida (b, freccia).

Si sospetta pertanto una rottura di tale cisti e si richiede TC con mdc ev, che conferma la presenza di versamento ematico libero perirenale e nello spazio splenorenale, secondario a rottura della nota cisti renale sinistra, senza significativi segni di sanguinamento attivo (Figura 2).

Figura 2: La TC con mdc conferma la presenza di versamento ematico perisplenico (freccia) e perirenale a sinistra (freccia tratteggiata) secondario a rottura di cisti renale (*).
Figura 2: La TC con mdc conferma la presenza di versamento ematico perisplenico (freccia) e perirenale a sinistra (freccia tratteggiata) secondario a rottura di cisti renale (*).

Essendo il paziente emodinamicamente stabile, viene scelta una strategia conservativa.

Nei tre giorni successivi il paziente resta stabile; al quarto giorno si assiste ad un brusco peggioramento delle condizioni cliniche con netta riduzione dell’emoglobina sierica (fino a raggiungere valori di 8,8 g/dl (Tabella 1).

 

GIORNO 0

 

GIORNO 1

 

GIORNO 2

 

GIORNO 3

 

GIORNO 4

EMOGLOBINA

(v.n. 12-17 g/dl)

 

 

15,6 g/dl

 

15,2 g/dl

 

15,1 g/dl

 

14,2 g/dl

11,2 g/dl

10,6 g/dl

8,8 g/dl

CREATININA

(v.n. 0,6 –1,17 mg/dl)

 

 

0,9 mg/dl

 

0,8 mg/dl

 

0,8 mg/dl

 

0,9 mg/dl

 

1,0 mg/dl

PCR

(v.n. 0-1 mg/dl)

 

 

1,6 mg/dl

 

4,8 mg/dl

 

5,0 mg/dl

 

7 mg/dl

 

15,7 mg/dl

Tabella 1: Valori ematochimici giornalieri seriati dal giorno 0 al giorno 4 (v.n.:valori normali)

Nel sospetto di una massiva perdita ematica, viene quindi sottoposto ad ulteriore TC con mdc, con riscontro di netto incremento dell’emoperitoneo ed emoretroperitoneo (Figura 3). Il paziente viene sottoposto ad intervento chirurgico di laparotomia esplorativa, nel corso del quale il rene appare dismorfico, con multiple e voluminose cisti emorragiche, e con quota parenchimale notevolmente ridotta. Pertanto viene optata, anche per la presenza di numerosi coaguli e aderenze, l’asportazione del rene di sinistra.

Figura 3: La TC con mdc eseguita dopo 4 giorni
Figura 3: La TC con mdc eseguita dopo 4 giorni, in seguito a peggioramento clinico e laboratoristico del paziente, documenta un netto incremento dell’emoperitoneo (freccia tratteggiata) ed emoretroperitoneo a sinistra (freccia) con dislocazione antero-mediale del rene omolaterale.

 

Discussione e review

I reni sono coinvolti in circa il 25% dei traumi addominali, soprattutto in presenza di condizioni predisponenti, quali idronefrosi, cisti o tumori [4].

L’emoperitoneo, ossia la presenza di sangue all’interno della cavità peritoneale, può essere spontaneo oppure conseguente ad un trauma. Il sanguinamento di qualsiasi organo addominale, compreso il rene, ne può essere responsabile.

Nei pazienti che presentano dolore addominale acuto, segni di instabilità emodinamica o evidenza di perdita di sangue agli esami ematochimici, è indispensabile un approfondimento diagnostico con esame di imaging [58].

Il nostro paziente riferiva dolore addominale, in assenza di segni di instabilità emodinamica.

Sia l’ecografia che la TC possono essere utilizzate nel sospetto di emoperitoneo in pazienti con trauma renale chiuso. La TC è sicuramente più accurata rispetto all’ ecografia, ma può dare falsi negativi se eseguita troppo precocemente [9].

Con l’ecografia è possibile identificare facilmente la presenza di raccolte, ma non è possibile differenziare il sangue coagulato dal tessuto solido [8, 10]. Tuttavia, essa risulta utile soprattutto nei bambini, oppure negli adulti con trauma minore, dal momento che ha un elevato valore predittivo negativo (circa 98%) [11, 12].

La TC con mdc rappresenta la metodica di scelta nel trauma con sospetto di emorragia intra-addominale. Nelle acquisizioni pre-contrastografiche, le raccolte ematiche si presentano come masse renali ben circoscritte, con valori densitometrici compresi tra 40 e 90 HU, maggiori rispetto al parenchima renale; a volte al loro interno può essere presente un livello fluido-fluido. Nelle acquisizioni post-contrastografiche, invece, i valori densitometrici delle raccolte ematiche risultano inferiori rispetto al parenchima renale; a volte può essere presente stravaso di mezzo di contrasto, segno di sanguinamento attivo [8, 13, 14].

Uno studio propone un metodo per valutare, attraverso una formula lineare, il volume dell’emoperitoneo, in relazione allo spessore del fluido nella tasca del Morrison rilevato con la TC; questa misurazione può essere utile per decidere la strategia terapeutica [15].

Prima dell’introduzione della TC, per la valutazione dei traumi renali si faceva ricorso all’urografia endovenosa e alla cistografia. Spesso, però, come riportato in diversi studi in letteratura, i reperti risultavano normali a causa della scarsa sensibilità e specificità [16].

Secondo l’American Association for the Surgery of Trauma (AAST), i traumi renali possono essere classificati in cinque gradi sulla base del coinvolgimento renale e delle anomalie riscontrabili alla TC [17]:

  • Grado I: comprende contusioni renali ed ematomi sottocapsulari; rappresentano il tipo di trauma renale più frequente (circa 80%);
  • Grado II: comprende gli ematomi perirenali confinati al retroperitoneo e piccole lacerazioni (< 1 cm) della corteccia, senza stravaso di urina;
  • Grado III: comprende lacerazioni più profonde (>1 cm) senza coinvolgimento del sistema collettore o stravaso di urina;
  • Grado IV: comprende le lacerazioni parenchimali con coinvolgimento della corticale, della midollare e del sistema collettore, oppure infarti renali segmentari causati da trombosi, dissezioni o lacerazioni delle arterie segmentarie;
  • Grado V: in caso di frantumazione renale o di avulsione dell’ilo renale e conseguente devascolarizzazione del rene.

Le principali complicanze che si possono manifestare dopo un trauma renale sono: stravaso di urina, urinoma, emorragie secondarie, ascesso perirenale, pseudoaneurisma, ipertensione e fistola artero-venosa [18].

Per investigare meglio le cause di rottura di cisti renali, con conseguente emoperitoneo, abbiamo effettuato una ricerca su PubMed utilizzando le parole “Renal Injury”, “Renal Hemorrhage”.

Uno studio in letteratura [19] riporta che la rottura di una cisti renale può essere spontanea, avvenire in seguito ad un trauma renale chiuso oppure essere iatrogena (ad esempio in seguito ad un’endoscopia retrograda effettuata per altri motivi).

La rottura spontanea o traumatica delle cisti renali si manifesta molto comunemente con ematuria o con dolore al fianco. A volte può essere presente anche la febbre. Raramente il paziente è asintomatico.

Alcune condizioni che predispongono alla rottura delle cisti renali sono: infezioni del tratto urinario, trauma, uropatia ostruttiva, ipertensione, anomalie di coagulazione del sangue [19].

Per quanto riguarda la patogenesi, in caso di trauma penetrante si viene a creare una comunicazione diretta tra cisti e gli spazi adiacenti. Nei traumi renali chiusi, invece, si verifica, come nel caso da noi descritto, un rapido aumento della pressione all’interno della cisti, per cui si può avere un’emorragia interna, o immediatamente oppure in un secondo momento. In caso di infezione di una cisti renale, oltre all’aumento della pressione al suo interno, la rottura può verificarsi anche a causa dell’indebolimento delle pareti [20].

Per quanto riguarda la rottura di cisti renali in seguito a trauma renale chiuso, in letteratura sono riportati diversi casi con quadri clinici di diversa gravità, in relazione all’entità del trauma stesso: la maggior parte dei pazienti è trattata in maniera conservativa, in alcuni è necessario ricorrere a nefrectomia. Sporadicamente sono descritti anche alcuni casi di morte (ad esempio uno riguardante un paziente in terapia anticoagulante, un altro riguardante un paziente senza patologie preesistenti ma in cui si era verificata una lesione vascolare) [3, 6, 19, 21, 22, 23, 24].

 

Conclusioni

La rottura di una cisti renale in seguito ad un trauma renale chiuso è un’evenienza molto rara e spesso il trattamento è conservativo, tuttavia non va sottovalutata perché, anche se di piccola entità, potrebbe rappresentare un’insidia diagnostica ed essere fatale per la vita del paziente.

 

Bibliografia

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Glomerulonefrite stafilococcica in assenza di depositi di IgA: un case report

Abstract

La glomerulonefrite associata ad infezione stafilococcica (SAGN) rappresenta una possibile variante di glomerulonefrite parainfettiva, e costituisce un’entità patologica in costante aumento nei Paesi industrializzati. Come noto, le infezioni batteriche possono rappresentare un possibile trigger di numerosi tipi di glomerulonefrite con esordio e andamento clinico sovrapponibili alle glomerulonefriti parainfettive. Inoltre, molto spesso non sempre è possibile isolare ed identificare il patogeno responsabile della glomerulonefrite parainfettiva. Pertanto molto spesso nei casi di sospetta SAGN, ai fini di una corretta diagnosi differenziale, si rende necessario ricorrere alla biopsia renale. In letteratura, classicamente la caratteristica anatomopatologica distintiva di SAGN è rappresentata dalla presenza di proliferazione mesangiale e/o endocapillare, con depositi di IgA predominanti o codominanti all’immunofluorescienza, che la pongono in diagnosi differenziale con la nefropatia da IgA. Esistono tuttavia diversi report che testimoniano come la natura degli immunodepositi in corso di SAGN possa essere altamente variabile. In alcuni casi i depositi di IgA possono risultare addirittura assenti, in altri ancora viene documentata una netta dominanza dei depositi di C3. Quest’ultimo scenario in particolare è di indubbia rilevanza, poiché pone l’assoluta necessità di escludere la diagnosi di C3 glomerulopathy (C3GN), dato anche il diverso approccio terapeutico e le diverse implicazioni prognostiche ad essa associati. La diagnosi differenziale tra SAGN e C3GN può risultare tuttavia particolarmente ostica.

Riportiamo di seguito il caso clinico di un paziente ricoverato presso la nostra Unità Operativa che ha sviluppato una forma di SAGN presentante all’esame istologico suddette caratteristiche anatomopatologiche atipiche.

Parole chiave: glomerulonefrite stafilococcica, C3GN, diagnosi differenziale, istopatologia renale.

Introduzione 

Fino allo scorso secolo il prototipo di glomerulonefrite (GN) associata ad infezione batterica era rappresentato dalla glomerulonefrite acuta “post-streptococcica”, caratterizzata dalla comparsa di sindrome nefritica dopo completa risoluzione di un’infezione streptococcica in pazienti prevalentemente in età pediatrica. Questo tipo di glomerulonefrite, ad oggi, continua ad essere altamente diffusa nei Paesi in via di sviluppo, mentre nei Paesi occidentali negli ultimi decenni si è assistito ad un aumento delle glomerulonefriti cosiddette “parainfettive”; esse risultano caratterizzate da un esordio clinico che avviene durante la fase attiva di infezione da parte di un più ampio spettro di patogeni. Il termine di glomerulonefrite post-infettiva viene pertanto riservato a casi insorti dopo un periodo di latenza dalla completa risoluzione dell’infezione, e la forma post-streptococcica sembra essere ad oggi l’unica entità che rientri in questa denominazione [1]. Il patogeno più frequentemente responsabile di glomerulonefrite parainfettiva nell’adulto e nel paziente anziano è rappresentato dallo stafilococco aureo, prevalentemente ceppi meticillino-resistenti (MRSA). Le manifestazioni renali insorgono quando l’infezione scatenante è ancora in fase di piena attività e sono costituite nella maggior parte dei casi da sindrome nefritica, con insufficienza renale acuta associata ad anomalie urinarie con microematuria (raramente macroematuria) e/o proteinuria, talora anche in range nefrosico; agli esami di laboratorio è inoltre frequente il riscontro di ipocomplementemia (C3 con o senza riduzione del C4) che tende a normalizzarsi dopo circa 2 mesi dall’esordio, tranne nei casi di infezione persistente [2].

La glomerulonefrite associata ad infezione stafilococcica (SAGN) presenta caratteri istologici distinti dalle altre forme di GN parainfettiva, in particolare la presenza dominante o codominante di IgA a livello mesangiale e il riscontro alla microscopia elettronica di depositi elettrondensi (humps) sempre in sede mesangiale, talora anche subendoteliale, intramembranosa o subepiteliale. Tuttavia, i reperti istologici di SAGN non sono patognomonici; infatti possono essere in alcuni casi mascherati o coesistenti con altri derivanti dalle comorbidità del paziente (in particolare il diabete mellito) [3]. Le principali difficoltà di diagnosi differenziale si riscontrano con la glomerulonefrite acuta post-streptococcica, la nefropatia a depositi mesangiali di IgA (IgAN) e la glomerulonefrite da depositi di C3 (C3GN) [4].

L’attivazione del complemento gioca un ruolo centrale nella patogenesi della SAGN. Il sistema del complemento, infatti, è coinvolto nella omeostasi immunologica anche in corso di infezione batterica che può essere un trigger per l’attivazione della via alterna (più frequentemente) o della via lectinica [5]. Il passaggio chiave nella cascata del complemento è la scissione di C3 in C3a e C3b influenzata dall’attività della C3 convertasi. La cascata del complemento terminale viene avviata dalla convertasi C5 e, infine, genera il complesso di attacco della membrana che induce la lisi cellulare, l’attivazione di segnali infiammatori e il conseguente danno tissutale [6].

La terapia della SAGN, come nelle altre glomerulonefriti parainfettive, richiede l’eradicazione del focolaio infettivo, mentre l’effettiva efficacia dei corticosteroidi rimane ad oggi ancora dubbia e peraltro non scevra da rischi. Come nelle altre forme di GN parainfettive anche i pazienti con SAGN presentano maggior rischio di mortalità e di ESRD rispetto alla classica GN post-streptococcica, in quanto tale patologia colpisce pazienti spesso di età avanzata e con patologie croniche concomitanti [7].

 

Caso clinico

Riportiamo il caso di un paziente di sesso maschile, etnia caucasica, di 61 anni, giunto alla nostra osservazione per insufficienza renale acuta sviluppata in corso di sepsi da stafilococco aureo meticillino-sensibile (MSSA) con focolai multipli (ossei, oculari e polmonari). In anamnesi il paziente presentava un singolo evento di trombosi retinica associato a positività per anticorpi antifosfolipidi risalente a 10 anni prima, motivo per il quale era in terapia antiaggregante, calcolosi renale non complicata, pregresso intervento di emorroidectomia e dislipidemia.

Il paziente veniva inizialmente ricoverato presso il reparto di Medicina Interna per iperpiressia, severa lombalgia associata ad artralgie diffuse, edemi declivi di discreta entità ed un riferito singolo episodio di macroematuria nei giorni immediatamente precedenti. Agli esami di laboratorio veniva documentato un quadro infettivo sistemico caratterizzato da leucocitosi neutrofila ed incremento degli indici di flogosi (PCR 272 mg/l, PCT 28 ng/ml), mentre la funzione renale risultava inizialmente conservata (sCr 0.9 mg/dl) seppur con presenza di anomalie urinarie quali proteinuria dosabile (178 mg/dl), leucocituria e microematuria con alcuni cilindri ialino-granulosi al sedimento. In seguito all’isolamento di stafilococco aureus meticillino-sensibile (MSSA) dalle emocolture eseguite all’ingresso, veniva modificata la terapia antibiotica empirica, sostituendo piperacillina/tazobactam ed azitromicina con oxacillina per via endovenosa in infusione continua, che il paziente effettuerà per 43 giorni complessivi. Durante la degenza presso il reparto di Medicina Interna venivano riscontrati diversi focolai di infezione, tra cui localizzazioni polmonari bilaterali in forma di addensamento, osteoarticolari con spondilodiscite coinvolgente le vertebre lombari e le prime vertebre sacrali, complicate da raccolte ascessuali intracanalari in sede peridurale, ed oculari con essudati cotonosi a carico dell’occhio sinistro. Risultava invece negativo per endocardite lo studio ecocardiografico transesofageo.

Dal punto di vista nefrologico, tra la quinta e la settima giornata rispetto all’insorgenza dei sintomi correlabili allo stato settico, si registrava un iniziale peggioramento della funzione renale con valori di creatininemia che da 0,9 mg/dl raggiungevano gli 1,86 mg/dl. Nonostante la risoluzione dello stato settico con riduzione degli indici infiammatori plasmatici e della sintomatologia riferita, la funzione renale risultava essere in costante peggioramento anche nei giorni successivi fino a raggiungere il valore massimo di creatininemia di 4 mg/dl alla trentacinquesima giornata di degenza; inoltre a partire dalla settima/ottava giornata di ricovero si assisteva al consumo isolato del fattore C3 del complemento, mentre il fattore C4 si manteneva in range di normalità, durante tutto la durata del ricovero.
A scopo di approfondimento diagnostico il paziente veniva pertanto trasferito presso il nostro reparto e veniva sottoposto ad agobiopsia renale ecoguidata al polo renale inferiore sinistro in trentesima giornata di ricovero, senza complicanze, in particolare non macroematuria, che mostrava i seguenti reperti:

– Alla microscopia ottica presenza di dodici glomeruli con moderata ipercellularità mesangiale di tipo diffuso e globale associata a minimo incremento della matrice mesangiale e assenza di crescents, ipercellularità endocapillare con abbondante infiltrato infiammatorio interstiziale rappresentato per lo più da neutrofili, linfociti di piccola taglia e plasmacellule. La popolazione neutrofila presentava tendenza a migrare nei tubuli in corrispondenza del materiale proteinaceo presente. Si evidenziavano poi aree focali di necrosi tubulare, edema e aree focali di necrosi interstiziale. Non trombosi dei vasi. (Fig. 1 e 2)

Figura 1: Biopsia renale. Microscopia ottica (PAS; 20x) – Inclusione in paraffina sezione 3-μm. Un glomerulo con ipercellularità mesangiale diffusa con espansione della matrice ed infiltrato infiammatorio (> neutrofili). Assenza di crescents.
Figura 2: Biopsia renale. Microscopia ottica (PAS; 40x) – Inclusione in paraffina sezione 3-μm. Necrosi tubulare e atrofia tubulare.

– All’immunofluorescenza (IF) presenza di sei glomeruli caratterizzati da lievi depositi focali e segmentari a livello mesangiale e delle anse di IgM (1+) e IgG (1+) ed intensa positività per il fattore C3 (3+). Vi era invece negatività completa per IgA. (immagini non disponibili)

– Alla microscopia elettronica è stata esaminata l’ultrastruttura di due glomeruli in cui si osservava normale spessore delle membrane basali, ipertrofia endoteliale, ipercellularità mesangiale segmentale, numerosi depositi elettrondensi (non strutturati) su anse glomerulari (prevalentemente sub-endoteliali ed intramembranosi) e nel mesangio e paramesangio in assenza di franchi aspetti tipo “humps”, ampi tratti di fusione dei pedicelli (pari a circa il 40% della loro estensione) e minima iperplasia villosa dei podociti. (Fig. 3)

Figura 3: Biopsia renale. Microscopia elettronica – Membrane basali di normale spessore; ipercellularità mesangiale segmentale; numerosi depositi elettrondensi su anse (subendoteliali ed intramembranosi) e nel mesangio/paramesangio (non humps); tratti di fusione dei pedicelli (fino a 40%); non aspetti riferibili a DDD.

Data la scarsa specificità del quadro anatomopatologico, in particolare il quadro evidenziato all’immunofluorescenza di negatività completa per IgA con forte intensità per il fattore C3 del complemento, si rendeva necessario escludere un quadro di C3GN. Per ottenere un elemento aggiuntivo a favore della diagnosi di glomerulonefrite parainfettiva si procedeva ad esecuzione di immunoistochimica per il fattore C4d alla microscopia ottica, che risultava essere lievemente e diffusamente positivo a livello della parete capillare (Fig.4), indicativo pertanto di un effettivo danno mediato da immunocomplessi con attivazione della via classica o lectinica del complemento. Le notizie cliniche, laboratoristiche ed anatomo-patologiche a nostra disposizione, indirizzavano alla diagnosi di SAGN; veniva quindi iniziata terapia con prednisone alla dose di 0.5 mg/kg/die per os. Il paziente veniva quindi trasferito presso una struttura riabilitativa per la prosecuzione delle cure.

Figura 4: Biopsia renale. Immunoistochimica C4d positiva, espressione discontinua in alcune anse capillari glomerulari.

Dopo 8 giorni dalla dimissione il paziente veniva nuovamente ricoverato presso il nostro reparto per insufficienza renale acuta secondaria ad urosepsi da germi Gram negativi dovuta a litiasi ureterale sinistra ostruttiva, trattata con posizionamento di stent ureterale sinistro DJ e terapia antibiotica endovenosa; in tale occasione lo steroide veniva sospeso dopo rapido scalo. Una volta stabilizzato il quadro clinico, il paziente veniva nuovamente trasferito il giorno presso la struttura di provenienza con valori sierici di creatinina intorno a valori di 3.4 mg/dl (eGFR 18 ml/min sec. CKD-EPI 2009) (Grafico 1), mentre i livelli ematici del fattore C3 del complemento risultavano in aumento (Grafico 2) e successivamente normalizzati, e con valori di PCR in progressiva riduzione (Grafico 3). Dopo un mese dalla seconda dimissione il paziente si presentava ad una rivalutazione ambulatoriale in buone condizioni generali e gli esami mostravano un lieve ulteriore miglioramento della funzione renale (creatinina 2.9 mg/dl) con completa regressione delle anomalie urinarie; ai successivi controlli il paziente presentava lento e progressivo, seppur incompleto, recupero della funzione renale con stabilizzazione della creatininemia a distanza di un anno intorno a valori di 2 mg/dl (eGFR 35 ml/min sec. CKD-EPI 2009).

Grafico 1: Andamento della creatininemia mg/dl nel tempo (giorni).
Grafico 1: Andamento della creatininemia mg/dl nel tempo (giorni).
Grafico 2: Andamento fattori del complemento C3 (in rosso) e C4 (in blu) mg/dl nel tempo (giorni).
Grafico 2: Andamento fattori del complemento C3 (in rosso) e C4 (in blu) mg/dl nel tempo (giorni).
Grafico 3: Andamento della proteina C reattiva (PCR) mg/l nel tempo (giorni).
Grafico 3: Andamento della proteina C reattiva (PCR) mg/l nel tempo (giorni).

 

Discussione

Ad oggi, vi sono pochi studi dedicati in modo esclusivo alla glomerulonefrite associata ad infezione stafilococcica, pertanto le caratteristiche demografiche e clinico-patologiche di questa nefropatia non sono ancora state ben caratterizzate. Nella maggior parte delle casistiche di biopsie renali, la SAGN rappresenta meno dell’1% dei casi [7] ed è pertanto considerata una forma di glomerulonefrite rara, nonostante sia ormai ben noto un trend in aumento della sua incidenza nei Paesi industrializzati, probabilmente sottostimata; infatti per poter diagnosticare la SAGN sono necessari non solo un quadro anatomopatologico compatibile, ma anche l’isolamento colturale del patogeno che per varie ragioni può non essere disponibile (mancata raccolta di campioni, infezione subclinica misconosciuta, inizio precoce di terapia antibiotica). Le casistiche più numerose di SAGN sono quelle raccolte da Hemminger et al. (78 casi su 9500 biopsie eseguite in 13 anni) [4] e quella di Nasr (109 casi di glomerulonefrite parainfettiva, dei quali 50 erano secondari ad infezione stafilococcica) [7]; in entrambe si registrava la netta predominanza nel sesso maschile, con un rapporto medio di 3.5:1, e nelle etnie caucasiche ed asiatiche. L’età media dei pazienti è di 55-58 anni con un range d’età però molto ampio (in media 13-90 anni), indicativo di un interessamento anche delle fasce di popolazione più giovane legato all’abuso di sostanze stupefacenti per via endovenosa che espone a rischio infettivo. Tra i fattori di rischio legati all’aumento dell’incidenza di SAGN vi sono inoltre il diabete, l’alcolismo, la cirrosi epatica, l’abuso di sostanze stupefacenti per via endovenosa e le neoplasie. Il paziente giunto alla nostra osservazione tuttavia non presentava alcun noto fattore di rischio e, pur mostrando un interessamento multiorgano, non è stato possibile riconoscere il focolaio primitivo.

Dal punto di vista clinico il paziente ha presentato una riduzione dei livelli di C3 dopo 7 giorni dall’ospedalizzazione con andamento pressoché parallelo alla concomitante riduzione della funzione renale; le anomalie urinarie costituivano invece la manifestazione d’esordio della nefropatia in quanto già presenti all’ingresso in ospedale. Dati simili si riscontrano anche in letteratura, dove circa il 90% dei pazienti presenta insufficienza renale acuta con microematuria e proteinuria di vario grado [8]. Nella casistica di Hemminger il 30% dei pazienti presentava bassi livelli sierici di fattore C3 ed il 14% presentava bassi livelli sierici di C4, mentre in quella di Nasr la prevalenza di ipocomplementemia era del 35-80%, nella maggior parte dei casi riguardante solo il fattore C3; valori normali di complementemia pertanto non costituiscono un affidabile criterio di esclusione di SAGN. Il dosaggio del titolo anticorpale ANCA risultava negativo; casi di positività sono tuttavia stati descritti prevalentemente in pazienti con endocardite stafilococcica senza evidenti segni clinici di vasculite [9].

Abbiamo deciso di sottoporre il paziente a biopsia renale poiché il quadro clinico di sindrome nefritica in corso di infezione sistemica in atto poteva essere riconducibile a vari tipi di glomerulonefrite (nefrite lupica, glomerulonefrite da crioglobulinemia, glomerulonefrite a depositi di C3 o C3GN, IgAN, vasculite ANCA+) [10]. Gli elementi istologici atipici in questo paziente erano rappresentati dall’assenza all’immunofluorescenza di depositi di IgA con una netta predominanza di C3, a fronte di un quadro proliferativo-essudativo alla microscopia ottica riconducibile a SAGN. I primi studi, che hanno cercato di identificare le caratteristiche peculiari di SAGN rispetto alle altre forme di glomerulonefrite parainfettiva, mostravano la presenza in tutte le biopsie di una dominanza all’IF di depositi di IgA [11]; tuttavia, questo assunto è stato messo in discussione da lavori successivi in cui è stata osservata un’ampia variabilità dell’entità di tali depositi, che addirittura possono risultare del tutto assenti in circa il 25% dei pazienti [12]. In molti casi inoltre i depositi di C3 risultano dominanti, ponendo pertanto problemi di diagnosi differenziale con la C3 glomerulopathy, gruppo di glomerulonefriti in cui lo staining di C3 all’immunofluorescenza sia di almeno 2 volte superiore a quello di altri marcatori [13]. Esistono infatti diversi punti in comune, sia clinici che anatomopatologici, tra i due tipi di glomerulonefriti che spesso non consentono una chiara definizione della nefropatia in atto. Le infezioni batteriche possono infatti rappresentare il trigger in entrambe le patologie, e causare frequentemente il consumo isolato del fattore C3 nel siero. Alla biopsia renale il quadro tipico di C3GN alla microscopia ottica è quello di una glomerulonefrite membranoproliferativa, ma in una minoranza di casi si possono riscontrare pattern di proliferazione mesangiale con componente essudativa di vario grado come nelle SAGN; anche l’IF (intensa positività per il fattore C3, eventuale debole positività per IgG ed assenza di positività per IgA) e la microscopia elettronica (immunodepositi subendoteliali, mesangiali, subepiteliali) possono presentare reperti pressoché sovrapponibili ad entrambi i tipi di nefropatia [14]. È intuibile pertanto come alcune forme di SAGN, in particolare quelle con quadro di glomerulonefrite membranoproliferativa e con assenza di IgA all’immunofluorescenza, possano essere indistinguibili dalla C3 glomerulopathy. Alcuni autori hanno proposto lo studio dei depositi di C4d per distinguere se la presenza di C3 sia secondaria all’attivazione della via classica o lectinica del complemento (da immunocomplessi, come nel nostro caso, con diffusa positività per C4d) o della via alterna (assenza di C4d, verosimile C3GN) [15]. In una casistica di GN parainfettive con depositi di IgA (78% dei casi secondarie ad infezioni da stafilococco aureo) si registrava positività per C4d nel 65% dei pazienti, ed era correlata sia alla presenza di pattern proliferativi sia ad un ridotto intervallo di tempo tra l’esordio della nefropatia e l’esecuzione della biopsia renale [16]. Tuttavia, si trovano diverse segnalazioni in letteratura di casi di glomerulonefrite parainfettive con successiva progressione della nefropatia come da C3GN cronica, in cui l’evento infettivo iniziale rappresenta il trigger per un’attivazione cronica della via alterna del complemento [17]. Secondo alcuni autori pertanto nei pazienti con glomerulonefrite con dominanza di depositi di C3 o con anomalie cliniche persistenti come ipocomplementemia, proteinuria o insufficienza renale, andrebbe eseguito lo studio dei fattori della via alterna del complemento [14]. Questi test specifici per la diagnosi di C3GN sono disponibili solo in pochi centri, sono costosi e richiedono tempi lunghi di refertazione.

La diagnosi differenziale tra glomerulonefrite parainfettiva e C3GN presenta quindi ad oggi numerosi limiti e l’esclusione di quest’ultima richiede spesso il follow-up prolungato del paziente, in particolare la normalizzazione a distanza di 8-12 settimane dall’insorgenza dell’infezione dei livelli sierici del fattore C3, la graduale ripresa della funzione renale e la regressione delle anomalie urinarie [18]. Ciò comporta comunque un elevato rischio di diagnosi tardiva di C3GN e conseguentemente un aumentato rischio per il paziente di progressione verso ESRD. Nel nostro caso il paziente ha avuto un decorso favorevole con un lento ma parziale recupero della funzione renale associato alla normalizzazione dell’esame urine e dei valori di C3; si è deciso pertanto di non eseguire esami di approfondimento volti alla ricerca di anomalie del complemento.

La terapia di SAGN, come per le glomerulonefriti parainfettive, si basa sull’eradicazione dell’infezione tramite terapia antibiotica. L’utilizzo invece di steroidi o altri immunosoppressori maggiori non è ancora stato testato all’interno di trials clinici prospettici; i dati a disposizione si basano per lo più su studi di tipo retrospettivo e non sembrano identificare alcun beneficio in termini di outcome [2, 7, 19]. Esistono tuttavia alcuni case reports di pazienti con SAGN sottoposti a terapia corticosteroidea con buoni risultati in termini di recupero della funzione renale [20]. Nel nostro caso clinico, il razionale dell’utilizzo di terapia steroidea era rappresentato dalla concomitante presenza di estesi infiltrati infiammatori anche a carico dell’apparato tubulo-interstiziale con focali aree di necrosi tubulare, reperti correlati a peggior prognosi renale [21]; in considerazione inoltre della stretta vicinanza temporale dalla risoluzione del quadro infettivo, si decideva di utilizzare una bassa dose di cortisone che veniva comunque prematuramente sospeso per un nuovo intercorrente episodio infettivo.

 

Conclusioni 

La comparsa di insufficienza renale con anomalie urinarie in corso di infezione rappresenta un’indicazione ormai diffusamente condivisa all’esecuzione di biopsia renale, in quanto può sottendere a diversi tipi di nefropatia. Le GN parainfettive rappresentano un gruppo raro di glomerulonefrite e lo stafilococco aureo è il patogeno più spesso associato ad esse; la SAGN è pertanto una variante di GN parainfettiva caratterizzata dalla frequente presenza di depositi mesangiali di IgA di varia entità e di C3, talora codominanti. Casi atipici con predominanza del C3 o talora l’assenza di IgA possono porre problemi diagnostici differenziali con la C3GN: non esistono, infatti, ad oggi aspetti clinici, laboratoristi o istologici tipici che possano distinguere le due patologie, che richiedono peraltro due approcci terapeutici opposti. Risulta fondamentale, quindi, monitorare l’evoluzione del paziente e valutare la ricerca di un’effettiva disregolazione nella via alterna del complemento, qualora vi sia un mancato recupero della funzione renale o addirittura una progressione dell’insufficienza renale. L’efficacia della terapia steroidea nella SAGN è dubbia a fronte di un aumentato rischio di eventi avversi e di una prognosi renale spesso non favorevole.

 

Bibliografia

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A volte ritornano: recidiva di COVID-19 in paziente in emodialisi cronica. Case report

Abstract

La pandemia COVID-19, causata da SARS-CoV-2, ha finora causato milioni di infezioni e morti in tutto il mondo. Dopo la guarigione è stata segnalata la possibilità di reinfettarsi.

I pazienti in emodialisi sono ad alto rischio di contrarre infezione da SARS-CoV-2 e di sviluppare gravi complicanze. Inoltre, in essi è sinora solo parzialmente conosciuta la percentuale di sviluppo e la durata della risposta immune e anticorpale, trattandosi di una popolazione relativamente ipo-anergica. Questo potrebbe avere un ruolo nella eventuale suscettibilità alla reinfezione. Ad oggi sono stati segnalati in letteratura solo 3 casi di reinfezione da SARS-CoV-2 da ceppi antecedenti la variante Omicron in pazienti in emodialisi cronica. In essi la prima infezione è stata rilevata per screening, in assenza di sintomi, il che giustificherebbe una scarsa risposta immune, e non vi sono dati sul titolo anticorpale eventualmente sviluppato.

Riportiamo il caso di una recidiva di COVID-19 risalente al 2020 – prima infezione verosimilmente da ceppo di Wuhan; reinfezione verosimilmente da variante inglese (Alpha) a distanza di 7 mesi – in un paziente emodializzato con sintomi clinici, alterazioni ecografiche polmonari e positività al tampone nasofaringeo in entrambi gli episodi. Si segnala la negatività dei tamponi seriati nel periodo intercorrente, che escludeva quindi una eventuale persistenza di positività, nonché la documentata mancanza di protezione anticorpale dopo la prima infezione al test sierologico.

Il ruolo della potenziale mancanza (o rapida perdita) della protezione immunitaria dopo esposizione a SARS-CoV-2 nei pazienti in emodialisi deve essere ancora meglio definito, anche nell’ottica delle vaccinazioni anti-COVID e dell’avvento della variante Omicron che appare eludere l’immunità indotta dai vaccini e dalle precedenti varianti. A tale scopo sono in corso studi multicentrici prospettici in diversi paesi europei.

Questo caso evidenzia anche la necessità di uno screening attento con tamponi nasofaringei nelle sale dialisi, anche dopo superamento dell’infezione e/o dopo vaccinazione.

Parole chiave: SARS-CoV-2, COVID, emodialisi, recidiva COVID-19

Introduzione

L’infezione e la reinfezione da SARS-CoV-2: epidemiologia e meccanismi di risposta immune

La pandemia causata da SARS-CoV-2 ha finora causato oltre 270 milioni di infezioni e 5 milioni di morti in tutto il mondo [1]. Si tratta di una malattia virale estremamente contagiosa, sia nella forma “wild type” che nelle successive varianti emerse.

Dopo guarigione dalla COVID-19 la reinfezione è un evento possibile e documentato in letteratura, seppur raro prima dell’arrivo della variante Omicron: il rischio è stato difatti stimato allo 0,02% e il tasso di incidenza di reinfezione a 0,36 per 10.000 settimane-persona [2]. Il meccanismo della reinfezione da SARS-CoV-2 appare sostenuto dalla dimostrazione che non tutti gli individui infettati sviluppano una immunità protettiva, oppure possono perderla in un breve lasso di tempo, soprattutto in caso di forme di COVID-19 lievi-moderate nell’infezione primaria o stati di immunodepressione.

Le valutazioni relative allo sviluppo o meno di immunità sono state per lo più incentrate sulla quantificazione della presenza di anticorpi specifici nel siero, al loro titolo e alla loro durata nel tempo [3,4] seppure siano ben note problematiche di standardizzazione delle metodiche e di individuazione di cut off sierologici condivisi.

Con tutti i limiti suddetti, nella popolazione generale è stato stimato che dopo infezione da SARS-CoV-2 mediamente si verifica una sieroconversione IgM e IgG dopo circa una settimana dall’insorgenza dei sintomi. Il titolo anticorpale aumenta fino alla quarta settimana e si riduce successivamente; entro la settima settimana le IgM non vengono più rilevate nella maggior parte casi, mentre le IgG persistono più a lungo, anche se per un periodo di tempo ancora sconosciuto [5].

In merito al ruolo dell’immunità cellulo-mediata, anche nella infezione da SARS-CoV-2 le cellule T CD4+ appaiono cruciali nel network che conduce alla generazione di anticorpi neutralizzanti, e le cellule T CD8+ di memoria antigene-specifiche sono fondamentali per prevenire le reinfezioni. A dimostrazione di ciò, cellule T CD4+ e CD8+ specifiche sono state identificate nel sangue periferico rispettivamente del 100% e del 70% di pazienti da poco guariti da COVID-19 [6]. Tuttavia − dal momento che le analisi delle risposte immunitarie cellulari sono proceduralmente più complesse rispetto alle analisi anticorpali − esse sono state meno utilizzate su larga scala a scopo di dimostrare la presenza o meno dello sviluppo di immunità protettiva dopo infezione e/o dopo vaccinazione versus SARS-CoV-2, anche perché a complicare il quadro vi è la possibilità della presenza di cellule T di memoria cross-reattive derivanti da precedenti incontri con altri coronavirus, il cui ruolo funzionale non è affatto chiaro [7].

Indipendentemente dai diversi meccanismi alla base, ciò che è stato postulato anche dal punto di vista epidemiologico è che la protezione immunitaria vs SARS-CoV-2 sia transitoria e, particolarmente in alcune situazioni, labile. Tale assunto sta alla base dell’indicazione a procedere a vaccinazione anche negli individui che abbiano superato l’infezione naturale, nonché costituisce il razionale per la somministrazione − dopo ciclo vaccinale primario e/o infezione naturale − di dosi vaccinali addizionali e booster.

La pandemia COVID-19 nella popolazione dialitica

Per quanto riguarda nello specifico la popolazione dialitica, la pandemia di COVID-19 ha avuto un impatto particolarmente importante: nei pazienti in dialisi è stato infatti dimostrato un maggior rischio di contagio rispetto alla popolazione generale (favorito dagli spostamenti ripetuti, dalla permanenza protratta in ambienti comuni e dai frequenti accessi ospedalieri) ed un tasso di mortalità assai più elevato (oltre 1/3 di decessi nei pazienti infettati) [8,9,10].

Questo eccesso di mortalità riscontrato nei dializzati è verosimilmente correlato anche all’elevato tasso in questa specifica popolazione di comorbidità quali diabete, ipertensione, pregresso uso di farmaci immunodepressori etc. Tali fattori di rischio rendono questi pazienti più fragili rispetto alle probabilità a priori di poter avere un decorso negativo, sia in generale che specifico della patologia COVID-19.

Un’altra motivazione che sta alla base di questa maggiore suscettibilità ad ammalarsi e a sviluppare forme gravi è legata all’effetto deleterio che l’uremia ha sul sistema immunitario: i pazienti uremici sono difatti noti per essere ipo-anergici, sia sul versante dell’immunità innata (deplezione e disfunzione delle cellule dendritiche, alterazione della degranulazione e delle capacità fagocitarie dei PMN) che su quello dell’immunità adattativa (precoce “ageing” immunologico, alterazione del microambiente citochinico, scarso rinnovo del comparto T e B cell con aumentata apoptosi delle cellule memoria) [11,12,13]. A conferma di questa senescenza immunitaria precoce, recenti studi hanno dimostrato un accelerato accorciamento dei telomeri leucocitari nei pazienti emodializzati [14].

Inoltre, al di là dell’uremia in senso stretto, un importante ruolo nella demodulazione immunitaria dei pazienti dializzati può essere attribuito anche allo stato di flogosi e attivazione infiammatoria cronica. Esso appare legato alla MIA syndrome [15], al contatto con le membrane artificiali, alle soluzioni dializzanti, a tutto ciò che – pur nell’aumentata biocompatibilità raggiunta grazie ai progressi della tecnica [16,17] – rende il paziente dializzato un paziente cronicamente infiammato, e pertanto maggiormente soggetto alla “cytokine storm” così cruciale nella COVID-19 [18].

Si deve tenere in conto anche il fatto che i pazienti dializzati abbiano una risposta spesso insoddisfacente nei confronti degli stimoli vaccinali, come per esempio è stato dimostrato per la vaccinazione anti HBV [19,20].

Per tutte le motivazioni suddette, nel corso della pianificazione della campagna vaccinale anti-COVID gli individui sottoposti a trattamento dialitico sono stati considerati “super fragili”, ottenendo quindi la priorità sia rispetto al ciclo vaccinale primario che per le dosi booster e/o addizionali [21].

I dati riguardanti la percentuale di sviluppo e la durata della risposta immune sia ai vaccini che all’infezione primaria da SARS-CoV-2 sono solo parzialmente conosciute nei dializzati, e non è altrettanto chiaro se la loro nota ipo-anergia o meglio dissinergia immunitaria possa giocare un ruolo non solo nelle probabilità di contrarre l’infezione, ma anche nella suscettibilità alla reinfezione, nonché quale parte abbia in esso la dimostrazione dell’aver sviluppato o meno un titolo anticorpale specifico.

A nostra conoscenza ad oggi sono stati segnalati in letteratura solo 3 casi di reinfezione sospetta da SARS-CoV-2 da ceppi antecedenti la variante Omicron in pazienti con ESRD sottoposti a emodialisi cronica [22,23]; in tutti e 3 i casi la prima infezione è stata documentata per screening, in assenza di sintomi (fattore rilevante, poiché pare che l’infezione asintomatica causi una risposta immune inferiore) [24].

Descriviamo qui il caso di una recidiva di COVID-19 risalente al 2020 – prima infezione verosimilmente da ceppo di Wuhan; reinfezione verosimilmente da variante inglese (Alpha) – in un paziente emodializzato il quale ha avuto sintomi clinici e alterazioni laboratoristiche ed ecografiche polmonari in entrambi gli episodi. Essi si sono verificati a distanza di 7 mesi, con conferma di positività per SARS-CoV-2 al tampone nasofaringeo con RT-PCR in entrambi gli episodi e negatività dei tamponi seriati nel periodo intercorrente tra le due infezioni, escludendo quindi una eventuale persistenza di malattia tra i due episodi. Inoltre, è stata documentata l’assenza di protezione anticorpale dopo la prima infezione al test sierologico, comparsa invece dopo il secondo episodio, seppure a basso titolo.

 

Il caso

Un paziente di sesso maschile di 89 anni in emodialisi trisettimanale da 1 anno, con anamnesi di ipertensione e insufficienza renale cronica “end stage” da nefropatia proteinurica di origine sconosciuta, ha segnalato in data 3 aprile 2020 la comparsa nelle 24 ore precedenti di nausea, iporessia, mialgia e tosse senza distress respiratorio. È stato sottoposto il giorno stesso a tampone rinofaringeo per SARS-CoV-2, ed è risultato positivo all’analisi in RT-PCR.

Oltre alla patologia renale aveva una storia medica di ipertensione, diabete di lieve entità in trattamento con linagliptin e presenza in anamnesi di una linfocitosi B monoclonale a tipo leucemia linfatica cronica (considerata clinicamente irrilevante dagli ematologi, e pertanto non in follow up specialistico) con lieve trombocitopenia.

Al momento della positività era in buone condizioni cliniche, pressione arteriosa 140/60 mmHg, frequenza cardiaca 65 bpm, saturazione di ossigeno 99% in aria ambiente, temperatura corporea normale. L’obiettività polmonare non era significativa.

Il paziente è stato immediatamente posto in isolamento domiciliare e sottoposto a trattamento dialitico in sala contumaciale dedicata con trasporto individuale, come da protocollo del nostro centro dialisi per i pazienti positivi. Nell’ambito della sorveglianza clinica riservata ai pazienti emodializzati affetti da COVID-19 è stato sottoposto a:

  • panel di ematochimici, che ha mostrato globuli bianchi normali (7.000/mm3 con neutrofili 50%, linfociti 37%), anemia compatibile con ESRD con emoglobina 11 g/dL e trombocitopenia cronica nota 105.000/mm3. I marker infiammatori erano moderatamente elevati (Proteina C-reattiva 9,8 mg/dL, D-dimero 16.450 ng/mL, LDH 422 UI/L, IL-6 21,8 pg/mL e Ferritina 520 ng/mL);
  • controllo ecografico polmonare e calcolo del LUS score. Si tratta di una tecnica bedside non invasiva per la diagnostica di diversi quadri polmonari molto utilizzata nell’ambito della medicina d’urgenza [25,26]. Viene applicata una valutazione a 12 zone in cui ciascun emitorace è virtualmente suddiviso in tre aree longitudinali (anteriore, laterale e posteriore) e ognuna di queste è ulteriormente suddivisa in due ulteriori zone, superiore e inferiore. Ogni zona viene esaminata mediante sonda convex a media frequenza con un piano di scansione sia coincidente con gli spazi intercostali che trasversale. Vengono valutati la linea pleurica (aspetto e movimento), il parenchima (artefatti e immagini tissutali) e il contenuto pleurico (spazio virtuale, gas o fluido). In particolare, per quanto riguarda la sindrome interstiziale tipica della malattia COVID-19, il coinvolgimento viene espresso da un punteggio che esprime diversi livelli di severità da 0 (normale) a 3 (severo) che sono applicati a ognuna delle 12 zone e che possono essere sommati per definire un LUS score generale (minimo 0, massimo 36) [27]. Il paziente aveva alcune linee B isolate in due sezioni, con un punteggio LUS score di 2.
Figura 1: Immagine tratta da Cibinel GA, Paglia S, Magnacavallo A, et al. [27]
Figura 1:Immagine tratta da Cibinel GA, Paglia S, Magnacavallo A, et al. [27]
Come da protocollo di trattamento adottato nella cosiddetta “prima ondata” di COVID-19 il paziente è stato quindi sottoposto a terapia con idrossiclorochina 200 mg/die ed eparina a basso peso molecolare a dose profilattica aggiustata per ESRD per 10 giorni. Si è osservato un buon decorso clinico con la gestione ambulatoriale, senza necessità di ricovero ospedaliero. Il paziente si è infatti ripreso rapidamente dai sintomi, ed è risultato negativo a ripetuti tamponi il 21/4, 28/4, 11/9, 20/10 e 3/11/2020.

In data 17/11/2020 a fine dialisi ha riportato un episodio ipotensivo con transitoria perdita di coscienza seguita da brividi, febbricola, subcianosi ungueale senza desaturazione e tosse senza dispnea. È stato pertanto eseguito un altro tampone nasofaringeo RT-PCR per SARS-CoV-2, risultato nuovamente positivo dopo 7 mesi dalle precedenti manifestazioni di COVID-19, in un periodo di elevata circolazione della cosidetta “variante inglese” (Alpha).

Al momento della seconda positività il paziente era in buone condizioni cliniche, con una saturazione di ossigeno del 97% in aria ambiente. Gli esami di laboratorio hanno rivelato una normale conta leucocitaria (6.590/mm3 con neutrofili 53%, linfociti 32,5%), lieve anemia emoglobina 9 g/dL e trombocitopenia 84.000/mm3. I marker infiammatori sono risultati meno elevati rispetto al primo episodio (proteina C-reattiva 0,7 mg/dL, D-dimero 7.907 ng/mL, LDH 272 UI/L, IL-6 11,8 pg/mL e Ferritina 1211 ng/mL), e l’esame ecografico polmonare ha mostrato un punteggio LUS score di 4, lievemente superiore rispetto al primo episodio.

Il paziente è stato quindi trattato con sintomatici come paracetamolo e copertura antibiotica con amoxicillina/clavulanato, come da indicazioni relative alla gestione clinica della “seconda ondata”. Anche nel caso della reinfezione non ha necessitato di ricovero ospedaliero.

In occasione del riscontro della seconda positività, nel sospetto di una mancata risposta alla infezione primaria (o ad una rapida perdita della protezione immunitaria) è stata effettuata la misurazione degli anticorpi contro la spike protein di SARS-CoV-2 (S1/S2) mediante immunodosaggio in chemiluminescenza indiretta: essa ha dimostrato una completa assenza di anticorpi (IgG e IgM entrambi negativi).

In data 2/12/2020 – dopo 15 giorni dalla reinfezione – si è riscontrata la comparsa di una iniziale risposta anticorpale vs S1/S2, seppure a basso titolo: IgM negative; IgG 26 UA/mL (test positivo >15).

Il paziente si è rapidamente ripreso dai sintomi, ed è risultato negativo al tampone nasofaringeo di controllo in data 9/12/2020.

Si è poi monitorato il titolo anticorpale a distanza, riscontrando un ulteriore aumento delle IgG anti S1/S2 a 41,6 UA/ml il 17/02/21 (a 3 mesi dalla reinfezione).

In data 7/6/21 e 28/6/21 è stato sottoposto a vaccinazione con Comirnaty Pfizer, senza complicanze.

Paziente uomo, 89 anni, età dialitica 12 mesi

Sintomi clinici Score ecografico polmonare (LUS) PaO2/FiO2 PCR (mg/dL) IL-6 (ng/mL) Ddimero (ng/mL)

Durata malattia (tampone pos → neg)

1^ episodio (apr 2020)

Tosse, mialgia, nausea

2 300 9,8 21,8 16.454 28 gg
2^ episodio (nov 2020)

Febbricola, tosse, astenia

4 620 0,7 11,8 7.907 23 gg
Tabella I: Quadro clinico, laboratoristico e strumentale nei due episodi
  IgM (UA/mL; cut off>15) IgG (UA/mL; cut off>15)
Dopo 7 mesi dal 1^ episodio neg neg
Dopo 15 gg dal 2^ episodio neg pos (26)
Dopo 3 mesi dal 2^ episodio neg pos (41,6)
Tabella II: Andamento sierologia nei due episodi

 

Discussione

La risposta immunitaria a SARS-CoV-2 nella popolazione dialitica

È stato recentemente ipotizzato che la ridotta protezione immunitaria nei confronti specificamente di SARS-CoV-2 nella popolazione dialitica sia dovuta proprio ad una risposta T difettosa e alla mancata generazione di titoli anticorpali neutralizzanti, così come evidenziato in uno studio francese dopo due dosi di vaccino a mRNA [28].

La relativa anergia del paziente dializzato e quindi la sua relativa difficoltà a montare una risposta immunitaria adeguata potrebbe condizionare una maggiore suscettibilità non solo ad infettarsi, ma anche a reinfettarsi, rispetto alla popolazione generale.

Infatti, ciò che pare evidenziarsi in letteratura è che una robusta risposta immunitaria iniziale – sia umorale che cellulo-mediata – sembra proteggere più a lungo dal rischio di reinfezione [29]; nello stesso tempo l’invecchiamento (sia anagrafico che – come nel caso dei pazienti dializzati – biologico) determina un impairment immunitario in particolare sul versante adattativo, con maggior suscettibilità e sviluppo di malattia COVID-19 più grave [30].

Al momento i dati relativi specificamente all’efficacia clinica dello sviluppo e della durata di una risposta immunitaria – cellulare e/o anticorpale, indotta da infezione contratta o da vaccinazione – versus SARS-CoV-2 nei dializzati, e quale ruolo essa possa avere nello sviluppo di forma più o meno gravi di COVID-19, sono ancora in via di acquisizione. In particolare, non vi sono ancora esiti di ampi trial con end-point clinici in merito [35].

Tuttavia, in letteratura sono presenti (e in incremento) diversi lavori che – avendo valutato la risposta immune sia alla vaccinazione che all’infezione nei dializzati – possono fornire un panorama e consentire di formulare alcune ipotesi.

In merito alla risposta dopo infezione, uno studio inglese ha valutato i titoli anticorpali specifici per SARS-CoV-2 6 mesi dopo l’infezione in pazienti dializzati, riscontrando che l’85% dei pazienti con sieroconversione dopo l’infezione aveva ancora anticorpi specifici per SARS-CoV-2, ma il cui titolo significativamente diminuiva nel tempo [38].

In merito alla risposta dopo vaccinazione, in alcuni lavori viene segnalata una risposta nei dializzati ai vaccini a mRNA (mRNA-1273 and BNT162b2) ragguardevole, pari al 97% [34]. Parrebbe invece inferiore nella popolazione dializzata la risposta ai vaccini adenovirus-based, come AZD1222 [37]. Tuttavia, questa buona risposta immune – umorale e cellulare – conseguente al vaccino nei dializzati non appare durevole: essa pare infatti diminuire 4 mesi dopo completamento del ciclo vaccinale primario e perdersi del tutto nel 17,1% (razionale sul quale la popolazione dializzata è stata ritenuta prioritaria per la somministrazione delle dosi booster) [36].

Tutti questi lavori si basano su dati antecedenti alla comparsa della variante Omicron, la quale parrebbe eludere ulteriormente la risposta immune sia da infezione naturale dei pregressi ceppi che da vaccinazione anche con dosi booster; in tal senso, sarà interessante capire se e come la popolazione dializzata si discosterà dal tasso di reinfezione da variante Omicron rispetto alla popolazione generale.

In tale ottica appaiono assai importanti i risultati in itinere che arriveranno da due studi osservazionali prospettici europei, l’italiano COVID-VAX (Studio di coorte su efficacia e sicurezza della vaccinazione anti COVID-19 nelle persone in dialisi) promosso da SIN e ISS e il francese ROMANOV (Response of Hemodialyzed Patients to COVID-19 Vaccination) in merito all’incidenza e gravità della malattia COVID-19 in pazienti dializzati anche in base al loro stato di vaccinazione e al ruolo delle “terze” e “quarte” dosi vaccinali nell’aumento di effettori immunitari in questa peculiare popolazione [28,31].

Peculiarità del nostro caso rispetto agli altri casi di reinfezione in emodializzati in letteratura

A nostra conoscenza ad oggi sono stati segnalati in letteratura solo 3 casi di sospetta reinfezione da SARS-CoV-2 in pazienti con ESRD sottoposti a emodialisi cronica da ceppi antecedenti la variante Omicron [22,23]; in tutti e 3 i casi la prima infezione è stata documentata per screening, in assenza di sintomi (fattore che potrebbe giustificare lo sviluppo di una scarsa risposta immune dopo l’infezione primaria).

In uno dei tre casi il tampone molecolare in occasione del primo episodio è addirittura risultato negativo, e la prima infezione è stata supposta solo sulla base della sierologia, lasciando aperto il quesito se si trattasse realmente di una reinfezione o invece di una problematica di cross reazione del test per rilevare le IgG, come giustamente sottolineato dagli autori [22]. Negli altri due casi invece la documentata negatività dei tamponi tra un episodio e l’altro sembrerebbe confermare che si sia trattato effettivamente di una reinfezione, anche se in entrambi i casi vi è stato solo 1 tampone negativo tra i due episodi, e tutti ben conosciamo la possibilità di avere un tampone negativo e poi nuovamente uno positivo a breve distanza, come riscontrato più volte nella “prima ondata” quando il protocollo di guarigione prevedeva l’effettuazione doppio tampone negativo. Inoltre, in uno di questi due casi mancano completamente dati relativi alla sierologia [23].

Rispetto al nostro caso, in nessuno dei 3 casi riportati in letteratura sono stati svolti esami strumentali in entrambi gli episodi e pertanto non è noto se vi fosse un coinvolgimento polmonare o meno nel primo evento (anche se l’asintomaticità dei pazienti lascia supporre di no) e non sono noti dati ematochimici che possano fornire informazioni riguardo al livello di attivazione citochinica avvenuto.

Il tempo intercorso tra primo e secondo episodio in tutti e tre i casi precedentemente riportati risulta al massimo di 2 mesi, mentre nel nostro caso esso risulta di 7 mesi. Tale latenza temporale, unita ai ripetuti tamponi negativi tra i due episodi (ben 5), conferma in maniera inequivocabile che, nel nostro paziente, si sia trattato di una reale reinfezione a distanza.

Caratteristiche paziente

Sintomi clinici

(1^ episodio/
2^ episodio)

Tampone molecolare (1^episodio/
2^ episodio)
Sierologia IgG (1^ episodio/
2^ episodio)
Tempo intercorso tra 1^ e 2^ episodio

Tamponi negativi tra i 2 episodi (n°)

Uomo, 51 aa

Nessuno/

Febbre, dispnea,desaturazione

Neg/Pos Pos/Pos 2 mesi No
Uomo, 70 aa

Nessuno/

Tosse, dispnea, mialgie

Pos/Pos Non disponibile/

Pos

1 mese Si (1)
Donna, 55 aa

Nessuno/

Febbricola, mialgie

Pos/Pos Non disponibile/Non disponibile 2 mesi Si (1)
Tabella III: Caratteristiche degli altri casi di reinfezione da SARS-CoV-2 in pazienti in dialisi cronica segnalati in letteratura

Allo stato attuale pertanto il caso da noi riportato appare l’unico in letteratura relativo ad un paziente in emodialisi con reinfezione documentata in RT-PCR mediante tampone nasofaringeo risalente al 2020, ossia antecedente ai vaccini e alla variante Omicron. La prima infezione verosimilmente è stata determinata dal ceppo originale di Wuhan, mentre la reinfezione si è verificata a causa della variante inglese (Alpha). I ripetuti controlli intermedi negativi, l’evidenza di interessamento polmonare all’ecografia e le alterazioni in senso flogistico agli ematochimici in entrambi gli episodi, nonché l’assenza di risposta anticorpale dopo il primo episodio e la comparsa della stessa dopo il secondo episodio, costituiscono elementi di interesse di questo caso.

Il ruolo dell’ecografia polmonare (LUS) nei pazienti dializzati affetti da COVID-19

Considerando le suddette problematiche connesse alla morbilità e mortalità da COVID-19 nei pazienti in dialisi, nonché la possibilità che i sintomi possano essere in fase iniziale lievi o confondersi con altre problematiche (es. dispnea da sovraccarico), appare opportuno che nei pazienti infetti vi siano mezzi diagnostici opportuni per quantificare l’entità del coinvolgimento respiratorio e differenziare precocemente coloro gestibili ambulatorialmente da quelli meritevoli di ricovero.

In particolare, sarebbero consigliabili strategie di stratificazione del rischio e di definizione diagnostica pratiche, sensibili, affidabili, ripetibili e possibilmente utilizzabili al letto del paziente (onde evitare spostamenti in radiologia con rischio di diffusione del virus), e possibilmente prive di radiazioni ionizzanti.

In quest’ottica, presso il nostro centro dialisi abbiamo attuato nelle prime due ondate pandemiche – prima dell’avvento dei vaccini anti-COVID – una sorveglianza specifica dedicata ai pazienti ambulatoriali positivi per SARS-CoV-2, integrando al monitoraggio clinico e al panel di esami ematochimici l’applicazione dell’ecografia polmonare (LUS) secondo l’apposito score.

Monitoraggio clinico Esami ematochimici

Esami strumentali

Temperatura corporea, PA, FC, saturazione dell’ossigeno, rilevamento sintomatologia specifica

Emocromo con formula, proteina C reattiva, IL-6, LDH, ferritina, coagulazione completa, EGA arteriosa se sintomi respiratori

Ecografia polmonare con calcolo LUS score

Tabella IV: Protocollo sorveglianza 1° livello sala dialisi COVID pazienti ambulatoriali – prime due ondate pandemiche

Un LUS score all’ingresso superiore a 8-10 costituiva elemento di allarme, in particolare in associazione a alterazioni ematochimiche come linfopenia, PCR >2x e IL-6 >4x, anche in assenza di alterazioni della saturazione. I pazienti con tali caratteristiche venivano considerati per il ricovero ospedaliero.

La LUS prima della pandemia COVID-19 veniva effettuata di routine presso il nostro centro per la definizione del peso ideale dialitico in abbinamento alla valutazione del diametro e della collassabilità della vena cava inferiore, ma ha trovato una sua applicazione peculiare nei pazienti dializzati affetti da COVID-19, trattandosi come già detto di un esame molto affidabile ed utilizzato in ambito urgentistico [25,26,27].

Per quanto riguarda nello specifico i pazienti in dialisi, l’esame viene effettuato a inizio della seduta dialitica, mediante ecografo dedicato ai pazienti positivi. Le immagini ecografiche della polmonite da COVID-19 mostrano un tipico aspetto bilaterale caratterizzato da linee B multiple o confluenti con aree risparmiate, linea pleurica ispessita e irregolare e rari consolidamenti subpleurici; tali peculiarità, integrate con la valutazione della vena cava inferiore in termini di diametro e collassabilità inspiratoria, consentono di effettuare una diagnostica differenziale con le linee B da sovraccarico di volume.

L’approccio ultrasonografico polmonare al paziente dializzato positivo per SARS-CoV-2 appare quindi assai utile per la stratificazione e la gestione dei pazienti, in parallelo con quanto evidenziato nelle casistiche di medicina d’urgenza, ed è stato adottato anche in altri centri dialisi, come segnalato da alcune esperienze della letteratura [32].

Il ruolo dello screening con tampone nasofaringeo nelle sale dialisi

Le sale dialisi possono essere potenzialmente sede di focolai/cluster e per tale motivo i pazienti devono essere adeguatamente protetti con l’utilizzo dei dispositivi di protezione individuale (DPI). Rispetto allo screening periodico con tamponi nasofaringei, in letteratura le posizioni variano tra l’indicazione ad un periodico controllo a tappeto in tutti i pazienti all’effettuazione dell’esame solo nei sintomatici, così come variano i cut-off ritenuti indicati rispetto alla temperatura corporea al triage, la distanza ottimale tra i pazienti, e quando concludere l’isolamento dei positivi (e se applicare differenze nelle tempistiche e nella gestione tra vaccinati e non) [33].

Presso il nostro centro dialisi, in base anche all’esperienza di COVID-hospital durata 9 mesi e avendo sottoposto da inizio pandemia a trattamento dialitico più di 80 pazienti positivi, attuiamo:

  • trattamento in sala dialisi contumaciale per i positivi, sia vaccinati che non. In questi pazienti, in presenza di sintomi, effettuiamo sorveglianza mediante panel di ematochimici e ecografia polmonare (LUS). Rientro in sala dialisi solo dopo documentazione di tampone molecolare negativo secondo le tempistiche determinate dalle indicazioni ministeriali;
  • effettuazione immediata di tampone molecolare e trattamento in sala dialisi grigia dei sintomatici e degli asintomatici entrati in contatto con positivi, per una durata stabilita secondo le indicazioni ministeriali relative alla quarantena (differenziata pertanto tra vaccinati con booster, vaccinati solo parzialmente e non vaccinati). Tale approccio si applica anche ai pazienti guariti da precedente COVID-19;
  • screening periodico di tutti i pazienti mediante tamponi molecolari o antigenici di terza/quarta generazione, con cadenza differenziata e modulabile a seconda dello status vaccinale e della fase epidemiologica;
  • utilizzo costante per tutti i pazienti dei DPI (forniti dal centro dialisi stesso), misurazione della temperatura corporea e rilevamento di eventuali sintomi sentinella in tutte le sedute di dialisi;
  • controllo sierologico nei pazienti in lista attiva trapianto dopo guarigione dall’infezione. Non sono programmati controlli sierologici di routine negli altri casi.

 

Conclusioni

A nostra conoscenza questo è il 4° caso riportato in letteratura di recidiva di COVID-19 in un paziente con ESRD sottoposto a emodialisi cronica da ceppi antecedenti la variante Omicron.

La peculiarità del nostro caso rispetto a quelli segnalati in precedenza sta nella presenza di sintomi e alterazioni ecografiche polmonari ed ematochimiche in entrambi gli episodi, nella documentata assenza di risposta sierologica dopo il primo episodio, e nella ripetuta negatività dei tamponi intermedi nel tempo che esclude una persistenza di malattia.

In uno scenario di pandemia, rispetto alla quale i meccanismi patogenetici e immunologici che stanno alla base delle dinamiche della suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 e della severità della malattia COVID-19 non sono stati ancora del tutto chiariti, il ruolo della rapida perdita o mancanza di sviluppo della protezione anticorpale e più in generale immunitaria dopo infezione e/o dopo vaccinazione nei pazienti in dialisi, e il suo impatto clinico, deve essere ulteriormente indagato.

Ciò appare particolarmente importante in una popolazione fragile e ipo-anergica come quella dializzata, anche per definire le strategie gestionali attuali e future.

Questo caso evidenzia a nostro parere anche la necessità di mantenere uno screening attento mediante tamponi nasofaringei per la ricerca di SARS-CoV-2 nelle sale dialisi, anche nei pazienti che abbiano superato l’infezione e/o siano stati vaccinati, nonché la prosecuzione attenta delle precauzioni di barriera e del distanziamento.

Sono in corso studi clinici multicentrici di numerosità ampia in diverse nazioni europee, come il COVID-VAX in Italia e il ROMANOV in Francia, i quali auspicabilmente dovrebbero poter aumentare la comprensione di tali questioni ancora aperte, soprattutto in merito alle dinamiche infettive post vaccinazione e post infezione.

 

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