Protetto: Denosumab e rischio fratturativo nel trapianto di rene

Abstract

Introduzione: I pazienti con trapianto di rene hanno un elevato rischio di sviluppare malattia ossea. L’anticorpo monoclonale denosumab (Den) legando RANKL, riduce l’attività osteoclastica e aumenta le densità minerale ossea (BMD), riducendo il rischio di fratture. Abbiamo studiato l’efficacia e la sicurezza di Den in pazienti con trapianto di rene che hanno sviluppato fratture ossee.
Pazienti e metodi: Tredici pazienti con trapianto renale (età 50-79 7 M e 6 F), con una media di 9,9 anni di trapianto, con funzione renale sostanzialmente conservata (eGFR 62±15 ml/min/1.73m2) che hanno sviluppato fratture low-energy (21 dorsali e 1 lombare) dopo il trapianto, sono stati sottoposti a terapia con denosumab e valutati per un periodo di due anni (4 dosi da 60 mg) con DEXA vertebro-femorale e morfometria assorbitiva (MXA).

Nel periodo di osservazione sono state raccolte le altezze vertebrali e il loro rapporto postero-anteriore (P/A) e i valori della BMD vertebrale, femorale e del radio. La terapia immunosoppressiva comprendeva CNI e MMF e 8 su 13 pazienti prendevano prednisone. Inoltre, i pazienti ricevevano una dose di 450.000 UI di colecalciferolo all’anno. Whole-PTH, 25-OH D3, fosfatasi alcalina (ALP) sono stati valutati.
Risultati: Dopo 2 anni di terapia con Den, la DEXA evidenziava un significativo aumento del T-score vertebrale (da -2.12±0.35  a -1.67±0.35; p<0.02), mentre T score femorale e radiale erano immodificati (-1.86±0.21 versus -1.84±0.23 e -3.04±0.42 versus -3.19±0.45, rispettivamente). Abbiamo trovato un ridotto tasso di incidenza di fratture vertebrali/paziente-anno rispetto al periodo pre e post Den 0.17 [95 CI 0.11-0.24] vs 0.07 [95% CI 0.02-0.3] rispettivamente. Nessuna modificazione significativa di Whole-PTH (89.3119.9 pg/ml versus 68.389.8 pg/ml), 25OH D3 (24.022.75 ug/L versus 26.672.29 ug/L) e ALP (78.4612.73 UI/L versus 56.777.14 UI/L) veniva riscontrata. Non si sono verificati effetti avversi.
Conclusioni: Il Den migliora la BMD vertebrale e sembra ridurre il rischio di fratture vertebrali low-energy nel trapianto di rene.

Parole chiave: Denosumab, frattura da fragilità, osteopatia del trapianto

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Protetto: Metodologie per il calcolo del numero di nefroni da ecografie e biopsie renali ad uso dei nefrologi

Abstract

L’interesse nella determinazione del numero di nefroni del rene risale agli anni ’60, quando è stato messo a punto dal gruppo di Neal Bricker un importante metodo di laboratorio per la stima ex vivo del numero totale di nefroni nei reni. Con gli anni sono stati elaborati vari metodi per stimare nel modo più preciso possibile il numero di nefroni anche nel vivente. Tali metodi moderni si servono di dati quali la densità glomerulare, la percentuale di glomeruli in sclerosi calcolate da campioni bioptici e il volume renale. Questo ultimo può essere misurato mediante risonanza magnetica o TAC o mediante particolari metodologie ecografiche. Dal momento che la riduzione del numero di nefroni funzionanti è strettamente connessa con un aumento del rischio di progressione di malattia renale (soprattutto nei pazienti con proteinuria [20]) e di ipertensione, la sua introduzione nella pratica clinica potrebbe permettere una più precisa stratificazione del rischio evolutivo nei pazienti con malattia renale e una migliore comprensione dei meccanismi che contribuiscono alla perdita di nefroni funzionanti.

Parole chiave: numero di nefroni, biopsia renale, malattia renale cronica

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Bilancio del sodio e ultrafiltrazione peritoneale nello scompenso cardiaco refrattario

Abstract

Circa il 5% dei pazienti con scompenso cardiaco (SC) raggiunge lo stadio terminale della malattia, caratterizzato da ricoveri ripetuti, sintomi importanti e scarsa qualità della vita, e diviene refrattario alla terapia. L’ultrafiltrazione peritoneale (PUF), rimuovendo acqua e sodio (Na+), può essere utilizzata nei pazienti con SC allo stadio terminale. Tuttavia, gli effetti della metodica sulla rimozione di fluidi ed elettroliti non sono stati completamente valutati nei precedenti lavori.

In questo studio pilota condotto su pazienti con SC cronico e insufficienza renale cronica moderata, abbiamo valutato gli effetti della rimozione di acqua e sodio tramite PUF sul rimodellamento ventricolare, sulle ospedalizzazioni e sulla qualità della vita.

I pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio terminale (classe NYHA IV, ≥3 ospedalizzazioni per SC/anno nonostante la terapia ottimale), non idonei al trapianto cardiaco, sono stati sottoposti a posizionamento di catetere peritoneale e hanno iniziato un monoscambio notturno con icodestrina (n=6) o 1-2 scambi giornalieri con soluzione ipertonica (3,86%) per 2 ore con volume di carico di 1,5-2 L (n=3).

Al basale, l’ultrafiltrazione media era 500±200 ml con icodestrina e 700±100 ml con soluzione ipertonica. L’escrezione peritoneale di Na+ era maggiore con icodestrina (68±4 mEq/scambio) rispetto alla soluzione ipertonica (45±19 mEq/scambio).

Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, i ricoveri sono diminuiti, mentre la classe NYHA e la qualità della vita (secondo il questionario Minnesota Living with Heart Failure) sono migliorate.

Nei pazienti con SC allo stadio terminale, la PUF ha ridotto le ospedalizzazioni e ha migliorato la qualità della vita. Può essere un valido trattamento aggiuntivo per controllare i volumi e il bilancio del sodio.

Parole chiave: Ultrafiltrazione peritoneale, scompenso cardiaco, sodio, insufficienza renale

Introduzione

Lo scompenso cardiaco ha una elevata prevalenza nel mondo, colpendo 26 milioni di persone [1], con tassi in aumento con l’invecchiamento della popolazione [2]. L’insufficienza cardiaca cronica è caratterizzata da un progressivo deterioramento clinico, con ricoveri ripetuti e un’elevata mortalità [3], oltre a scarsa qualità della vita [46].

La progressione dell’insufficienza cardiaca, nonostante la terapia ottimale, può condurre allo stadio terminale della malattia, caratterizzato da sintomi gravi (New York Health Association – NYHA classe III-IV), evidenza di importante disfunzione sistolica e/o diastolica, ritenzione idrica e/o ipoperfusione periferica, riduzione della capacità funzionale, frequenti ricoveri per SC [7]. Inoltre, molti di questi pazienti non sono idonei per procedure invasive, quali l’impianto di devices o il trapianto di cuore, a causa dell’età o delle comorbidità. 

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Sospensione della dialisi e gestione condivisa del fine vita tra nefrologia e cure palliative: la nostra esperienza triennale

Abstract

L’applicazione delle cure palliative nel paziente dializzato è scarsa, e l’Italia è tra i Paesi che, secondo i dati DOPPS, sospende meno frequentemente la dialisi nel fine vita. Tuttavia, a livello nazionale e internazionale sta maturando un crescente interesse nell’attivazione delle cure palliative anche nel paziente dializzato. Dal 2017 l’Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari (APSS) ha approvato un protocollo integrato di cura che individua un percorso di gestione del fine vita nel paziente dializzato, condiviso tra nefrologia e cure palliative. Abbiamo raccolto i dati di applicazione di tale protocollo dal 1° gennaio 2019 al 31 dicembre 2021. I pazienti dializzati che hanno intrapreso un percorso di sospensione della dialisi/accompagnamento nel fine vita in collaborazione con le cure palliative e sono deceduti entro fine anno sono stati 24 nel 2019, 20 nel 2020 e 28 nel 2021; questi avevano età media rispettivamente di 75 (nel 2019) e 78 anni (nel 2020 e 2021), e per la maggior parte erano uomini. La maggior parte dei pazienti che avviavano tale percorso erano dializzati cronici (80% nel 2019 e 2020, 78% nel 2021), e rappresentavano rispettivamente il 38%, il 31% ed il 40% dei pazienti dializzati cronici deceduti in quell’anno. La sopravvivenza dopo la sospensione della dialisi era nella maggior parte dei casi inferiore alla settimana, ma una piccola percentuale di pazienti aveva una sopravvivenza superiore al mese. La sede di decesso dal 2019 al 2020 si è significativamente spostata al di fuori dell’ospedale.

Parole chiave: sospensione della dialisi, gestione condivisa, cure palliative

Premessa

Negli anni ‘60 del secolo scorso nasceva la terapia sostitutiva renale. A quel tempo la dialisi era un trattamento innovativo, costoso e poco diffuso, pertanto i pazienti che potevano sottoporvisi erano una minoranza, e venivano selezionati solo quelli di giovane età (inferiore ai 45 anni) e in buone condizioni generali [1]. Un’ulteriore selezione veniva poi fatta da un’apposita commissione (definita “Death and Life Committee”), che in base a criteri “sociali” (tipo di lavoro svolto, numero di figli, etc.), giudicava chi fosse meritevole di sopravvivere grazie all’avvio del trattamento dialitico [2]. In tale contesto storico il trattamento dialitico era considerato “prezioso” e i pazienti che decidevano di sospenderlo o di rinunciarvi venivano giudicati in modo negativo, fino ad essere persino etichettati come “suicidi” [3]. Anche i medici in tale contesto storico erano propensi a incoraggiare e tentare di convincere in ogni modo i pazienti a proseguire il trattamento dialitico [4].

In cinquant’anni la situazione è radicalmente cambiata; la terapia dialitica è ormai ampiamente disponibile almeno nei Paesi occidentali, e ogni paziente che si trovi in stato uremico, salvo rare eccezioni, può avvalersi di tale trattamento. In questo contesto anche l’atteggiamento verso la volontaria sospensione del trattamento dialitico è gradualmente cambiato, e le attuali indicazioni favoriscono un atteggiamento incentrato su un percorso di decisione condivisa e finalizzato a comprendere e per quanto possibile soddisfare i bisogni e la volontà del paziente [57].

Negli anni più recenti le caratteristiche cliniche e anagrafiche dei pazienti avviati alla dialisi sono altresì radicalmente cambiate. Vi è stato infatti un progressivo aumento della prevalenza di pazienti dializzati anziani e affetti da multiple comorbidità. Basti pensare che in Italia nel 2016 i soggetti in trattamento dialitico risultavano oltre 48 000, e tra questi gli ultrasettantenni e gli ultraottantenni rappresentano rispettivamente il 55% e il 22% dei pazienti dializzati [8].

Alcuni studi hanno sollevato il problema riguardo l’opportunità di avviare o meno il trattamento dialitico in alcune categorie di pazienti. Ad esempio negli ultraottantenni l’avvio della dialisi non pare conferire significativi vantaggi di sopravvivenza rispetto alla terapia conservativa. Allo stesso modo pazienti ultrasettantenni con elevato grado di comorbidità non sembrano beneficiare in termini di sopravvivenza dall’avvio del trattamento dialitico [911]. Inoltre, è ben noto che i pazienti avviati al trattamento sostitutivo renale in assenza di programma trapiantologico hanno un’aspettativa di vita estremamente ridotta in confronto alla popolazione generale [12], persino peggiore rispetto a molti pazienti affetti da patologia oncologica [13]. In pazienti anziani e con molte comorbidità l’avvio del trattamento dialitico potrebbe persino correlare con un peggioramento della qualità di vita, esponendoli a maggior rischio di frequenti ospedalizzazioni, ad un più rapido declino funzionale, ad una maggior probabilità di sviluppare ansia e depressione [14]. I pazienti dializzati inoltre, specie se anziani e affetti da comorbidità, soffrono di molti sintomi disturbanti, primi tra questi il dolore, che talvolta risulta essere di difficile controllo. La scarsa prognosi e il corteo sintomatologico di cui soffrono tali pazienti certamente li rende candidati ideali per beneficiare di un approccio di cure simultanee e palliative [15].

Emerge tuttavia che i pazienti dializzati hanno una scarsa conoscenza riguardo la loro traiettoria di malattia così come della possibilità di accedere alle cure palliative, e pochi di loro riferiscono di aver avuto una discussione riguardo al fine vita con il nefrologo nell’ultimo anno: inoltre la maggior parte di loro esprime la volontà di voler morire a casa o in Hospice piuttosto che in Ospedale, cosa che tuttavia avviene raramente [16].

Infatti, nonostante la loro scarsa prognosi, i pazienti con malattia renale cronica nell’ultimo mese di vita mostrano tassi di ospedalizzazione, di ricoveri in terapia intensiva e di altri trattamenti invasivi più elevati rispetto a pazienti affetti da altre patologie croniche [7].

Attualmente la presa in carico dei pazienti dializzati da parte delle cure palliative è assai scarsa, almeno secondo i dati americani, attestandosi intorno all’1% della popolazione in trattamento sostitutivo. Anche l’accesso all’Hospice da parte dei pazienti dializzati risulta poco frequente, rispetto ai pazienti affetti da altre patologie croniche [17].

La sospensione del trattamento dialitico può essere dettata da motivi clinici o per volontà del paziente. La frequenza di sospensione della dialisi come causa di mortalità è molto variabile a livello mondiale e si attesta su valori più alti in America e Canada (12-26%) e valori più contenuti in Europa (2-7%) [18]. Riguardo alla sospensione della dialisi come causa di morte, nei Paesi ad alto tasso di sospensione essa avviene prevalentemente nei pazienti che hanno iniziato dialisi da poco (meno di 4 mesi) [19].

L’Italia è tra i paesi dove, secondo i dati dello studio internazionale DOPPS (The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study), la sospensione avviene meno frequentemente [20].

È noto che i pazienti che sospendono, per loro volontà o per peggioramento delle condizioni cliniche, il trattamento dialitico, muoiono in media entro 7-9 giorni [19]: è pertanto importante che sia attivato in tale condizione un servizio di assistenza palliativa a domicilio per supportare nel fine vita sia il paziente che suoi famigliari.

Recentemente anche a livello nazionale sta maturando un interesse crescente per incrementare l’utilizzo delle cure palliative nel paziente nefropatico e dializzato, come si evince da diversi documenti condivisi inter-societari in merito a questo tema [2123].

Anche un recente editoriale apparso su NDT (Nephrology Dialysis Transplantation) sottolinea che in campo nefrologico, alla luce delle evidenze prognostiche dei pazienti nefropatici e del carico che la dialisi può comportare per il paziente e la famiglia, il modello di assistenza incentrato sulla malattia deve essere superato a favore di un modello di cura più incentrato sul paziente [24].  In tale contesto appare quanto mai utile e necessario per nefrologi e infermieri di area nefrologica migliorare le proprie competenze teoriche e pratiche sulle cure simultanee e di fine vita e avviare, ove possibile, la cooperazione con specialisti in cure palliative e cure territoriali, per offrire un approccio più individualizzato ai pazienti nefropatici fragili e con comorbidità.

 

La nostra realtà

La Provincia Autonoma di Trento è un’area montuosa di circa 530 000 abitanti in cui opera un’unica azienda sanitaria (APSS) organizzata con modello “Hub e Spoke”. L’Ospedale principale della provincia è il Santa Chiara di Trento, dove si trova il Reparto di Nefrologia, l’ambulatorio di dialisi peritoneale e un centro di emodialisi ad assistenza medica continua. Attorno a questo, nei sei ospedali di valle, vi sono altri centri di emodialisi ad assistenza medica limitata (Rovereto, Cavalese, Borgo Valsugana, Cles, Arco, Tione). I pazienti prevalenti in emodialisi sono circa 200, mentre quelli prevalenti in dialisi peritoneale circa 40.

L’Unità Operativa multizonale di Cure Palliative è composta da 14 medici che operano a domicilio, nelle RSA e negli ospedali di tutto il territorio provinciale in stretta integrazione con le equipe infermieristiche territoriali, i medici di medicina generale e delle RSA e gli specialisti ospedalieri. Gestiscono inoltre 3 Hospice extra ospedalieri per un totale di 29 posti letto.

Nel 2017 la nostra Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari (APSS) ha approvato un documento denominato “Percorsi integrati di cura per il paziente con malattia renale cronica avanzata in trattamento conservativo con: esclusione della terapia dialitica o sospensione della terapia dialitica”. Il documento è stato prodotto da un gruppo di lavoro multidisciplinare interaziendale che ha coinvolto le Unità Operative di Nefrologia e Cure Palliative con la finalità di creare un percorso integrato di cura (PIC), tra nefrologia e servizio di cure palliative, per il paziente nefropatico che non inizia la terapia dialitica o che la sospende.

 

Il protocollo

L’obiettivo principale è migliorare la gestione del fine vita dei pazienti nefropatici e sostenere le loro famiglie con un programma di cure integrate e simultanee.

Il protocollo individua due diverse situazioni:

  1. Paziente che non inizia il trattamento dialitico
  2. Paziente che interrompe il trattamento dialitico

Di seguito esporremo il percorso relativo alla sospensione del trattamento dialitico, essendo anche oggetto del nostro studio.

Paziente che interrompe il trattamento dialitico

L’indicazione a interrompere il trattamento dialitico può sorgere direttamente come richiesta del paziente capace di intendere e volere. In alternativa, può arrivare da un operatore sanitario (nefrologo, infermiere di dialisi o medico di medicina generale), quando egli ritenga che le condizioni cliniche del paziente siano peggiorate e la dialisi diventi un trattamento sproporzionato e difficilmente perseguibile.

Quando è il paziente che sceglie di ritirarsi dalla dialisi, il nefrologo deve rispettare l’autonomia decisionale del paziente, ma deve anche indagare la consapevolezza e le ragioni di questa scelta. A questo proposito, viene posta particolare attenzione nell’identificare ed eventualmente trattare ogni condizione reversibile (come dolore incontrollato o stato depressivo) alla base della decisione di interrompere la dialisi e utilizzare il supporto psicologico se necessario.

Una volta esclusa una siffatta condizione reversibile, il nefrologo con la collaborazione del medico di famiglia, delle cure palliative e dell’assistenza domiciliare, deve decidere con il paziente e i suoi familiari quale sia l’ambiente assistenziale più idoneo per il fine vita (domicilio, Hospice, o, in condizioni più rare, anche l’ospedale).

In alternativa, quando l’indicazione per la sospensione dalla dialisi arriva da un operatore sanitario, il nefrologo decide l’opportunità di questa scelta se sussistono entrambe le seguenti condizioni:

  • grave intolleranza alla dialisi (intesa come ripetuta impossibilità a completare il trattamento dialitico legata all’insorgenza di problematiche cliniche quali instabilità emodinamica, malessere generale, etc.)
  • prognosi sfavorevole: viene effettuata una valutazione prognostica utilizzando 2 criteri prognostici: Indice di Charlson > 8 ed elevato rischio di mortalità a 6 mesi calcolato con il modello di Cohen [25].

L’attivazione dell’assistenza condivisa con le cure palliative avviene soprattutto in relazione all’esistenza di bisogni palliativi (sintomi non controllati, aumento delle necessità assistenziali, rischio di morte a breve per sospensione della dialisi), e può in certi casi anticipare anche di mesi la sospensione della dialisi e il decesso del paziente. Inoltre la dialisi può essere sospesa in modo brusco (come è avvenuto nei pazienti che ne hanno richiesto la sospensione) o gradualmente, riducendo il tempo di dialisi e modulando il numero di dialisi a settimana in relazione alle condizioni cliniche: in questi casi la dialisi viene mantenuta al solo scopo di controllo dei sintomi (dialisi palliativa). Tale decisione viene esplicitata e condivisa tra nefrologo, palliativista, paziente e famigliari.

 

Materiali e metodi

Ci siamo concentrati nell’analisi dei dati relativi alla presa in carico per sospensione della dialisi, essendo questi più numerosi e completi. Abbiamo considerato i pazienti entrati nel percorso di gestione condivisa a partire dal 1° gennaio 2019 fino al 31 dicembre 2021, considerando per ogni anno i pazienti deceduti in tale percorso entro il 31 dicembre. In particolare sono stati raccolti i dati anagrafici (età e sesso), il valore dell’Indice di Charlson, la tipologia di dialisi pre-sospensione (emodialisi o dialisi peritoneale), la durata della dialisi, il motivo che ha portato alla sospensione della dialisi (scelta personale, motivi clinici), il tempo di presa in carica condiviso con i palliativisti, il tempo di sopravvivenza dopo la sospensione della dialisi, il luogo del decesso.  Le variabili quantitative sono state espresse in media ± deviazione standard (DS) per la distribuzione normale, e in mediana e range interquartile (IQR) per le altre.

 

Risultati

I pazienti dializzati che hanno avviato la sospensione della dialisi e sono stati assistiti in collaborazione con il servizio di cure palliative nel fine vita, deceduti entro fine anno sono stati 24 nel 2019, 20 nel 2020 e 28 nel 2021, per un totale di 72 pazienti nel triennio (Tabella 1); questi pazienti avevano età mediana rispettivamente di 78 anni [IQR (72;83)] nel 2019, 71 [IQR (72;83)] nel 2020 e 77 [IQR (74;81)] nel 2021, in tutti i casi maggiore rispetto all’età mediana della nostra popolazione dializzata. La popolazione coinvolta in questa gestione condivisa era formata per la maggior parte da uomini (71,75 e 60% nei diversi anni considerati), dato che rispecchia invece la situazione nella nostra popolazione dializzata.

  Pazienti inseriti nel percorso condiviso nel triennio 2019-2021
Numero pazienti 72
Età mediaNA 74 [IQR (73:83)]
Sesso maschile 48 (67%)
Età dialitica mediaNA (mesi) 41 [IQR (7;42)]
Trattamento dialitico (dialisi peritoneale) 10 (14%)
Diabetici 22 (30%)
Vasculopatici 37 (52%)
Cardiopatia ischemica 43 (60%)
Epatopatia 6 (8%)
BPCO 12 (17%)
Neoplasia maligna 14 (19%)
Tabella 1: caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti seguiti in condivisione con le cure palliative.

Tutti i pazienti avviati in tale percorso presentavano un indice di Charlson maggiore o uguale ad 8, con un valore medio di 9 ± 1 nel 2019, 9 ± 2 nel 2021, e di 10 ± 2 nel 2020.

Nei tre anni considerati è aumentata in maniera considerevole la percentuale di pazienti inseriti in questo percorso condiviso, provenienti dalla dialisi peritoneale (che rappresentavano l’8% nel 2019, il 10% nel 2020 e il 27% nel 2021).

L’età dialitica mediana dei pazienti inseriti in tale percorso era di 50 mesi [IQR (9;52)] nel 2019, di 12 mesi [IQR (10;37)] nel 2020 e di 8 mesi [IQR (4;42)] nel 2021.

La maggior parte dei pazienti che avviava tale percorso era composta da dializzati cronici (con età dialitica maggiore di 4 mesi) che rappresentavano l’80% nel 2019 e nel 2020 e il 79% nel 2021. Tra questi vi era una significativa percentuale di pazienti con età dialitica superiore ai 3 anni (38% nel 2019, 30% nel 2020 e 36% nel 2021) (Figura 1).

Figura 1: età dialitica dei pazienti arruolati nel protocollo condiviso.
Figura 1: età dialitica dei pazienti arruolati nel protocollo condiviso.

Nella maggior parte dei casi l’indicazione alla sospensione derivava da motivazioni cliniche, mentre solo una piccola percentuale di pazienti sospendeva il trattamento per scelta autonoma: 4% nel 2019, 15% nel 2020 e 11% nel 2021 (Figura 2). Coloro che sospendono la dialisi per scelta autonoma erano nel 70% dei casi dializzati cronici (cioè in dialisi da più di 4 mesi).

Figura 2: indicazione ad accedere al percorso di gestione condivisa nei diversi anni considerati.
Figura 2: indicazione ad accedere al percorso di gestione condivisa nei diversi anni considerati.

I pazienti dializzati cronici avviati a tale percorso rappresentavano rispettivamente il 38%, il 31% ed il 40% dei pazienti dializzati deceduti in quell’anno (Figura 3).  I pazienti dializzati cronici presi in cura in collaborazione con le cure palliative rappresentavano l’8% del totale dei pazienti dializzati cronici nel 2019, il 7% nel 2020 e l’8% nel 2021.

Figura 3: percentuale di pazienti dializzati cronici deceduti nel percorso di collaborazione con le cure palliative rispetto ai dializzati cronici deceduti totali.
Figura 3: percentuale di pazienti dializzati cronici deceduti nel percorso di collaborazione con le cure palliative rispetto ai dializzati cronici deceduti totali.

Il tempo di presa in carico da parte delle cure palliative prima del decesso risulta molto variabile, ma emerge in lieve incremento nei tre anni considerati: nel 2019 risultava una mediana di tempo di presa in carico di 5 giorni [IQR (5;20)], nel 2020 di 18 giorni [IQR (8;41)] e nel 2021 di 21 giorni [IQR (10;54)].

Dopo sospensione della dialisi i pazienti in gestione condivisa con le cure palliative, mostravano una mediana di sopravvivenza di 5 giorni [IQR (3;6)] nel 2019, di 6 giorni [IQR (3;9)] nel 2020 e di 6 giorni [IQR (3;7)] nel 2021.

Analizzando più in dettagli questo dato la sopravvivenza dopo sospensione della dialisi risultava nella maggior parte dei casi inferiore alla settimana (75% nel 2019, 60% nel 2020 e 67% nel 2021), ma una piccola percentuale di pazienti mostrava una sopravvivenza superiore al mese (8%, 5% e 8% nei tre anni considerati) (Figura 4). I pazienti con lunga sopravvivenza dopo la sospensione avevano iniziato da poco il trattamento dialitico e avevano tutti una diuresi residua.

Figura 4: sopravvivenza di pazienti dopo sospensione della dialisi.
Figura 4: sopravvivenza di pazienti dopo sospensione della dialisi.

Abbiamo osservato che la sede di decesso dei pazienti seguiti in condivisione con i palliativisti dal 2019 al 2021 si è significativamente spostata al di fuori dell’ospedale: infatti i decessi avvenuti in ospedale sono calati dal 42% al 28%, mentre sono aumentati significativamente i decessi avvenuti a domicilio (dal 29% al 50%) (Figura 5).

Figura 5: sede di decesso dei pazienti dializzati cronici seguiti in collaborazione con le cure palliative.
Figura 5: sede di decesso dei pazienti dializzati cronici seguiti in collaborazione con le cure palliative.

Per valutare l’efficacia di questo percorso nel ridurre la mortalità ospedaliera abbiamo valutato anche la sede di decesso dei pazienti dializzati cronici non seguiti in tale percorso. Nel 2019 i pazienti dializzati cronici deceduti senza l’attivazione delle cure palliative (32 pazienti) sono morti in ospedale nel 72% dei casi (e tra questi tre sono deceduti in rianimazione, due in pronto soccorso); nel 12% dei casi in RSA e nel 20% dei casi a domicilio. Nel 2020 i dializzati cronici deceduti al di fuori del percorso condiviso sono morti in ospedale nell’80% dei casi (di questi 3 pazienti deceduti in rianimazione e 3 pazienti deceduti in pronto soccorso); l’11% è morto in RSA e il 9% a domicilio. Nel 2021 i 30 pazienti deceduti senza cure palliative sono morti in ospedale nel 70% dei casi (quattro di questi in rianimazione, 4 in pronto soccorso e 2 in alta intensità), mentre nel 10% dei casi sono morti in RSA e nel 20% a domicilio (Figura 6).

Figura 6: sede di decesso dei pazienti dializzati cronici non seguiti in condivisione con le cure palliative.
Figura 6: sede di decesso dei pazienti dializzati cronici non seguiti in condivisione con le cure palliative.

 

Conclusioni

I pazienti dializzati non candidabili al trapianto renale per età e comorbidità hanno un’aspettativa di vita breve e sono spesso affetti da molti sintomi disturbanti e potrebbero pertanto giovarsi di un approccio terapeutico personalizzato che si focalizzi più sui bisogni rispetto che sulla patologia, evitando una futile intensificazione delle cure. La collaborazione con il servizio di cure palliative nel momento in cui i pazienti si aggravano può aiutare sia a migliorare la qualità del fine vita, sia a valutare la sospensione del trattamento dialitico nel momento in cui risulti non più tollerato clinicamente o psicologicamente, sia a ridurre la mortalità intraospedaliera di questi pazienti

Possiamo certamente affermare, dopo tre anni di osservazione, che la creazione di un percorso integrato per la gestione condivisa dei pazienti dializzati tra nefrologia e cure palliative nella nostra Provincia ha riscosso una notevole adesione. Infatti, più di un terzo dei pazienti dializzati cronici deceduti nella nostra Provincia è stato seguito in tale percorso nei tre anni seguenti l’applicazione del protocollo.

I pazienti inseriti in tale percorso risultano essere anziani e affetti da molte comorbidità. Nella maggior parte dei casi i pazienti risultano dializzati cronici (da più di 4 mesi), e un terzo di essi ha un’età dialitica maggiore di 3 anni.

Abbiamo osservato che nella maggior parte dei casi la sospensione avviene per ragioni cliniche: in questo caso il trattamento dialitico viene considerato futile, sproporzionato o persino dannoso per le condizioni del paziente, e pertanto si intraprende il percorso della sua graduale sospensione, in collaborazione con il servizio di cure palliative. Questo è in accordo con quanto affermato dalla legge 219 del 2017 (Legge sul consenso informato e sulle disposizioni anticipate di trattamento), dove appunto si afferma che “Il paziente non può esigere trattamenti sanitari contrari a norme di legge, alla deontologia professionale o alle buone pratiche clinico-assistenziali; a fronte di tali richieste, il medico non ha obblighi professionali” [26].

Anche il documento condiviso tra la Società Italiana di Nefrologia e La Società Italiana di Cure Palliative ribadisce che nelle condizioni in cui il trattamento dialitico venga considerato futile o sproporzionato, la sua sospensione non si configura né come abbandono terapeutico, né come atto eutanasico [20]. In una percentuale più esigua di pazienti invece abbiamo che la sospensione è richiesta dal paziente stesso; ci troviamo in questo caso nella condizione in cui il paziente rifiuta il trattamento perché lo ritiene sproporzionato e/o non coerente con la propria concezione di vita. Anche in questo caso la stessa legge 219 del 2017 orienta l’operato dei sanitari affermando che “Il medico è tenuto a rispettare la volontà espressa dal paziente di rifiutare il trattamento sanitario o di rinunciare al medesimo e, in conseguenza di ciò, è esente da responsabilità civile o penale” [26].

I pazienti dopo sospensione della dialisi muoiono più frequentemente entro la settimana, ma alcuni pazienti sopravvivono più a lungo, anche per mesi se vi è una diuresi residua. In alcuni pazienti la dialisi è stata sospesa pochi giorni prima del decesso, ma anche in questi casi la collaborazione con le cure palliative ha permesso di migliorare l’assistenza di pazienti e famigliari nel fine vita e programmare con consapevolezza la sede del decesso. In alcuni casi, soprattutto quando vi era presenza di sintomi disturbanti e di difficile controllo, la presa in carico da parte dei palliativisti è stata più precoce, anticipando anche di mesi il decesso del paziente. Sicuramente il paziente dializzato presenta un decorso clinico spesso poco prevedibile, con peggioramenti repentini ma anche riprese inaspettate, e questo rende difficile valutare il momento più appropriato di sospensione del trattamento dialitico. La difficoltà nel prevedere l’andamento clinico dei pazienti dializzati e le particolarità di tali pazienti (spesso anurici, con alterazioni elettrolitiche) rende la collaborazione tra palliativista e nefrologo particolarmente proficua e arricchente per entrambi i professionisti.

Abbiamo osservato uno spostamento della sede del decesso dall’ospedale al domicilio, che può riflettere sia una maggior fiducia e collaborazione tra gli operatori, sia una più tempestiva ed efficace comunicazione con il paziente e i famigliari, forse in parte correlata anche con una più precoce presa in carico da parte dei palliativisti che abbiamo visto incrementare negli anni considerati.

Tra i pazienti dializzati cronici quelli seguiti in tale percorso condiviso mostrano un ridotto rischio di mortalità intraospedaliera e in reparti ad alta intensità di cura rispetto ai dializzati non seguiti in tale percorso, per i quali emerge invece un’elevata mortalità in tali contesti. Nell’attuale scenario pandemico, nel quale l’ambiente ospedaliero risulta ancora più difficilmente accessibile ai famigliari per via del rischio infettivo, l’accompagnamento del fine vita a domicilio o in Hospice diventa ancora più rilevante.

I limiti del nostro lavoro riguardano la mancata valutazione dello stato emotivo (presenza di ansia o depressione) e cognitivo dei pazienti e la mancata valutazione sistematica dell’eventuale beneficio sui sintomi e sulla qualità di vita di pazienti e famigliari.

La nostra esperienza, seppur limitata, rappresenta un possibile esempio per integrare e potenziare l’approccio palliativo nel paziente dializzato, e permettere di migliorare la qualità del fine-vita riducendone la mortalità intraospedaliera.

 

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Videodialisi peritoneale: primo audit italiano

Abstract

La Videodialisi (VD) è stata ideata e sviluppata dal 2001 presso il Centro di Alba.

Inizialmente impiegata per prevenire il drop-out nei pazienti prevalenti in DP guidandoli dal Centro nell’esecuzione della dialisi (VD-Caregiver), successivamente il suo utilizzo è stato esteso al follow-up clinico di pazienti critici (VD-Clinica), per problemi di trasporto in Centro (VD-Trasporto) ed infine, dal 2016, per il training/retraining di tutti i pazienti (VD-Training).

Dal 2017 altri Centri hanno utilizzzato la VD con modalità di impiego analizzate nel presente lavoro.

Metodologia: il lavoro riporta l’Audit (febbraio 2021) dei Centri che utilizzavano la VD al 31-12-2020.

I Centri hanno fornito le seguenti informazioni :

  • caratteristiche dei pazienti in VD;
  • motivazione principale e secondarie alla VD considerando i pazienti in Residenze Sanitarie Assistite (VD-RSA) a parte;
  • outcome della VD: durata, drop-out, peritoniti, gradimento del paziente/caregiver (1: minimo – 10 massimo).

Risultati: la VD, avviata tra Settembre 2017 e Dicembre 2019, è stata utilizzata in 6 Centri per 54 pazienti (età: 71,8±12,6 anni – M:53,7% – CAPD:61,1% – DP-Assisita:70,3%).

Le motivazioni sono state: VD-Training (70,4%), VD-Caregiver (16,7%), VD-RSA (7,4%), VD-Clinica (3,7%) e VD-Trasporto (1,9%) con differenze tra i Centri.

Il VD-Training è maggiormente utilizzato nei pazienti Autonomi (93,8% – p<0,05) mentre nei pazienti in DP-Assistita è associato a motivazioni secondarie (95,7% – p<0,02). Il VD-Training (durata 1-4 settimane) si è sempre concluso con successo.

Conclusione: la videodialisi è uno strumento flessibile, efficace, sicuro e gradito, utilizzabile con diverse modalità influenzate dalle scelte del Centro e dalla complessità del paziente. 

Parole chiave: dialisi peritoneale, dialisi peritoneale assistita, telemedicina, videodialisi, training

Introduzione

Allo scopo di superare le barriere psicologiche, cognitive e fisiche all’autogestione che limitano l’utilizzo della Dialisi Peritoneale (DP), in particolare negli anziani, è stato ideato e sviluppato presso il Centro di Alba un sistema di assistenza da remoto chiamato Videodialisi (VD) che si è dimostrato efficace come caregiver virtuale nel superare le barriere alla autogestione della DP [1]. Il sistema della VD è stato descritto in dettaglio in un recente lavoro [13].

 

Storia della videodialisi

L’esperienza della VD ha inizio il 01/10/2001 (Figura 1) quando venne ideata ed utilizzata per prevenire il drop-out di pazienti prevalenti con sopraggiunta impossibilità a proseguire in autonomia le procedure della DP.

Figura 1: Abstract EuroPD Brusselles, 4-7 May 2002. Peritoneal Dialysis International Vol 22 (1): 138.
Figura 1: Abstract EuroPD Brusselles, 4-7 May 2002. Peritoneal Dialysis International Vol 22 (1): 138.

Visti i buoni risultati ottenuti, dal 01/01/2009 l’impiego della VD venne esteso a tutti i pazienti incidenti o loro caregiver che presentavano fin dall’inizio barriere all’esecuzione autonoma della DP. In tale impiego il paziente o il caregiver veniva “guidato” a distanza dall’infermiera del Centro nell’esecuzione delle procedure dialitiche (scambi in CAPD o montaggio, attacco e stacco in APD). Tale modalità di impiego, che può essere definita come Videocaregiver (VD-Caregiver), ha consentito di estendere l’utilizzo della DP e/o di evitare il ricorso a caregiver autonomi ma con maggior carico per la famiglia dal punto di vista sociale od economico [2].

In seguito le indicazioni alla VD sono state estese anche a condizioni di difficoltoso accesso in Centro, per la distanza o per l’allettamento (VD-Trasporto), o a condizioni cliniche tali da richiederne un frequente monitoraggio (VD-Clinica).

La differenza tra queste 3 modalità di impiego risiede nella frequenza dei collegamenti con il Centro: a tutti gli scambi (CAPD) o a tutte le sedute dialitiche (APD) nel caso del VD-Caregiver, alle sole visite di controllo nel caso di VD-Trasporto e ad una frequenza intermedia, secondo la gravità delle condizioni cliniche o le necessità del monitoraggio, nel caso di VD-Clinica.

Nel caso della VD-Caregiver, si osservò che con il tempo alcuni pazienti diventavano autonomi nell’esecuzione delle procedure dialitiche. Questa osservazione fece ipotizzare che un training personalizzato nella durata e nelle modalità di svolgimento con la VD potesse avere una maggior efficacia.

Per tali ragioni dal 01/08/2016 la VD è stato utilizzata per il training di tutti i pazienti (VD-Training). Sulla base dei risultati del training, si decideva se mantenere il supporto della VD, completo o parziale, o lasciare al paziente la gestione autonoma della dialisi.

Per una maggiore efficacia di conduzione e di valutazione del training è stato ideato e poi applicato dal  01/11/2018 un “sistema di training esperto” [3].

Questa esperienza, delineata nelle sue tappe principali, è anche la storia di una evoluzione tecnologica descritta in dettaglio nel lavoro precedentemente citato [1].

 

Impieghi della videodialisi

La VD può essere utilizzata in situazioni o contesti diversi, per destinatari diversi ed in luoghi diversi.

Contesti: training delle procedure dialitiche (VD-Training); supporto “permanente” all’esecuzione della dialisi delle procedure dialitiche (VD-Caregiver); follow-up intensivo di pazienti con condizioni cliniche critiche (VD-Clinica) e follow up di pazienti con difficoltà di accesso al Centro (VD-Trasporto).

Destinatari: paziente con o senza barriere alla DP; caregiver con o senza barriere alla DP; operatori sanitari.

Luoghi: domicilio; Residenze Sanitarie Assistenziali (RSA). Nelle RSA spesso coesistono condizioni cliniche critiche, difficoltà di trasporto (pazienti allettati, impegno di personale e mezzi dedicati) e necessità di training e retraining ripetuti agli Operatori Sanitari per l’elevato turnover del personale.

L’esperienza del Centro di Alba, nel periodo 01/01/2014-31/12/20, relativa a 57 pazienti (età media 70,8 anni – M 63,2% – APD 56,1%) è riassunta in Tabella 1 e in Figura 2.

Dal 2017 la VD ha iniziato ad essere utilizzata anche in altri Centri.

Inizialmente proposta come VD-Caregiver, successivamente la modalità di utilizzo della VD è stata liberamente scelta dai singoli Centri, in considerazione anche dell’insorgere della pandemia COVID.

 VD PAZIENTI
(num)
DURATA
(mesi)
MORTE

(num)

TRAPIANTO

(num)

DROP-OUT

(num)

DP SENZA VD (num) IN VD

(num)

TRAINING * 28 0,25–0,75 0 2 0 26 0
CAREGIVER 14 17,4±11,7 1 3 5 4 1
CLINICA/TRASPORTO 6 13,8±11,6 2 0 0 1 3
RSA ** 9 14,4±15,3 6 0 3 0 0
Tabella 1: Esperienza della Videodialisi (VD) ad Alba nel periodo 01/01/2014 – 31/12/2020 relativa a 57 pazienti. Durata della VD e motivi del cessato utilizzo in rapporto alle modalità di impiego della VD. VD-Clinica e VD-Trasporto sono state considerate insieme per il ridotto numero di pazienti e l’associazione tra le due condizioni. La VD-RSA è stata considerata a parte perché le motivazioni all’utilizzo sono diverse e tutte con la stessa importanza.
* VD-Training è stata utilizzata in 28 pazienti per 35 Training. In 2 casi il Training è stato interrotto per Trapianto. La durata della VD-Training è risultata compresa tra 1 e 3 settimane (0,25-0,75 mesi). Per le altre motivazioni la durata è espressa come media±DS.
** Il Drop-out comprende 1 caso di cessazione della DP per ripresa della Funzione Renale
Figura 2: Motivazioni all’utilizzo della VD nell’esperienza di Alba (Pazienti: 57 - Età media: 70,8 anni – M: 63,2% - APD: 56,1%).
Figura 2: Motivazioni all’utilizzo della VD nell’esperienza di Alba (Pazienti: 57 – Età media: 70,8 anni – M: 63,2% – APD: 56,1%).

 

Obiettivi

Obiettivo di questo lavoro è stato la valutazione di questa prima esperienza multicentrica nel periodo 01/09/2017-31/12/2020, in particolare per quanto riguarda le motivazioni all’impiego della VD ed i risultati ottenuti.

 

Materiali e metodi

Il 04/02/2021 è stato condotto un Audit dei Centri che utilizzavano il sistema di VD.

Ciascun Centro ha fornito i propri dati relativi a:

  • numero di pazienti e caratteristiche generali;
  • caratteristiche del destinatario della VD (paziente, caregiver familiare o retribuito, RSA);
  • motivazioni all’impiego della VD, che potevano essere le seguenti:
    • traning (VD-Training)
    • caregiver (VD-Caregiver)
    • cliniche (VD-Clinica)
    • distanza o difficoltà di accesso al Centro (VD-Trasporto)
    • sistemazione in RSA (VD-RSA)
  • outcome della VD:
    • cause del cessato utilizzo
    • durata dell’impiego
    • peritoniti
    • gradimento del destinatario (paziente/caregiver) espresso con una scala da 1 (minimo) a 10 (massimo)

Dal momento che sono possibili più motivazioni all’uso della VD, il Centro indicava la motivazione principale e quelle secondarie che avevano contribuito alla decisione di utilizzare il sistema.

La VD-RSA è stata considerata a parte dal momento che per tali pazienti coesistono contemporanemante, con la stessa importanza, più motivazioni alla VD (training di molti infermeri con elevato turnover del personale, condizioni cliniche precarie, difficoltà di trasporto per pazienti in genere allettati).

Il lavoro riporta i risultati di questa iniziale esperienza multicentrica negli aspetti sopraelencati.

Il confronto statistico, mediante il test del Chi-quadrato, è stato limitato all’analisi delle motivazioni principali alla VD e, limitatatmente al VD-Training (il gruppo più numeroso), alla presenza di eventuali motivazioni secondarie in funzione dell’autonomia dei pazienti.

 

Risultati

Centri partecipanti

I Centri che hanno partecipato all’Audit con la sede del training, la frequenza delle visite domiciliari e la data di inizio dell’esperienza con la VD sono riportati in Tabella 2.

CENTRO SEDE ABITUALE DEL TRAINING VISITE DOMICILIARI INIZIO VD
Cagliari Domicilio All’inizio poi ogni 2-3 mesi Settembre 2017
Piacenza Centro All’inizio poi ogni 2-3 mesi Marzo 2019
Sanluri Inizio in Centro (7 giorni) poi a domicilio All’inizio poi se necessario Giugno 2019
Teramo Inizio in Centro (3 giorni) poi domicilio All’inizio poi se necessario Aprile 2019
Varese Inizio in Centro – in alcuni prosegue a domicilio Mai Marzo 2018
Verbania Domicilio All’inizio poi se necessario Dicembre 2019
Tabella 2: Centri partecipanti: sede del training, frequenza visite domiciliare e data di inizio della Videodialisi.

Pazienti

Complessivamente la VD è stata utilizzata in 54 pazienti di cui 33 in CAPD (61,1%) e 21 in APD (38,9%), di età media 71,8±12,6 anni ma con notevole variabilità da centro a centro.

Dei 54 pazienti, 16 (29,6%) effettuavano le procedure dialitiche in autonomia mentre 38 (70,4%) erano in diverse modalità di DP assistita (Tabella 3). Nei primi la VD ha come destinario il paziente, nei secondi il caregiver.

NUM. ETÀ M CAPD APD AUTONOMI DP ASSIST.
Cagliari 14 69,2±10,6 7 11 3 5 9
Piacenza 7 79,9±7,0 4 2 5 0 7
Sanluri 1 61 1 1 0 1 0
Teramo 12 65,6±14,1 6 7 5 7 5
Varese 8 74,4±5,3 4 6 2 0 8
Verbania 12 75,3±15,0 7 6 6 3 9
TUTTI (N°) 54 71,8±12,6 29 33 21 16 38
% 53,7 61,1 38,9 29,6 70,4
Tabella 3: Numero e caratteristiche dei pazienti in Videodialisi ripartiti per Centro partecipante. DP Assist. = DP Assistita: familiare, badante, RSA.

Motivazioni

In Tabella 4 sono riportate le motivazioni principali all’utilizzo della VD in funzione del grado di autonomia dei pazienti.

MOTIVAZIONI PRINCIPALI ALLA VD
NUM. ETÀ TRAINING CAREGIVER CLINICA TRASPORTO RSA
Autonomi 16 61,9 15 0 0 1 0
Autonomi con VD 1 67,0 0 1 0 0 0
CG familiare 28 76,4 19 8 1 0 0
CG badante 5 73,2 4 0 1 0 0
RSA 4 78,3 0 0 0 0 4
    TUTTI (N°) 38 9 2 1 4
    % 70,4 16,7 3,7 1,9 7,4
Tabella 4: Motivazioni principali all’utilizzo della Videodialisi ripartite per grado di autonomia nella gestione della DP.
  • Autonomi: DP autogestita
  • Autonomi con VD: DP autogestita con VD-Caregiver
  • CG familiare: DP assistita da un familiare
  • CG badante: DP assistita da personale retribuito (badante)
  • RSA: DP assistita da infermiere
La VD-RSA è stata considerata a parte perché le motivazioni all’utilizzo sono diverse e tutte vi contribuiscono con la stessa importanza.

La motivazione principale dell’utilizzo della VD è risultata il VD-Training in 38 pazienti (70,4%), seguita dal VD-Caregiver in 9 pazienti (16,7%) e dal ricovero in RSA in 4 pazienti (VD-RSA 7,4%). La VD-Trasporto e la VD-Clinica motivavano la VD rispettivamente in 1 e in 2 pazienti.

Le motivazioni della VD sono risultate molto differenti tra i diversi Centri (Figura 3).

Figura 3: Modalità di impego della Videodialisi nei 54 pazienti dell’Audit Multicentrico ripartiti per Centro. (Sanluri: non riportato in quanto ha 1 solo paziente).
Figura 3: Modalità di impego della Videodialisi nei 54 pazienti dell’Audit Multicentrico ripartiti per Centro. (Sanluri: non riportato in quanto ha 1 solo paziente).

Training. La VD-Training, come motivazione principale, è stata utilizzata in 15 dei 16 pazienti autonomi (93,8%) ed in 23 caregiver dei 38 pazienti in DP assistita (60,5% – p<0,05) (Figura 4A). In 8 dei 15 pazienti autonomi (53,3%) ed in 22 dei 23 di quelli in DP assistita (95,7% – p<0,02) (Figura 4B) erano presenti motivazioni secondarie alla VD. In questi 30 pazienti le motivazioni secondarie erano di tipo clinico nel 70,0% e legate a difficoltà di trasporto nel 36,7%.

Il VD-Training è stato utilizzato rispettivamente in 26 pazienti incidenti e 12 prevalenti: 6 casi per variazioni del trattamento dialitico (5 per il passaggio da CAPD ad APD ed 1 per la gestione della terapia antibiotica in corso di peritonite), 3 casi per retraining (1 caso dopo peritonite e 2 per altri problemi che richiedevano una verifica dell’idoneità all’autogestione), 2 casi per necessità di caregiver, 1 caso per cambio di caregiver. Dei 12 pazienti prevalenti, 10 appartenevano ad un unico Centro (Teramo).

Figura 4: A: Motivazioni principali all’utilizzo della Videodialisi nei pazienti Autonomi e in DP Assistita B: Motivazioni secondarie associate alla VD-Training nei pazienti Autonomi e in DP Assistita
Figura 4: A: Motivazioni principali all’utilizzo della Videodialisi nei pazienti Autonomi e in DP Assistita B: Motivazioni secondarie associate alla VD-Training nei pazienti Autonomi e in DP Assistita

Caregiver. La VD-Caregiver è stata utilizzata in 9 pazienti di cui 7 appartenenti ad un unico centro (Figura 3) che l’ha utilizzata solo con questa modalità. In 8 casi il destinatario è risultato il Caregiver Familiare. Le motivazioni secondarie erano cliniche in 8 casi e problemi di trasporto in 3 pazienti.

Distanza o difficoltà di trasporto. La VD-Trasporto è stata utilizzata in 1 paziente per problemi di distanza dal Centro.

Clinica. La VD-Clinica per il follow-up è stata utilizzata per 2 pazienti in DP assistita: 1 terminale e 1 in Casa Famiglia. Le motivazioni secondarie nel primo caso erano barriere psicologiche all’autogestione nel secondo caso la necessità di effettuare training a più caregiver nel tempo.

Video RSA. L’utilizzo della VD in RSA ha coinvolto 4 pazienti: 3 con VD-Training ed 1 con VD-Caregiver. In questi pazienti era difficile distinguere tra motivazioni principali e secondarie alla VD. Infatti tutti i pazienti avevano barriere non superabili all’autogestione, le motivazioni cliniche (VD-Clinica) erano presenti in 3 pazienti e in 2 casi, allettati, la difficoltà di trasporto (VD-Trasporto).

Outcome

Follow-up della VD. In Tabella 5 è riportato il follow-up della VD. La durata della VD è in relazione alle diverse modalità di utilizzo. In tutti i 38 casi di VD-Training l’utilizzo della VD è terminato con la conclusione positiva dell’addestramento. Dei rimanenti 16 pazienti 8 hanno interrotto la VD per decesso, 7 hanno continuato la DP senza la VD ed 1 era ancora in DP con la VD-Caregiver.

 VD PAZIENTI
(num)
DURATA
(mesi)
MORTE

(num)

DP SENZA VD

(num)

IN VD

(num)

TRAINING * 38 0,25 – 1,0 0 38 0
CAREGIVER 9 6,7±5,6 5 3 1
CLINICA/TRASPORTO 3 12,7±13,1 2 1 0
RSA 4 1,0±0,6 1 3 0
Tabella 5: Durata (media±DS) ed outcome (pazienti, numero) della Videodialisi (VD) nelle diverse modalità di impiego. Rispetto alla Tabella 1 non sono riportati casi di trapianto o di drop-out. VD-Clinica e VD-Trasporto considerati insieme per il ridotto numero di pazienti.
* La durata della VD-Training è risultata compresa tra 1 e 4 settimane (0,25-1,0 mesi). Per le altre motivazioni la durata è espressa come media±DS.

Peritoniti. Non è stato registrato nessun caso di peritonite durante l’utilizzo della VD.

Questionario di gradimento. I Centri che hanno valutato il gradimento del paziente sono risultati 5 relativamente a 39 pazienti. Lo score medio è risultato di 8,4 ±1,4.

I risultati dei punteggi medi riportati dai pazienti nei singoli Centri sono riportati in Figura 5.

Figura 5: Risultati del questionario di gradimento (min = 1 - max = 10). (Sanluri: non riportato in quanto ha 1 solo paziente, score = 8).
Figura 5: Risultati del questionario di gradimento (min = 1 – max = 10). (Sanluri: non riportato in quanto ha 1 solo paziente, score = 8).

 

Discussione

La modalità di utilizzo più frequente della VD è quella del VD-Training per i pazienti incidenti al primo avvio della DP. Tuttavia un centro l’ha utilizzata quasi esclusivamente per pazienti prevalenti (83%) per cambiamenti di metodica o di caregiver. Nei Centri di Teramo e Verbania l’utilizzo di questa modalità ha coinciso con la diffusione della pandemia che può avere incentivato l’utilizzo di prestazioni in telemedicina.

Per contro, la modalità VD-Caregiver è stata utilizzata nel 78% dei casi da un solo centro (Figura 3). Tali differenze possono essere spiegate dalla diversa politica del centro rispetto ad una modalità assistenziale di cui non vi era una precedente esperienza se non quella del Centro di Alba (Figura 1) inizialmente limitata, per evitarne il drop-out, ai soli pazienti già in DP per i limti tecnologici delle apparecchiature e dei sistemi di telecomunicazione.

Nonostante i limiti di un Audit, questa esperienza iniziale dimostra la notevole flessibilità del sistema che può essere utilizzata con modalità diversa in  pazienti che richiedono diversa intensità assistenziali. Infatti nei pazienti autonomi la motivazione prevalente di utilizzo della VD è il VD-Training (94%) mentre nei pazienti in DP assistita la scelta della VD è stata determinata da altre motivazioni nel 39% dei casi (Figura 4 A). Inoltre nel 97% dei pazienti in DP asssistita in VD-Training vi sono atre motivazioni secondarie che rendono necessario il ricorso alla VD  (Figura 4 B).

La durata della VD è determinata dalla modalità di utilizzo; nel caso del VD-Training la durata oscilla tra 1 settimana ed 1 mese ed è sovrapponibile all’esperienza di Alba (Tabella 5 vs Tabella 1).

L’efficacia della VD-Training è dimostrata dalla conclusione positiva di tutti i training effettuati con la VD (Tabella 5).

Per le modalità VD-Caregiver, VD-Clinica e VD-Trasporto i dati disponibili e la scarsa numerosità dei casi non consentono di trarre conclusioni sulla durata e le ragioni del drop-out. Nel caso della VD-RSA la durata media della permanenza in RSA con la VD era molto inferiore rispetto all’esperienza di Alba (Tabella 5 vs Tabella 1). Questo dato  è riconducibile al diverso utilizzo della VD-RSA: nell’Audit per pazienti terminali o con sistemazione temporanea in struttura, ad Alba per pazienti non terminali e con sistemazione definitiva in RSA.

La sicurezza del sistema è supportata dall’assenza di peritoniti durante l’utilizzo della VD. Tuttavia la mancanza dei dati relativi al follow-up post training non consente di trarre ulteriori conclusioni.

Il gradimento medio della VD da parte dei pazienti/caregivers, espressa da 1 a 10, risulta elevato (8,4 ± 1,4) con una differenza tra i centri (Figura 5).

 

Conclusioni

La Videodialisi è uno strumento flessibile, efficace, sicuro e gradito, utilizzabile con diverse modalità influenzate dalle scelte del Centro e dalla complessità del paziente. Inoltre l’utilizzo della VD potrebbe essere stato positivmente incentivato dalle necessità di ridurre gli accessi in centro durante la pandemia COVID.

 

Ringraziamenti

L’analisi è stata possibile grazie al contributo degli infermieri della Dialisi Peritoneale dei Centri partecipanti all’Audit.

In particolare si ringraziano Giuseppe Peddio e Massimo Frongia di Cagliari, Paola Chiappini di Piacenza, Morena Di Giandomenico, Monica Pirocchi e Milva Di Giovanni di Teramo; Mariella Maiolino di Varese e Michela De Nicola di Verbania.

 

Bibliografia

  1. Viglino G, Neri L, Barbieri S, Tortone C.: Videodialysis: a pilot experience of telecare for assisted peritoneal dialysis. J Nephrol 33, 177-182 (2020), https://doi.org/10.1007/s40620-019-00647-6
  2. Viglino G, Neri L, Barbieri S, Tortone C.: La dialisi peritoneale nell’anziano. Giornale Italiano di Nefrologia Suppl 79 (2019). https://giornaleitalianodinefrologia.it/en/2019/07/la-dialisi-peritoneale-nellanziano/
  3. Catia Tortone, Patrizia Barrile, Stefania Baudino, Loris Neri, Sara Barbieri, Giusto Viglino. VIDEOTRAINING AND EXPERT SYSTEM: A NEW PERITONEAL DIALYSIS TRAINING MODEL. Methodologies and Intelligent Systems for Technology Enhanced Learning, 11th International Conference. Edited by Fernando De la Prieta et al. Book series: Lecture Notes in Networks and Systems. Springer Nature (2021). https://doi.org/10.1007/978-3-030-86618-1_25

La gestione dell’emergenza COVID-19 in ambito nefrologico: i risultati di un’indagine trasversale sulla gestione delle procedure atte a fronteggiare la pandemia

Abstract

A partire da metà marzo 2020, la pandemia da COVID 19 ha posto le strutture sanitarie di fronte alla necessità di attuare una immediata e profonda riorganizzazione, ma molti ospedali non hanno avuto il tempo di organizzare una risposta rapida ed efficace, sia per la velocità di diffusione del virus sia per la mancanza di precedenti esperienze sulla gestione di una pandemia di questa portata. La Società Infermieri Area Nefrologica (SIAN), attraverso la conduzione di un’indagine online, rivolta a tutti i professionisti iscritti, ha indagato se le procedure e raccomandazioni adottate dalle Aziende durante tale periodo, nei servizi di dialisi ed emodialisi dei centri italiani, siano giunte alla conoscenza di tutti e adottate in risposte organizzative. L’indagine è stata condotta nella prima e seconda ondata della pandemia.

Il questionario online è stato compilato da 150 infermieri. Dalle risposte si evince che i servizi hanno predisposto protocolli e procedure per la gestione dei pazienti durante la pandemia, tuttavia non tutti i professionisti ne erano a conoscenza. Per quanto riguarda la formazione del personale all’utilizzo dei DPI, il 18.6% dichiara di non aver ricevuto formazione. Quasi la totalità del campione ha attuato precauzioni specifiche per la gestione dei pazienti, la sensibilizzazione e le informazioni.

Parole chiave: emodialisi, dialisi peritoneale, competenze infermieristiche, procedure, COVID-19

Introduzione

La malattia da coronavirus (COVID-19) è stata identificata a dicembre 2019 a Wuhan, in Cina, e si è diffusa rapidamente, con oltre 81 000 casi confermati in tutta la Cina. Nel febbraio 2020, l’organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha introdotto la sua definizione [1]. L’11 marzo 2020 l’OMS, dopo aver valutato i livelli di gravità e la diffusione globale dell’infezione, ha dichiarato che l’epidemia da COVID-19 doveva essere considerata una pandemia [2]. L’Italia è stata tra i Paesi più gravemente colpiti dalla pandemia da COVID-19 [13], con una crescita schiacciante di casi attivi e mortalità, uno dei più alti al mondo [4]. Il primo paziente italiano positivo al COVID-19 è stato confermato il 21 febbraio 2020 all’Ospedale di Codogno in Lombardia. Inizialmente, il COVID-19 si era diffuso rapidamente in tutto il Paese, ma in modo eterogeneo, con maggiore diffusione nelle regioni del Nord e minore nelle regioni meridionali e nelle isole principali [5]. La relazione tra infezione da SARS-CoV-2 e la comorbilità è complessa, sfaccettata e ulteriormente complicata da un numero imprecisato di casi asintomatici [6]. Tuttavia, i casi più gravi e mortali sono spesso riportati nei pazienti anziani, specialmente in quelli con comorbilità [7]. 

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Comparison between Creatinine Clearance and eGFRcyst-crea: a real-life experience

Abstract

Introduction: The evaluation of renal function is computed using the estimated glomerular filtration rate methods or the measured glomerular filtration rate. Cystatin C has been well studied as marker of renal function compared to serum creatinine, but only few studies compare Glomerular Filtration Rates estimated including both creatinine and cystatin (eGFRcyst-crea) to creatinine clearance (CrCl). This cross-sectional study compares CrCl and eGFRcyst-crea with eGFRcrea and searches for correlation with comorbidities.
Methods: This cross-sectional study consists of 78 patients hospitalized for acute and/or chronic renal disease. We performed the concordance correlation coefficient analysis between the eGFRcrea and the CrCl and eGFRcyst-crea in the whole sample and in the various subgroups.
Results: Steiger’s comparison of correlations from dependent samples showed a correlation coefficient between C-reactive protein and eGFRcyst-crea stronger than between C-reactive protein and CrCl (Z: 2.51, p=0.012). Similar results were showed with the association with procalcitonin (Z: 5.24, p<0.001), serum potassium (Z: -3.13, p=0.002), and severe CKD (Z: -2.54, p=0.011). The concordance correlation coefficient test showed major differences between diagnostic methods compared to eGFR-crea in diabetic subgroup, severe CKD, and in procalcitonin higher than 0.5ng/ml. Discussion: The demonstration of a strong concordance between the eGFRcrea and the eGFRcyst-crea allows us to diagnose and to stage CKD better than creatinine clearance in patients with high inflammatory status. Furthermore, this information opens new research scenarios, and further, larger studies are needed to confirm these hypotheses.
Keywords: Phosphorus, Hemoglobin, Anemia, Chronic Kidney Disease, FGF23, Generalized estimating equation

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Introduction

The association of cystatin C with renal function has been studied for more than 25 years. Cystatin C has been described to have better diagnostic performance than creatinine for assessing renal function, particularly in detecting small reductions in glomerular filtration rate (GFR).

Since cystatin C is a low-molecular-weight protein produced by all nucleated cells, it is less influenced by variables such as age, body weight or diet and it has been proposed as a more reliable marker of kidney function than serum creatinine. 

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La costruzione delle core competence dell’infermiere di nefrologia tra criticità e sicurezza

Abstract

Background: Le strutture di Nefrologia, dialisi e trapianto di rene accolgono pazienti con caratteristiche così differenti da far muovere l’infermiere nella sfera della complessità assistenziale, generando spesso criticità per assistito e professionista. Scopo dello studio è quello di comprendere la percezione degli infermieri di area nefrologica circa la sicurezza e le principali difficoltà incontrate durante il percorso di addestramento.

Metodi: La ricerca è stata portata avanti attraverso la metodologia del questionario e ha interessato 104 infermieri che lavorano o hanno lavorato in area nefrologica in Italia. Il 58% dei partecipanti presenta un’età di servizio superiore a 16 anni.

Risultati: I dati mostrano quanto il percorso di studio sia giudicato carente circa la capacità di fornire delle adeguate conoscenze di base per affrontare l’inserimento in un contesto di nefrologia e dialisi. Dallo studio si evince che la maggioranza delle competenze viene acquisita sul campo e che quanti lavorano da meno di 5 anni considerano le modalità di addestramento non soddisfacenti, generando insicurezza al termine del percorso. Le principali difficoltà tecnico-professionali riscontrate sono la conduzione della seduta dialitica e la gestione della fistola artero-venosa.

Conclusioni: La ricerca dimostra come la costruzione delle core competence nel neoassunto sia una criticità ampliamente sperimentata dal professionista ma poco condivisa a livello nazionale.

Parole chiave: sicurezza, addestramento, costruzione competenze, nefrologia e dialisi.

Introduzione

La pratica infermieristica è un campo così ampio e complesso da rendere difficile l’acquisizione dell’intera gamma di conoscenze e competenze necessarie nei differenti setting assistenziali. Di conseguenza la specializzazione in un campo è diventata la norma del nursing moderno, dando la possibilità ai professionisti di concentrarsi sull’acquisizione di abilità specifiche di contesto, necessarie a fornire la migliore assistenza erogabile [1]. 

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Efficacia e tollerabilità nel lungo termine del cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario persistente ipercalcemico nel trapianto renale

Abstract

Introduzione: L’iperparatiroidismo secondario persistente (IPSP) ipercalcemico nel trapianto renale (RTx) può esporre il paziente portatore di trapianto renale (RTRs) a possibili complicanze. Il cinacalcet si è dimostrato efficace nel controllo dell’IPSP ipercalcemico. Pertanto abbiamo valutato l’efficacia e la tollerabilità del cinacalcet, nell’arco di un periodo di 3 anni, in un gruppo di RTRs con IPSP ipercalcemico.

Pazienti e Metodi: otto pazienti con una età del RTx > 12 mesi, livelli sierici del paratormone (PTH) > 120 pg/ml e di calcemia totale (CaT) > 10.5 mg/dl, venivano trattati con cinacalcet al dosaggio iniziale di 30 mg/die. Il quadro di IPSP ipercalcemico doveva essere presente da almeno 6 mesi prima dell’inizio del trattamento con cinacalcet. Ogni 6-8 settimane venivano determinati: funzione renale (eGFR), PTH, CaT, fosforemia, frazione di escrezione urinaria del calcio (FECa), riassorbimento tubulare massimo del fosforo (TmPO4/GFR), livelli sierici del tacrolimus. Annualmente i RTRs venivano sottoposti a controllo ecografico del rene trapiantato. I principali endpoint erano la riduzione dei livelli del PTH > 30% rispetto ai valori basali e la normalizzazione dei livelli della CaT (<10.2 mg/dl).

Risultati: i risultati sono presentati come mediana ± scarto interquartile (IRQ). Al F-U i livelli di PTH si riducevano da 223 (202-440) a 135 pg/ml (82-156) (P < 0.01), con un decremento % -54 (-68;-44), la CaT si riduceva da 11.0 (10.7-11.7) a 9.3 mg/dl (8.8-9.5) (P < 0.001). La fosforemia aumentava da 2.7 (2.0-3.0) a 3.2 mg/dl (2.9-3.5) (P < 0.05). La FECa rimaneva invariata, mentre il TmPO4/GFR aumentava seppur non significativamente. La funzione renale ed i livelli sierici del tacrolimus rimanevano stabili per tutta la durata dell’osservazione. Al F-U i dosaggi medi del cinacalcet erano 30 mg/die (30-30). I controlli ecografici del rene trapiantato non evidenziavano la comparsa di nefrolitiasi e/o nefrocalcinosi.

Conclusioni: il cinacalcet è efficace e ben tollerato nel trattamento dell’IPSP ipercalcemico dei RTRs.

Parole chiave: cinacalcet, ipercalcemia, iperparatiroidismo secondario persistente ipercalcemico, trapianto renale.

Introduzione

Il trapianto renale (RTx) rimane il trattamento di scelta nel paziente con insufficienza renale terminale (ESRD) in quanto ne migliora la sopravvivenza e la qualità di vita rispetto ai pazienti che rimangono in dialisi. La sopravvivenza del rene trapiantato è andata progressivamente migliorando nel corso degli anni, risultando di un anno in oltre 93% dei pazienti trapiantati (RTRs) e di cinque anni in oltre il 72% [1]. Il buon funzionamento del rene trapiantato migliora alcune delle alterazioni del metabolismo minerale presenti nella ESRD, tuttavia nel 30-50% dei RTRs l’iperparatiroidismo secondario (IPS) può persistere anche dopo diversi anni dalla riuscita del RTx [2, 3]. I principali fattori di rischio per la persistenza dell’IPS nel post-RTx sono rappresentati dalla lunga durata dell’età dialitica e dall’entità della sua gravità nel periodo di terapia sostitutiva [3, 4]. L’iperparatiroidismo secondario persistente (IPSP) del post-RTx si caratterizza per la presenza di elevati livelli di paratormone (PTH), associati o meno ad ipercalcemia e/o ipofosforemia [5]. L’ipercalcemia associata ad IPSP si riscontra nel 10-40% dei RTRs [6] ed è secondaria ad un aumentato riassorbimento osseo, ad una ridotta escrezione urinaria del calcio, all’aumentata produzione di calcitriolo da parte del rene trapiantato, che a sua volta aumenta l’assorbimento intestinale del calcio [3]. Elevati livelli di calcemia possono aumentare il rischio che si sviluppino calcificazioni nel rene trapiantato con conseguente riduzione della funzione renale e si associano ad una riduzione della sopravvivenza del paziente [6, 7]. Inoltre, l’aumentata secrezione di PTH determina un ridotto riassorbimento tubulare dei fosfati con conseguente ipofosforemia [8]. Inoltre, l’IPSP può ridurre la massa ossea aumentando il rischio di fratture, nonché favorire la progressione delle calcificazioni vascolari [9, 10].

Attualmente la terapia dell’IPSP si basa sull’impiego del calcitriolo, degli analoghi della vitamina D e del cinacalcet, e nelle forme gravi sulla paratiroidectomia [11]. Tuttavia, tanto l’impiego del calcitriolo quanto quello degli analoghi della vitamina D è gravato dal rischio di ipercalcemia e quindi di calcificazioni vascolari e mortalità cardiovascolare [12]. Inoltre, l’impiego del calcitriolo nei RTRs è stato associato ad un significativo incremento della calciuria, cosa che se protratta nel tempo può esporre il rene trapiantato al rischio di sviluppare nefrocalcinosi [13]. Sebbene l’utilizzo del cinacalcet si sia dimostrato efficace quanto la paratiroidectomia nel normalizzare la calcemia nell’IPSP ipercalcemico nei RTRs [14], il suo impiego nei RTRs non è stato ancora approvato ufficialmente. Tuttavia anche l’impiego del cinacalcet è gravato da potenziali effetti collaterali quali l’aumento dell’escrezione urinaria di calcio che può associarsi allo sviluppo di nefrocalcinosi e/o nefrolitiasi del rene trapiantato e riduzione della funzione renale [15, 16]. Inoltre il cinacalcet può potenzialmente interferire con il metabolismo degli inibitori delle calcineurine e quindi con conseguenti possibili ripercussioni sulla funzione renale [17]. La paratiroidectomia dovrebbe essere riservata a casi selezionati e comunque soltanto dopo un periodo di osservazione non inferiore ai 12 mesi dal RTx [11]. Infatti, anche se con tempi non prevedibili, spesso l’IPS risolve spontaneamente nel tempo [18]. Inoltre, la paratiroidectomia è stata associata ad un peggioramento della funzione renale e può essere seguita da una recidiva dell’IPS [19]. Quindi, da quanto riportato in letteratura, nel caso di IPSP ipercalcemico il trattamento di scelta, quando non ci siano evidenti indicazioni cliniche alla paratiroidectomia, sembrerebbe essere quello con il cinacalcet, quanto meno per il controllo dell’ipercalcemia [2022]. Nel presente studio abbiamo valutato nel lungo termine l’efficacia e la tollerabilità del cinacalcet nel trattamento dell’IPSP ipercalcemico in un gruppo di RTRs.

 

Materiali e Metodi

Questo studio di natura retrospettiva è stato condotto in un singolo centro ed ha avuto una durata di 36 mesi. Nel periodo tra gennaio 2012 e dicembre 2016 sono stati selezionati 8 RTRs tra una popolazione ambulatoriale di 120 pazienti. I principali criteri di selezione erano rappresentati dalla presenza stabile nei sei mesi antecedenti l’arruolamento nello studio di livelli di PTH > di 120 pg/ml (v.n. 9-63 pg/ml) e livelli di calcemia totale > 10.5 mg/dl (v.n. 8.5-10.2 mg/dl). Altri criteri di inclusione erano una età del RTx > 12 mesi, un filtrato glomerulare stimato (eGFR) stabilmente > 15 ml/min/1.73 m2 e negatività per storia di pregressa paratiroidectomia. Il trattamento con cinacalcet (Mimpara, Sensipar, Amgen Inc., Thousand Oaks, USA) veniva iniziato al dosaggio di 30 mg/die; il dosaggio veniva quindi aggiustato in base all’andamento dei livelli della calcemia totale (CaT) e del PTH. Gli obiettivi principali dello studio erano la normalizzazione della CaT (<10.2 mg/dl) e la riduzione dei livelli del PTH > 30% rispetto ai valori basali. Nel corso del trattamento, se la calcemia totale si riduceva a livelli sierici < 8.5 mg/dl veniva associato il paricalcitolo ad un dosaggio iniziale di 1 µg a giorni alterni, se l’ipocalemia era sintomatica la somministrazione del cinacalcet veniva temporaneamente sospesa. Ogni 6-8 settimane venivano determinati: CaT, fosforemia, PTH, fosfatasi alcalina totale (t-ALP), eGFR, proteinuria, creatininuria, calciuria e fosfaturia delle 24 ore, livelli sierici del tacrolimus. Dove necessario la CaT veniva determinata con una frequenza maggiore. La pressione arteriosa veniva rilevata ad ogni visita ambulatoriale. Il filtrato glomerulare stimato veniva calcolato utilizzando la formula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [23]. La frazione di escrezione urinaria del calcio veniva calcolata con la formula (calciuria 24 ore/calcemia)/(creatininuria 24 ore/creatininemia) × 100. Il riassorbimento tubulare massimo dei fosfati (TmPO4) rapportato al filtrato glomerulare (TmPO4/GFR) veniva calcolato con la formula fosforemia – (fosfaturia x creatininemia/creatininuria). La proteinuria veniva espressa in milligrammi per grammo di creatinina urinaria (mg/gCr). I principali parametri biochimici venivano determinati con metodiche di laboratorio standard. Il paratormone veniva dosato con tecnica di immunochemiluminescenza di seconda generazione (Architect Intact PTH, Abbott). I risultati sono stati espressi come mediana ± scarto interquartile (IQR) per le variabili continue, dopo aver verificato la non normalità della distribuzione dei loro valori, attraverso un test statistico che conta sia dell’asimmetria sia della curtosi. La significatività statistica della differenza tra i valori misurati al basale e nei successivi periodi di follow-up (6, 12, 18, 24, 30, 36 mesi) è stata valutata attraverso il test non parametrico di uguaglianza delle mediane; un valore di P < 0.05 è stato considerato statisticamente significativo. L’analisi statistica è stata eseguita con Stata (Stata Corp. 2017. Stata Statistical Software: Release 15. College Station, TX: StataCorp LLC).

 

Risultati

L’età media dei pazienti era di 58 ± 9 anni, quella dialitica di 63 ± 47 mesi e quella del RTx 61 ± 69 mesi. Al momento della diagnosi di IPSP ipercalcemico i livelli medi della CaT erano 10.8 mg/dl (10.6-11.8) e quelli del PTH 202 pg/ml (175-378).  Il trattamento con cinacalcet veniva iniziato mediamente a 60 ± 61 mesi (range 15-180 mesi) dal RTx. Tutti i pazienti erano in terapia immunosoppressiva combinata con tacrolimus, micofenolato mofetile e steroide. Prima del RTx, quando ancora in terapia sostitutiva, tutti i pazienti erano in terapia combinata con cinacalcet al dosaggio medio di 36 ± 13 mg/die (range 30-60 mg/die) e paricalcitolo al dosaggio medio di 10.7 ± 1.9 µg/settimana (range 10-15 µg/settimana). All’inizio del trattamento con cinacalcet nessuno dei pazienti era in terapia con calcitriolo o analoghi della vitamina D. Il dosaggio iniziale del cinacalcet era di 30 mg/die fino ad un dosaggio massimo di 60 mg/die. Nel corso dello studio in 2 pazienti, al terzo ed al dodicesimo mese di terapia con il cinacalcet, veniva introdotto il paricalcitolo al dosaggio di 1 µg a giorni alterni e quindi di 1 µg/die al fine di mantenere la calcemia a livelli > 8.5 mg/dl, non venivano utilizzati sali di calcio. I livelli del PTH si riducevano significativamente soltanto dopo 21 mesi dall’inizio del trattamento con cinacalcet (140 ± 34 pg/ml; -49 ± 18%; P < 0.05 vs basale) e si mantenevano significativamente più bassi rispetto al basale per tutto il resto della durata dell’osservazione, al F-U la riduzione percentuale dei livelli del PTH era di -54 (-68;-44) (Tabella 1 e Figura 1a – 1b).

Abbreviazioni: vedi testo; P vs basale: ° < 0.05; * < 0.01; ^ < 0.001.

Variabile Mesi
-6 Basale 6 12 18 24 30 36
mediana (IQR) mediana (IQR) mediana (IQR) mediana (IQR) mediana (IQR) mediana

(IQR)

mediana (IQR) mediana

(IQR)

eGFR, mL/min/1.732 56 (35–64) 53 (37-67) 52 (39-65) 47 (38-74) 53 (42-71) 52 (37-71) 51 (36-71) 52 (35-63)
Calcemia, mg/dL 10.8 (10.6-11.8) 11.0 (10.7-11.7) 9.9 (9.5-10.4) ^ 9.9 (9.0-10.8) 9.7 (9.4-10.6) ° 9.4 (9.1-10.0) ^ 9.4 (9.3-9.8) ^ 9.3 (8.8-9.5) ^
Fosforemia, mg/dL 2.4 (2.0-3.0) 2.7 (2.0-3.0) 2.8 (2.3-3.4) 3.0 (2.5-3.1) 2.8 (2.5-3.0) 3.1 (2.4-3.5) 3.1 (2.9-3.1) 3.2 (2.9-3.5) °
PTH, pg/Ml 202 (175-378) 223 (202-440) 166 (85-294) ° 154 (81-260) 155 (117-254) ° 142 (98-199) ° 134 (94-195) * 135 (82-156) *
Decremento % PTH, % -50 (-56;-20) -51 (-62;-29) -40 (-51;-32) -53 (-61;-35) -52 (-59;-35) -54 (-68;-44)
t-ALP, mU/mL 114 (63-213) 104 (67-216) 73 (67-151) 86 (66-123) 78 (63-120) 71 (62-95) 82 (68-94) 83 (71-84)
FECa, % 0.016

(0.009-0.025)

0.015

(0.008-0.024)

0.018

(0.014-0.047)

0.019

(0.017-0.031)

0.022

(0.014-0.026)

0.018

(0.012-0.023)

0.027

(0.013-0.035)

0.018

(0.012-0.031)

TmPO 4/GFR, mg/dL 1.5 (1.1-2.0) 1.8 (1.4-2.0) 1.9 (1.4-2.8) 1.8 (1.4-2.3) 2.0 (1.9-2.2) ° 2.4 (1.7-2.8) 2.2 (1.9-2.5) ° 2.2 (1.8-2.8)
Proteinuria, mg/grCr 108 (104-113) 117 (108-233) 119 (105-224) 115 (108-367) 114 (113-197) 122 (112-156) 116 (110-153) 110 (83-117)
PAM, mmHg 97 (90-102) 94 (89-100) 93 (92-97) 94 (90-97) 93 (87-95) 95 (93-100) 92 (89-99) 94 (90-99)
Tacrolimus, ng/mL 8.8 (6.7-11.6) 7.1 (5.2-8.7) 6.7 (6.0-9.1) 7.5 (5.7-10.3) 5.5 (3.9-6.4) 5.9 (4.7-8.7) 6.5 (4.6-8.4) 6.3 (5.0-8.2)
Cinacalcet, mg/die 0 30 (30-30) 30 (30-30) 30 (30-30) 30 (30-30) 30 (30-30) 30 (30-45) 30 (30-30)
Paricalcitolo, µg/settimana (n° pts) 0 0 0 (0-0) (1) 0 (0-0.5) (1) 0 (0-0.25) (2) 0 (0-0.25) (2) 0 (0-0.25) (2) 0 (0-0.25) (2)
Abbreviazioni: vedi testo; P vs basale: ° < 0.05; * < 0.01; ^ < 0.001.
Tabella 1: Andamento dei principali dati clinici nel corso del trattamento con cinacalcet dell’iperparatiroidismo secondario persistente ipercalcemico nei pazienti portatori di trapianto renale
Figura 1: Andamento dei livelli del PTH (a) e decremento percentuale dei livelli del PTH (b) nel corso del follow-up
Figura 1: Andamento dei livelli del PTH (a) e decremento percentuale dei livelli del PTH (b) nel corso del follow-up

I livelli della CaT si riducevano significativamente già dopo soli tre mesi dall’inizio del trattamento con cinacalcet (-1.3 mg/dl; P < 0.01 vs basale), nel corso dell’osservazione si registrava un’ulteriore riduzione dei suoi livelli che al termine dello studio era pari a – 2.0 mg/dl con normalizzazione dei suoi valori (Tabella 1 e Figura 2a).

Figura 2: Andamento dei livelli della calcemia totale (a) e della frazione di escrezione urinaria del calcio (b) nel corso del follow-up
Figura 2: Andamento dei livelli della calcemia totale (a) e della frazione di escrezione urinaria del calcio (b) nel corso del follow-up

I livelli della fosforemia mostravano un progressivo incremento nel corso dello studio, tuttavia questo risultava statisticamente significativo soltanto al termine dell’osservazione ed era pari a +0.6 mg/dl (Tabella 1 e Figura 3a).

Figura 3: Andamento dei livelli della fosforemia (a) e del riassorbimento tubulare dei fosfati in rapporto al filtrato glomerulare (TmPO4/eGFR) (b) nel corso del follow-up
Figura 3: Andamento dei livelli della fosforemia (a) e del riassorbimento tubulare dei fosfati in rapporto al filtrato glomerulare (TmPO4/eGFR) (b) nel corso del follow-up

I livelli di t-ALP si riducevano da 104 (67-216) a 83 mU/mL (71-84), tuttavia questa riduzione non risultava statisticamente significativa (Tabella 1). In quattro pazienti che al basale presentavano livelli di t-ALP francamente elevati questi si normalizzavano al termine dell’osservazione. La frazione di escrezione del calcio mostrava un incremento già nei primi mesi di terapia con il cinacalcet, pur non risultando statisticamente significativo, per poi ritornare già dal nono mese a valori sovrapponibili a quelli basali (Tabella 1 e Figura 2b). L’iniziale incremento della FECa coincideva con la significativa riduzione della calcemia (Tabella 1). Il riassorbimento tubulare dei fosfati mostrava un costante e progressivo incremento che tuttavia al termine dello studio non risultava statisticamente significativo (Tabella 1 e Figura 3b). Il progressivo incremento del riassorbimento tubulare dei fosfati era seguito da un aumento dei livelli della fosforemia (Tabella 1). I controlli ecografici del rene trapiantato, eseguiti annualmente, risultavano negativi per nefrolitiasi e/o nefrocalcinosi. Il filtrato glomerulare stimato, la proteinuria ed i livelli sierici del tacrolimus non subivano variazioni significative nel corso di tutto il periodo di osservazione (Tabella 1 e Figura 4a – 4b). Il profilo di sicurezza e tollerabilità del cinacalcet si dimostrava soddisfacente, infatti nel corso del trattamento non abbiamo registrato episodi di ipocalcemia sintomatica o effetti collaterali riconducibili al farmaco che abbiano richiesto, neanche temporaneamente, la riduzione del suo dosaggio o la sua sospensione.

Figura 4: Andamento del filtrato glomerulare stimato (eGFR) (a) e dei livelli sierici del tacrolimus (b) nel corso del follow-up
Figura 4: Andamento del filtrato glomerulare stimato (eGFR) (a) e dei livelli sierici del tacrolimus (b) nel corso del follow-up

 

Discussione

Dalla nostra esperienza, seppur limitata, emerge che nei RTRs con IPSP ipercalcemico il trattamento con cinacalcet non solo controlla l’ipercalcemia, già a pochi mesi dall’inizio del trattamento, ma è anche in grado di ridurre i livelli del PTH ed aumentare quelli della fosforemia, sebbene nel lungo termine. Il trattamento con cinacalcet non sembra influenzare l’escrezione urinaria di calcio, se non nel breve termine. Inoltre il cinacalcet si è dimostrato ben tollerato anche dopo un lungo periodo di trattamento.

Diversi studi prospettici e retrospettivi hanno esaminato i potenziali effetti del cinacalcet nell’IPSP ipercalcemico, ma soltanto quattro di questi hanno avuto una durata ≥ 3 anni [2022, 24]. Tra questi studi soltanto in uno [21] c’è stato il monitoraggio non solo dei principali parametri bioumorali del metabolismo minerale ma anche di quelli urinari, e pochi hanno valutato l’andamento dei livelli sierici degli inibitori delle calcineurine, in particolare quelli del tacrolimus. In ultimo, ma non meno importante, è il fatto che in questi studi i criteri di arruolamento sono stati quanto mai dissimili. Infatti in alcuni di questi sono stati arruolati pazienti nell’immediato post-RTx, con livelli di PTH appena al disopra della norma, calcemie borderline ed escrezione urinaria del calcio espressa non in rapporto al filtrato glomerulare. Al contrario, nel nostro studio i criteri di selezione sono stati particolarmente rigidi. Infatti la durata dell’osservazione in corso di terapia con cinacalcet non doveva essere inferiore ai tre anni, i livelli del PTH a 12 mesi dal RTx dovevano essere stabilmente al disopra di due volte i limiti alti della norma, i livelli della CaT dovevano essere ben al disopra dei nostri valori di normalità, tutti i pazienti dovevano avere un adeguato monitoraggio della escrezione urinaria di calcio e fosforo e dei livelli sierici del tacrolimus. L’iperparatiroidismo secondario persistente è una complicanza comune nel post-RTx, riscontrandosi ad un anno da questo nel 30-50% dei RTRs, e nel 10-40% dei casi si associa ad ipercalcemia [6]. Nella nostra popolazione ambulatoriale, costituita da circa 120 RTRs, ad un anno dal RTx l’IPSP ipercalcemico era presente nell’8.5% dei pazienti. Il trattamento di questi pazienti con cinacalcet è stato seguito da un rapido e significativo decremento della CaT e concomitantemente da un incremento, seppur non significativo, della escrezione urinaria di calcio. Nel tempo la CaT è andata ulteriormente riducendosi, mentre l’escrezione urinaria di calcio a nove mesi dall’inizio del trattamento con cinacalcet è ritornata ai valori basali. Questo andamento della calciuria in corso di terapia con cinacalcet è stato già descritto in precedenti esperienze e in maniera analoga alla nostra soprattutto nelle prime fasi del trattamento [21, 2529]. Ciò potrebbe essere ricondotto all’azione diretta del cinacalcet sui calcium-sensing receptor (CaSR) a livello renale [30] con riduzione del riassorbimento tubulare renale del calcio, e successivamente alla riduzione dei livelli del PTH. In rari casi clinici all’incremento della calciuria indotto dal cinacalcet è stato ricondotto lo sviluppo di nefrocalcinosi e nefrolitiasi del rene trapiantato con associato peggioramento della funzione renale [31, 32]. Tuttavia questi potenziali rischi non sembrano essere stati confermati nello studio, ben condotto, da Courbebaisse et al., in cui un gruppo di RTRs con IPSP ipercalcemico veniva trattato con cinacalcet per 12 mesi. Gli autori hanno osservato che a fronte di un significativo incremento della escrezione urinaria di calcio non vi era un aumento delle calcificazioni a livello del rene trapiantato, come testimoniato dalle biopsie renali ripetute nel tempo, rispetto ai controlli [26]. Nel nostro studio, anche se soltanto ecograficamente, non abbiamo riscontrato evidenze macroscopiche di nefrocalcinosi e/o nefrolitiasi del rene trapiantato. L’andamento della CaT che abbiamo osservato nel corso del trattamento, ossia l’ulteriore progressiva riduzione dei suoi livelli a fronte della normalizzazione della FECa, potrebbe essere ricondotto alla più tardiva riduzione del turnover osseo secondaria alla riduzione dei livelli del PTH. Pur essendo i livelli del PTH scarsamente predittivi del turnover osseo [17], non possiamo escludere che nei nostri pazienti l’IPSP ipercalcemico fosse associato ad una patologia ossea ad alto turnover, vista la loro storia clinica di IPS grave nel periodo del trattamento sostitutivo. Parte dei nostri pazienti al momento di iniziare la terapia con cinacalcet presentavano livelli di t-ALP elevati o ai limiti alti della norma. L’associazione di livelli di t-ALP e di PTH elevati possono, con una discreta approssimazione, essere in grado di differenziare una patologia ossea ad elevato turnover da una a basso turnover [33]. Nello studio di Borchhardt et al., condotto su un gruppo di RTRs con IPSP ipercalcemico trattati con cinacalcet, gli autori hanno osservato che la riduzione del turnover osseo era più evidente a 20 mesi dall’inizio della terapia [34]. Questo dato confermerebbe quanto da noi osservato, ossia che l’ulteriore calo dei livelli della calcemia, così come quello dei livelli del PTH e della t-ALP, era più evidente proprio a due anni dall’inizio della terapia con cinacalcet. La tardiva e significativa riduzione dei livelli del PTH in corso di terapia con cinacalcet da noi riportata è stata già descritta in precedenti studi [2022]. Questo comportamento del PTH potrebbe essere ricondotto alla possibile presenza di iperplasia diffusa delle ghiandole paratiroidee, ovviamente non di tipo nodulare, che in alcuni studi condotti nei RTRs con IPSP ipercalcemico, quando presente, è stata sempre associata ad una mancata risposta al trattamento con cinacalcet [27, 36]. La presenza di iperplasia delle ghiandole paratiroidee, in particolare quella di tipo nodulare, si caratterizza per una ridotta espressione dei CaSR [36], tuttavia nei pazienti in emodialisi affetti da IPS grave con iperplasia diffusa delle paratiroidi è stato descritto che il trattamento con cinacalcet, per un periodo non inferiore ai 12 mesi, è stato seguito da una aumentata espressione dei CaSR e dalla mancata progressione dell’IPS, al contrario di quanto accadeva nei pazienti con iperplasia nodulare [37]. Di conseguenza possiamo ipotizzare che nei nostri pazienti la tardiva riduzione dei livelli del PTH sia da ricondurre ad una aumentata espressione dei CaSR, ma soltanto dopo un lungo periodo di terapia con cinacalcet, che ha consentito una migliore risposta terapeutica. L’ipofosforemia di entità lieve-moderata è un reperto estremamente comune nei primi mesi del post-RTx, tuttavia in alcuni casi questa può perdurare nel tempo probabilmente a seguito dell’IPSP [38]. Sebbene l’ipofosforemia, soprattutto nei primi mesi del post-trapianto, possa essere ricondotta all’azione del fibroblast growth factor-23 (FGF23) e non solo del PTH [39], nella nostra esperienza il significativo incremento della fosforemia e dei valori del TmP/GFR si è registrato soltanto nelle fasi finali dell’osservazione allorché vi è stata una significativa riduzione dei livelli del PTH. Questi dati suggeriscono che l’incremento della fosforemia sia principalmente da ricondurre alla riduzione dell’effetto fosfaturico indotto dal PTH e probabilmente all’incremento dei livelli di 1,25-diidrossicolecalciferolo. Ovviamente non possiamo escludere un potenziale ruolo della riduzione dei livelli del FGF23 anche se diversi studi hanno dimostrato che la normalizzazione dei suoi livelli sierici avviene già nei primi 12 mesi del RTx [39], normalizzazione a cui potrebbe contribuire anche il trattamento con cinacalcet [40]. L’impiego del cinacalcet è stato associato, seppur sporadicamente, ad un peggioramento della funzione renale [31]. Tuttavia in uno studio condotto su RTRs con IPSP ipercalcemico trattati con cinacalcet dove la funzione renale veniva determinata con tecniche molto sensibili, quali la clearance dello ioexolo e dell’inulina, questa non subiva modificazioni [26]. Nel nostro studio, sebbene la valutazione della funzione renale sia stata effettuata soltanto con l’eGFR, non abbiamo registrato variazioni del filtrato glomerulare per tutta la durata dell’osservazione. Il trattamento con cinacalcet potrebbe interferire, seppur modestamente, con la farmacocinetica del tacrolimus riducendone i livelli sierici, tuttavia senza conseguenze di rilievo sulla funzione renale [41]. Analogamente a precedenti esperienze condotte nel lungo termine [20, 22], non abbiamo registrato significative variazioni dei livelli sierici del tacrolimus. In ultimo, il trattamento con cinacalcet è stato ben tollerato e privo degli effetti collaterali più comuni legati al suo impiego risultando in una buona aderenza terapeutica, infatti nei nostri pazienti non vi è mai stata la necessità di ridurre il dosaggio del farmaco o sospenderne la somministrazione, neanche temporaneamente. Il nostro studio ha diversi limiti, il principale è sicuramente rappresentato dalla scarsa numerosità dei pazienti selezionati dovuta alla bassa percentuale di pazienti con IPSP ipercalcemico presente nella nostra popolazione ambulatoriale, questo ha determinato l’altro limite, ossia l’impossibilità di costituire un gruppo di controllo. Altro limite dello studio è la sua natura retrospettiva dovuta al reclutamento dei pazienti in tempi diversi. Questi limiti tuttavia sono comuni in molti dei lavori fin qui pubblicati. A fronte di quanto premesso, il nostro studio ha anche qualche pregio. Infatti, diversamente da quanto fatto nella maggior parte dei precedenti lavori, non ci si è limitati a monitorare solo l’andamento dei parametri sierici del metabolismo minerale, ma anche di quelli urinari per un periodo di osservazione particolarmente lungo. Inoltre, cosa riscontrabile in pochissimi altri studi, nel nostro è stato valutato anche il comportamento dei livelli sierici del tacrolimus in corso di terapia con cinacalcet.

 

Conclusioni

Il presente studio ha mostrato che nei RTRs con IPSP ipercalcemico il trattamento a lungo termine con cinacalcet è efficace nel controllo tanto dei livelli della CaT quanto di quelli del PTH, senza influenzare la funzione renale ed i livelli sierici del tacrolimus. Il trattamento con cinacalcet è risultato non solo efficace ma anche ben tollerato. La nostra esperienza ha inoltre confermato che la combinazione di lunga età dialitica, elevati livelli del PTH e necessità di un trattamento dell’IPS più aggressivo con cinacalcet in associazione agli analoghi della vitamina D nel periodo di terapia sostitutiva rappresenta uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di IPSP ipercalcemico nel post-RTx. Questa considerazione dovrebbe invitarci a rivedere l’atteggiamento terapeutico nell’IPS grave del paziente in dialisi, soprattutto quando in lista d’attesa per il RTx, che con l’avvento dei calciomimetici nel tempo è divenuto sempre più conservativo. In ultimo sarebbe opportuno valutare, con trials clinici randomizzati condotti nel lungo termine, se il trattamento dell’IPSP ipercalcemico con cinacalcet nei RTRs possa migliorare alcuni hard outcomes e se sia comparabile a quello della paratiroidectomia.

 

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Tolvaptan nei pazienti con ADPKD della Nefrologia di Padova: impatto sulla qualità di vita, efficacia e sicurezza

Abstract

La malattia policistica autosomica dominante (ADPKD) è una delle più frequenti cause di insufficienza renale terminale e ne sono affetti circa il 10% dei pazienti in dialisi. Il tolvaptan, consolidata opzione terapeutica nei pazienti ADPKD adulti, rallenta la velocità di progressione dell’insufficienza renale e la crescita delle cisti, anche se l’effetto acquaretico spesso condiziona la qualità di vita (QoL) e l’aderenza al trattamento. Pochi studi documentano il profilo di efficacia e di sicurezza del tolvaptan nel lungo termine, e soprattutto l’impatto del trattamento con tolvaptan sulla QoL dei pazienti in trattamento.

Il nostro studio si è quindi proposto di rilevare in 13 pazienti ADPKD della nostra coorte le differenze in termini di QoL prima e dopo l’avvio del trattamento con tolvaptan attraverso un questionario basato sul test SF-36 e PSQI, integrato da alcune domande originali. Abbiamo inoltre rilevato l’efficacia e la sicurezza di tolvaptan nel lungo termine.

I dati del nostro studio evidenziano che il trattamento con tolvaptan non riduce significativamente la QoL dei pazienti nonostante gli attesi effetti acquaretici, unici effetti collaterali registrati. Infine, il peggioramento della funzione renale dei pazienti trattati con tolvaptan ha subito un incremento medio annuo inferiore rispetto a quello dei pazienti ADPKD non trattati.

I limiti di questo studio sono rappresentati dalla scarsa numerosità della coorte di pazienti arruolati e dal breve periodo di osservazione; tuttavia, da un lato i risultati del nostro studio forniscono informazioni aggiuntive ai pochi dati della letteratura, dall’altro potrebbero certamente costituire un’utile working hypothesis per altri studi su una popolazione più ampia e per un periodo più lungo, per ottenere una dimostrazione definitiva dell’assenza di impatto del trattatamento con tolvaptan sulla QoL dei pazienti ADPKD.

Parole chiave: ADPKD, tolvaptan, QoL

Introduzione

La malattia renale policistico autosomica dominante (ADPKD) è la più comune patologia renale ereditaria monogenica, con un’incidenza compresa tra 1:400 e 1:1000.

I pazienti affetti da ADPKD, il cui 70% giunge allo stadio di insufficienza renale terminale ad un’età media di 58 anni, rappresentano circa il 10% della popolazione sottoposta a trattamento sostitutivo renale dialitico [1].

La malattia presenta ereditarietà mendeliana monogenica; nel 10% dei casi è ascrivibile a mutazioni de novo. I principali geni correlati all’insorgenza della malattia sono Polycystic Kidney Disease 1 (PDK1) e 2 (PDK2); l’80% dei pazienti ADPKD presenta una mutazione in PDK1 (cromosoma 16p13.3), il 15% in PDK2 (cromosoma 4q22) e il resto presenta mutazioni in altri loci [2].

Sono stati riscontrati altri geni in grado di causare la malattia, quali GANAB (neutral α-glucosidase AB), HNF1B (hepatocyte nuclear fatctor 1β), DNAJB11 (che codifica per una proteina chaperone) e PMM2 (phosphomannomutase). Inoltre, l’ADPKD può derivare da mutazioni di geni primariamente associati alla malattia del fegato policistico autosomico dominante (ADPLD), come SEC36 e PRKCSH [3].

La formazione delle cisti renali è dovuta ad un’aumentata proliferazione cellulare, legata all’accumulo di cAMP, secondario ad una diminuzione di calcio intracellulare derivante dalla mutazione di PDK1 e/o 2. La riduzione del calcio intracellulare, infatti, attiva l’adenilato ciclasi 5 e 6 inducendo l’inibizione della fosfodiesterasi 1 (PDE1) calcio/calmodulino-dipendente e la PDE3, a sua volta inibitrice del cGMP, spiegando così l’accumulo di cAMP. Concentrazioni eccessive di cAMP inducono la cistogenesi mediante l’attivazione delle vie di proliferazione e secrezione cellulare [4].

Nella genesi della malattia policistica renale è anche coinvolto il rilascio di numerose citochine e fattori di crescita (ad esempio il TGF-β) responsabili di processi infiammatoria e fibrotici [5].

Uno dei principali target terapeutici consiste nel cercare di ridurre la formazione ed il volume delle cisti renali, rallentando così il declino della funzione renale.

Studi preliminari avevano dimostrato il ruolo del signaling di AMP ciclico mediato dalla vasopressina come un importante fattore coinvolto nell’induzione della proliferazione delle cisti e della secrezione di liquidi nella ADPKD. In modelli animali la soppressione del rilascio di vasopressina, l’antagonismo del recettore V2 della vasopressina o l’eliminazione genetica della vasopressina erano in grado di ridurre/migliorare lo sviluppo delle cisti [6].

Il tolvaptan, un antagonista del recettore V2 della vasopressina, ha dimostrato di essere efficace nel rallentare l’aumento del volume totale renale durante i 3 anni dello studio, ed è ora un’opzione consolidata nel trattamento dei pazienti con ADPKD [7].

Nel maggio 2015 il tolvaptan è stato infatti autorizzato nei pazienti adulti affetti da ADPKD con: (1) un’età compresa tra i 18 e i 55 anni; (2) eGFR compreso tra 90 e 25 ml/min/1,73m2; (3) malattia in rapida progressione dimostrata dalla perdita annua di eGFR > 5%; (4) familiarità per ADPKD o diagnosi confermata da test genetico positivo per patologia; (5) nefromegalia valutata tramite TC o RM, con riscontro di Total Kidney Volume (TKV) ≥ 750 ml, o htTKV > 600 cc/m, oppure una lunghezza longitudinale del rene > 16,7 cm valutata tramite ecografia [7].

Lo studio di fase III TEMPO 3:4 (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes), ha dimostrato che il tolvaptan, rispetto al placebo, rallenta la velocità di crescita delle cisti, contiene l’aumento del volume totale del rene del 49.2% e rallenta la velocità di progressione dell’insufficienza renale del 26% in 3 anni [8].

Il farmaco è disponibile in tre dosaggi diversi (45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg o 90 mg + 30 mg) e prevede due somministrazioni giornaliere: la prima dose va assunta 30 minuti prima della colazione, la seconda dose a 8 ore dalla prima. La posologia deve essere gradualmente titolata fino al dosaggio massimale di 120 mg (90 mg + 30 mg), se tollerata, con intervalli di almeno 7 giorni tra un aumento posologico e l’altro [9]. È stato dimostrato che l’effetto inibitorio sulla proliferazione cellulare e sulla secrezione di fluidi cloro-dipendente è subordinato alla quantità di tolvaptan assunta, di qui l’importanza di giungere alla massima dose approvata [10].

I pazienti che iniziano la terapia con tolvaptan devono essere monitorati mensilmente per i primi 18 mesi e successivamente trimestralmente, al fine di intercettare eventuali effetti collaterali, tra cui la disidratazione o la disfunzione epatica. Infatti, tra gli effetti indesiderati correlati alla terapia più frequentemente riportati in letteratura ritroviamo quelli secondari all’effetto acquaretico del farmaco: sensazione di sete e polidipsia, poliuria, nicturia, ipovolemia e disidratazione, oltre ai segni di danno epatico [11].

Oltre ai criteri di eleggibilità precedentemente riportati, la scelta di prescrivere il tolvaptan risulta fortemente influenzata dalla valutazione del grado di aderenza alla terapia ottenibile da ciascun paziente. L’effetto acquaretico del farmaco, su cui si fonda il razionale d’utilizzo dello stesso, ha delle implicazioni di non facile gestione e tollerabilità: un introito idrico giornaliero medio di 6-7 litri, l’aumento del numero di minzioni diurne e notturne, la necessità di avere sempre accesso all’acqua e ai servizi igienici possono infatti gravare sulla qualità di vita (QoL) del paziente [12,13].

Tra gli strumenti validati per stimare l’impatto di una terapia farmacologica sulla QoL vi sono SF-36 (Short Form Health Survey, 36-item) e PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index).

SF-36 è un questionario sullo stato di salute del malato: si tratta di uno strumento generico, multidimensionale, riproducibile, articolato in 36 domande, che permette di analizzare l’impatto di una patologia su varie dimensioni della QoL: attività fisica, limitazioni di ruolo dovute alla salute fisica e allo stato emotivo, dolore fisico, percezione dello stato di salute generale, vitalità, attività sociali, salute mentale, cambiamento nello stato di salute [14].

Il PSQI è una scala di valutazione validata e standardizzata che rileva la qualità del sonno; è composta da 19 items raggruppati in 7 ambiti, che rappresentano la qualità soggettiva del sonno, la latenza e la durata del sonno, l’efficacia abituale del sonno, i disturbi del sonno, l’uso di farmaci ipnotici ed i disturbi durante il giorno [15].

Il tolvaptan è stato sviluppato per rallentare la progressione di una patologia a lento decorso; la sua efficacia è pertanto tangibile in terapie di lungo periodo; per tali motivi scarseggiano in letteratura studi che documentino il suo profilo di efficacia e sicurezza a lungo termine e, soprattutto, studi che indaghino l’impatto sulla QoL, aspetto fortemente condizionante l’aderenza al trattamento con tolvaptan.

Il nostro studio ha pertanto l’obiettivo primario di rilevare in una coorte di pazienti affetti da ADPKD in trattamento con tolvaptan le differenze in termini di QoL prima e dopo l’avvio della terapia, e l’obiettivo secondario di rilevare l’efficacia e la scurezza di tolvaptan nel relativo lungo termine in una popolazione real world non appartenente agli studi registrativi.

 

Materiali e metodi

Lo studio, di tipo osservazionale retrospettivo monocentrico, è stato condotto su una coorte di 13 pazienti affetti da ADPKD in trattamento con tolvaptan, afferenti all’ambulatorio dedicato dell’UOC Nefrologia dell’Azienda Ospedale Università di Padova, che rispettavano i criteri di inclusione al trattamento adottati dall’Agenzia Italiana del Farmaco [7]. In particolare, si tratta di pazienti con età maggiore di 18 anni; pazienti con ADPKD candidabili alla terapia con tolvaptan secondo indicazioni ERA-EDTA (almeno uno tra perdita di GFR 2.5 ml/min/1.73m2 per anno in 5 anni, riduzione di 5 ml/min/1.73m2 in un anno, aumento del TKV > 5% anno su 3 misurazioni distanti almeno 6 mesi, patologia di classe 1C-1E secondo classificazione Mayo Clinic, PRO-PKD score > 6).

Il criterio di esclusione era la sospensione della terapia per raggiungimento di insufficienza renale nel suo stadio terminale.

All’inizio del follow-up (tempo zero: inizio del trattamento) sono state raccolte le seguenti variabili: età, sesso, data di avvio del trattamento, posologia di tolvaptan, peso ed altezza, numero di figli, anamnesi familiare, anamnesi personale, presenza/assenza di complicanze tipiche dell’ADPKD, terapia domiciliare.

Sono stati inoltre determinati al tempo zero e durante il follow-up mensilmente: esame emocromocitometrico, creatininemia, azotemia, Na, K, Mg, Ca, P plasmatici, esame delle urine completo ed osmolalità urinaria, funzionalità epatica (AST, ALT, gGT, bilirubina totale e frazionata). La funzionalità renale residua è stata stimata mediante la formula CKD-EPI. Il grado di insufficienza renale cronica (CKD) è stato stratificato secondo classificazione KDOQI.

I pazienti sono stati istruiti in merito alla redazione di un diario giornaliero relativo agli introiti idrici, ad eventuali effetti collaterali, all’affaticabilità, alla capacità di lavorare e allo stato d’ansia o stress.

L’aderenza media è stata calcolata come il rapporto tra i giorni di non assunzione di tolvaptan e il totale dei giorni nel periodo di osservazione (dall’inizio del trattamento fino al maggio del 2021).

La qualità della vita (QoL) è stata rilevata mediante un questionario della durata di esecuzione di circa 30 minuti, composto da quattro sezioni. Le prime tre esploravano il periodo successivo all’avvio della terapia, mentre la quarta sezione quello antecedente.

Un limite dell’impiego di strumenti standardizzati, con sole risposte multiple, è che non sempre si riesce a cogliere la reale prospettiva degli intervistati. Per questo, supportati da uno psicologo clinico, abbiamo formulato 7 domande relative al periodo successivo all’inizio dell’assunzione del farmaco (prima sezione Tabella 1) e 8 relative a quello antecedente (quarta sezione Tabella 1). Alcuni quesiti sono stati mutuati da uno studio di Amicone et al. [16] anch’esso relativo ad una coorte di pazienti ADPKD in terapia con tolvaptan.

PRIMA SEZIONE

1)    Dall’inizio dell’assunzione del farmaco Tolvaptan:

o   È motivo di disagio per lei dover sottoporsi a controlli e visite mensilmente/trimestralmente presso l’ambulatorio policistici?

o   Durante le visite presso l’ambulatorio Policistici, si ritiene soddisfatto delle informazioni ricevute riguardo il farmaco Tolvaptan e sui suoi benefici, effetti collaterali?

o   Questo farmaco comporta un aumento del volume urinario giornaliero: questa situazione le crea disagio?

o   Se il disagio è presente, a cosa è legato principalmente? (I disagi potrebbero essere: andare in bagno frequentemente durante il lavoro, alzarsi la notte per urinare, bagno non accessibile, difficoltà nel bere molti litri d’acqua al giorno)

o   Il dover bere molta acqua e di conseguenza l’aumento del volume urinario gironaliero, influenzano negativamente la sua soddisfazione riguardo il farmaco Tolvaptan?

o   Oltre al dover bere molta acqua e di conseguenza l’aumento del volume urinario, ha riscontrato altri effetti spiacevoli da quando assume Tolvaptan?

o   Ha riscontrato difficoltà nella vita quotidiana da quando assume Tolvaptan?

o   Se ha riscontrato difficoltà nella vita quotidiana da quando assume Tolvaptan, che tipo di difficoltà ha avuto? (Esempi: difficoltà nel gestire piccoli viaggi di lavoro o relax, difficoltà nelle mansioni casalinghe, stanchezza giornaliera, difficoltà nel reperire acqua)

o   Ha dovuto assentarsi dal lavoro o da attività formative?

o   Ha subito un danno economico?

o   Ha trovato supporto e comprensione da parte di: famiglia, amici, ambiente di lavoro, personale medico

2)  Dopo l’ultima visita presso l’ambulatorio Policistici:

o   Per quanto riguarda l’assunzione della terapia con Tolvaptan:

·      Non ho mai sospeso il farmaco

·      Ho sospeso il farmaco:       (numero giorni)

·      Non ho più assunto il farmaco

o   Dorme tutta la notte senza alzarsi?

o   Il suo sonno risente l’assunzione del farmaco?

3)    Prima di iniziare la terapia con Tolvaptan:

o   Che lavoro svolgeva?

o   Ha mantenuto lo stesso lavoro anche dopo aver iniziato la terapia con Tolvaptan?

4)    Dall’inizio dell’assunzione del farmaco Tolvaptan, l’insieme dei disturbi causati dal farmaco le creano disagio nel rapporto con (se presenti): partner, figli, amici, parenti, conoscenti

o Che tipo di disagio le creano? (Esempi: vergogna, paura del rifiuto, timore di creare disagio)

5)    Ha figli? La malattia di cui lei è affetto fa sì che, ad ogni concepimento, ci sia il 50% di possibilità di trasmettere il disturbo alla prole. Tenendo conto di ciò:

o   Ritiene opportuno avere figli?

o   Se ha figli o se volesse averne, ritiene opportuno parlare della malattia di cui lei soffre al/i figlio/i apertamente?

o   Ammesso che lei abbia figli. Ha avuto difficoltà quando ha parlato ai/i figlio/i della malattia o trova difficoltà nell’idea di comunicarla?

o   Chi e cosa ritiene potrebbe esserle d’aiuto in questo contesto?

o   Ammesso che lei abbia comunicato al/i figlio/i la malattia: come è stata accolta la sua comunicazione?

6)    Data la sua malattia, sentirebbe il bisogno di un supporto psicologico?

7)    In merito alle visite preso l’ambulatorio Policistici, vorrebbe fare qualche richiesta specifica?

 

QUARTA SEZIONE

(Le seguenti domande si riferiscono a prima dell’inizio della terapia con Tolvaptan. Cercando di ricordare, provi a compilare il seguente questionario)

A causa della malattia del rene policistico dominante dell’adulto di cui lei ha diagnosi, PRIMA DELL’INIZIO DELLA TERAPIA con Tolvaptan:

o   Soffriva di sintomi spiacevoli?

o   Riscontrava difficoltà nello svolgere mansioni di vita quotidiana?

o   Quanto spesso le capitava di assentarsi dal lavoro o da attività formative?

o   Dormiva tutta la notte senza alzarsi?

o   Come giudica la qualità complessiva del suo sonno?

o   Se dormiva con qualcuno nella stessa stanza/nello stesso letto: questa persona riferiva che lei spesso di notte russasse, avesse spasmi o contrazioni muscolari, episodi d’irrequietezza o confusione, lunghe pause del respiro durante la notte o altri disturbi?

o   Aver scoperto la malattia ha avuto per lei ricadute sul piano psicologico?

o   Che cosa la aiuta ad affrontare la malattia? (esempio: persone care, motivazioni religiose)

Tabella 1: Prima e Quarta sezione del Questionario relativo alla qualità di vita di soggetti con ADPKD in trattamento con Tolvaptan.

La seconda sezione era costituita dal questionario SF-36 (Short Form Health Survey, 36 items) (Tabella 2). SF-36 è basato su 36 domande che misurano la salute, suddivisa in 8 sottogruppi:

  1. attività fisica;
  2. limitazioni nell’attività di tipo sociale e funzionamento sociale;
  3. peso delle limitazioni causate da problemi di salute fisica;
  4. salute emotiva/mentale;
  5. peso delle limitazioni causate da problemi di salute mentale;
  6. dolore fisico;
  7. vitalità ed energia;
  8. percezione della propria salute complessiva [14].

I risultati di ciascun sottogruppo si possono suddividere in 3 gruppi (la salute fisica, quella generale e quella psicologico-emotiva) e danno un punteggio totale compreso tra 0 e 100: più alto il punteggio, migliore è il livello di salute percepita dal soggetto.

Le seguenti domande riguardano alcune attività che potrebbe svolgere nel corso di una qualsiasi giornata.
Prima dell’inizio della terapia con Tolvaptan, la sua salute la limitava nello svolgimento di:
Sì, mi limitava parecchio Si, mi limitava parzialmente No, non mi limitava
1. Attività fisicamente impegnative (correre..) 1 2 3
2. Attività di moderato impegno fisico (spostare   un tavolo, usare l’aspirapolvere, …) 1 2 3
3. Sollevare o portare le borse della spesa 1 2 3
4. Salire qualche piano di scale 1 2 3
5. Salire un piano di scale 1 2 3
6. Piegarsi, inginocchiarsi o chinarsi 1 2 3
7. Camminare per un chilometro 1 2 3
8. Camminare per qualche centinaia di metri 1 2 3
9. Camminare per circa cento metri 1 2 3
10. Fare il bagno o vestirsi da soli 1 2 3
A causa della sua salute fisica: No
11. Ha ridotto il tempo dedicato al lavoro o ad altre attività 1 2
12. Ha reso meno di quanto avrebbe voluto 1 2
13. Ha dovuto limitare alcuni tipi di lavoro o di altre attività 1 2
14. Ha avuto difficoltà nell’eseguire il lavoro o altre attività (ad es. ha fatto più fatica) 1 2
A causa del suo stato emotivo (quale il sentirsi depresso o ansioso): No
15. Ha ridotto il tempo dedicato al lavoro o ad altre attività 1 2
16. Ha reso meno di quanto avrebbe voluto 1 2
17. Ha avuto un calo di concentrazione sul lavoro o in altre attività 1 2
18. In che misura la sua salute fisica o il suo stato emotivo interferivano con le normali attività sociali con la famiglia, gli amici, i vicini di casa, i gruppi di cui fa parte?
19. Quanto dolore fisico provava?
Le seguenti domande si riferiscono a come si sentiva prima di iniziare la terapia con Tolvaptan. Risponda a ciascuna domanda scegliendo la risposta che più si avvicina al suo caso.
Per quanto tempo si è sentito…
Sempre Quasi sempre Molto tempo Una parte del tempo Quasi mai Mai
20. Vivace e brillante? 1 2 3 4 5 6
21. Molto agitato? 1 2 3 4 5 6
22. Così giù di morale che niente avrebbe potuto tirarla su? 1 2 3 4 5 6
23. Calmo e sereno? 1 2 3 4 5 6
24. Pieno di energia? 1 2 3 4 5 6
25. Scoraggiato e triste? 1 2 3 4 5 6
26. Sfinito? 1 2 3 4 5 6
27. Felice? 1 2 3 4 5 6
28. Stanco? 1 2 3 4 5 6
29. Per quanto tempo la sua salute fisica o il suo stato emotivo hanno interferito nelle sue attività sociali, in famiglia, con gli amici?
Scelga, per ogni domanda, la risposta che meglio descrive quanto siano Vere o False le seguenti affermazioni.
Certamente vero In gran parte vero Non so In gran parte falso Certamente falso
30. Mi pare mi ammalassi un po’ più facilmente degli altri 1 2 3 4 5
31. La mia salute era come quella degli altri 1 2 3 4 5
32. Mi aspettavo che la mia salute andasse peggiorando 1 2 3 4 5
33. Godevo di ottima salute 1 2 3 4 5
Tabella 2: Seconda sezione del Questionario relativo alla qualità di vita di soggetti con ADPKD in trattamento con Tolvaptan

La terza sezione era invece costituta dal PSQI, una scala di autovalutazione composta da 19 domande che stima la qualità del sonno dei pazienti rispetto ad un periodo di un mese [15]. Le domande esplorano 7 ambiti:

  1. qualità soggettiva del sonno;
  2. latenza del sonno;
  3. durata del sonno;
  4. efficacia abituale del sonno;
  5. disturbi del sonno;
  6. impiego di farmaci ipnotici;
  7. disturbi durante il giorno.

Per l’interpretazione del test, la qualità del sonno è stata considerata come buona o scarsa a seconda di un cut-off di 5: un punteggio ≥ 5 designa un cattivo dormitore, un punteggio < 5 un buon dormitore.

Le domande di tutte le 4 sezioni sono state accorpate per ambito in sede di analisi dei dati. Per analizzare le risposte, ad alcune voci è stato attribuito un punteggio numerico, mentre altre sono state lasciate tali, parafrasando quanto detto dall’intervistato.

Si sono delineati 10 ambiti:

  1. aderenza al trattamento (1 domanda);
  2. sicurezza e tollerabilità del farmaco (2 domande);
  3. fattibilità del trattamento (3 domande);
  4. dolore percepito (1 domanda);
  5. disabilità (4 domande);
  6. valutazione delle visite (3 domande);
  7. piano sociale (3 domande);
  8. ereditarietà della malattia (6 domande);
  9. piano psicologico (3 domande);
  10. cambiamento della qualità del sonno dall’inizio della terapia (6 domande).

I dati sono stati trattati in forma anonima e, prima della compilazione del questionario, è stato acquisito da ogni paziente il consenso informato all’adesione allo studio e al trattamento dei dati a fini di ricerca.

 

Analisi statistica

Le variabili continue sono state espresse come media ± deviazione standard (SD).

Le variabili nominali sono state espresse come frequenze e percentuali.

Le variabili numeriche sono state confrontate con il t-Test a due code per campioni indipendenti o appaiati.

Le variabili categoriali non dicotomiche sono state comparate tramite il test ANOVA.

Tutti i test sono bilaterali e l’ipotesi nulla è rifiutata con parametri di significatività statistica con un valore p< 0,05.

L’analisi statistica è stata condotta usando il software SPSS versione 22.0 (Chicago, SPSS, Inc., Chicago, Illinois, USA).

 

Risultati

Della nostra coorte di pazienti ADPKD, 13 pazienti soddisfacevano i criteri di inclusione. Di questi il 53.8% erano femmine (n=7). La coorte presentava un’età media di 43.8± 6.2 anni.

La durata media del trattamento con tolvaptan era di 21±12 mesi.

La popolazione presentava una creatinina media ad inizio trattamento di 110.7± 26.4 μmol/L con un eGFR pari a 62.2±14.6 ml/min/1.73m2. Il 61.5% dei pazienti presentava all’inizio del trattamento con tolvaptan CKD stadio 2, il 15.4% uno stadio 3A e il 23.1% uno stadio 3B.

Al momento dell’arruolamento il 92.3% (n=12) dei pazienti presentava ipertensione arteriosa controllata dalla terapia antiipertensiva (sostanzialmente ACE inibitori e/o ARBs), il 100% (n=13) presentava un interessamento epatico più o meno esteso con cisti di diverso numero e calibro, il 38.5% (n=5) presentava aneurismi cerebrali, il 23.1% (n=3) presentava diverticolosi di colon e sigma, il 7.7% (n=1) dei pazienti presentava obesità.

Durante il follow-up il tolvaptan sì è dimostrato efficace nel mantenere valori di eGFR stabili nel 100% dei pazienti (n=13).

 

  1. Aderenza al trattamento

Durante il follow-up nessun paziente ha interrotto la terapia. La percentuale di aderenza media è risultata essere dell’85.0±20.3%.

La presenza di disturbi fisici, la mancata reperibilità del farmaco o la pianificazione di week-end fuori porta ha comportato la mancata assunzione episodica del farmaco.

 

  1. Sicurezza e tollerabilità del farmaco

Il 61.5% dei pazienti (n=8) ha considerato il farmaco sicuro e tollerabile, il 30.8% (n=4) abbastanza sicuro e tollerabile e il 7.7% (n=1) dei pazienti ha percepito il farmaco come non sicuro e tollerabile.

In merito ad eventuali effetti collaterali il 7.7% dei pazienti (n=1) ha riferito aumento del peso corporeo e perdita dei capelli, il 23.1% (n=3) nausea e spossatezza, specie in associazione a sforzo fisico, il 15.4% (n=2) ha riportato algie agli arti inferiori e il 7.7% (n=1) tachicardia.

 

  1. Fattibilità del trattamento

Il 76.9% ha percepito disagio qualche volta, il 23,1% raramente. Le principali fonti di disagio sono risultate essere la difficoltà nel reperire i servizi igienici, il doversi recare frequentemente presso i servizi igienici anche in contesti pubblici e lavorativi, la nicturia.

L’assunzione media di acqua al giorno è stata di 6.9±1.8 L; per la maggior parte dei pazienti il dover bere non è stato percepito come un peso; inoltre hanno riferito di aver assunto molti liquidi a causa della sensazione di sete più che per la consapevolezza di dover evitare stati di disidratazione.

Non è emersa una correlazione significativa tra i litri di liquidi assunti quotidianamente e la percezione di fattibilità della terapia.

 

  1. Dolore percepito

Il 15.4% (n=2) dei pazienti ha riferito presenza di dolore prima dell’avvio della terapia con tolvaptan (principalmente addominalgie e dolore lombare o ai fianchi).

Analizzando i dati riferiti al dolore nel periodo antecedente ed in quello successivo all’assunzione di tolvaptan, non si sono riscontrate differenze tra prima e dopo.

 

  1. Disabilità

Solo il 7,7% (n=1) ha riscontrato una riduzione della propria autonomia secondaria all’assunzione della terapia con tolvaptan.

La terapia non sembra inoltre influenzare le possibilità e il rendimento lavorativo. I pazienti arruolati nello studio svolgevano mansioni appartenenti ai servizi alla persona, ai servizi sanitari, ad altre attività commerciali e dei servizi, o lavori impiegatizi; non hanno riferito particolari impedimenti. Tuttavia, due risposte sono risultate particolarmente significative:

  • “per fortuna, per altre ragioni, ho cambiato lavoro prima di iniziare la terapia, altrimenti avrei dovuto modificarlo”;
  • “ho escluso fin da piccola certe professioni, sapevo della malattia e che per questo non avrei potuto sostenerle negli anni”.

 

  1. Valutazione delle visite

È stato indagato se le visite presso l’ambulatorio fossero fonte di disagio e se gli intervistati fossero soddisfatti delle informazioni ricevute dagli specialisti riguardo il farmaco tolvaptan. I risultati sono stati riassunti in 3 categorie: qualità del servizio considerata “molto buona” “abbastanza buona” e “scarsa”. L’84.6% (n=11) ha giudicato il servizio “molto buono”, il 15.4% (n=2) “abbastanza buono”. In quanto a quesiti specifici, alcuni pazienti hanno riferito difficoltà nel reperire il farmaco.

 

  1. Piano sociale

È stato chiesto ai pazienti se avessero ricevuto supporto e comprensione da parte di familiari, amici, colleghi e personale medico e se gli effetti collaterali del farmaco fossero fonte di disagio nel rapporto con gli altri. I pazienti hanno riportato di provare “quasi mai disagio” nel rapporto in famiglia, con il personale medico o con conoscenti, e “raramente” con amici o in ambiente lavorativo, principalmente a causa dal gonfiore addominale, correlato nella maggior parte dei casi alla policistosi epatica.

 

  1. Ereditarietà della malattia

Il 38.5% (n=5) dei pazienti aveva uno o due figli; l’età media dei figli era di 12.0±4.5 anni. A prescindere dall’essere o meno genitori, il 69.2% (n=9) riteneva opportuno avere figli, il 7.7% (n=1) lo ritiene opportuno previa analisi genetica; il 15.4% (n=2) non lo riteneva opportuno e il 7,7% (n=1) non sapeva esprimersi a riguardo.

Tutti gli intervistati, invece, ritenevano necessario parlare apertamente della malattia ai figli. Ognuno di loro, infatti, riconosceva fondamentale il fatto che i genitori avessero instaurato un dialogo aperto con loro, parlando della malattia e delle sue complicanze, così da permettere una presa di coscienza progressiva sul loro stato di salute e sulle strategie da mettere in atto per rallentarne il più possibile l’evoluzione.

Considerando solo i 5 soggetti attualmente genitori, alla domanda se avessero avuto difficoltà nella comunicazione della malattia al/ai figlio/i e su come era stata accolta la notizia: 2 intervistati hanno risposto di non aver avuto alcun tipo di difficoltà, 2 di non aver ancora comunicato la notizia e 1 ha sostenuto di essersi sentito in colpa nel comunicare la patologia.

 

  1. Piano psicologico

L’impatto emotivo della diagnosi di malattia è spesso rilevante, perché i pazienti hanno già assistito alle conseguenze della patologia nei loro familiari: lo studio ha messo in evidenza il senso di incertezza che molti provano riguardo la progressione della malattia, che causa ansia e frustrazione. I pazienti, infatti, sono consapevoli dell’esito della loro condizione, ma non della tempistica e della rapidità evolutiva; a ciò si accompagna paura per sé e per i propri figli riguardo il decorso e l’outcome della patologia. Pertanto, è stato chiesto se ritenessero utile un eventuale sostegno psicologico da parte di una figura professionale: il 53.8% (n=7) ne ha negato il bisogno, il 46.2% (n=6) invece ha espresso di averne l’esigenza.

I pazienti in terapia con tolvaptan sembrano nutrire fiducia nelle potenzialità del farmaco, con un’influenza positiva sul senso di smarrimento e di angoscia.

 

  1. Cambiamento della qualità del sonno dall’inizio della terapia

Il 61.5% (n=8) dei pazienti rispetto al periodo precedente all’avvio della terapia ha lamentato una frammentazione del sonno, con una media di 2.7 ± 1.0 risvegli a notte per urinare. A proposito della qualità, invece, è emerso che il tolvaptan non influenza la soddisfazione soggettiva relativa alla qualità del sonno, nonostante esso incrementi il numero di risvegli notturni.

 

Discussione

Tolvaptan è stato sviluppato per rallentare la storia naturale dell’ADPKD che, con un lento decorso, porta all’insufficienza renale terminale; la sua efficacia è pertanto tangibile in terapie di lungo termine; per tali motivi scarseggiano in letteratura studi che indaghino l’impatto sulla QoL, aspetto fortemente condizionante l’aderenza alla terapia.

Il questionario oggetto dello studio aveva come obiettivo la valutazione della QoL dell’intervistato in relazione alla propria salute, fungendo da indicatore del benessere soggettivo percepito.

I soggetti affetti da ADPKD sono gravati da un peso psicologico secondario alla sintomatologia complessa, all’ereditarietà della malattia, alla progressione della patologia e al senso di precarietà derivante dall’incertezza delle tempistiche relative alla prognosi. A questo si aggiunge la sensazione di impotenza, che si associa sia alla ricorrenza o persistenza dei sintomi della malattia che alla conoscenza degli esiti della malattia nei familiari affetti. La malattia impatta sulla capacità di svolgere l’attività lavorativa, sul piano socio-economico, sulla progettualità di vita. Molti pazienti provano sentimenti di colpa e ansia a causa della possibilità di trasmettere la patologia ai figli.

Alcuni studi hanno dimostrato che i soggetti affetti da ADPKD sono, negli stadi iniziali, asintomatici, mentre con la progressione della malattia crescono le alterazioni quali il respiro più corto secondario all’ingombro addominale, difficoltà nell’alimentarsi, disturbi urinari, depressione, problemi fisici ed emotivi.

In termini di adesione al trattamento nessun paziente coinvolto nello studio ha sospeso l’assunzione del farmaco in modo continuativo; i motivi della mancata assunzione occasionale risultano facilmente prevedibili e comuni a qualsiasi altra terapia farmacologica (compresenza di altri disturbi fisici, mancata reperibilità del farmaco, pianificazione di attività non routinarie con difficoltà di reperimento dei servizi igienici). La percentuale di adesione si è rivelata elevata (85%) e comunque non correlata alla durata del trattamento, al sesso e ai litri di acqua assunti nell’arco della giornata.

Nello studio TEMPO 3:4, i pazienti sospendevano il farmaco principalmente per l’effetto poliurico dello stesso [8];Amicone et al. hanno pure riportato che il 17% dei pazienti ha ammesso di non aver assunto il farmaco per 1-2 giorni a settimana per evitare la poliuria in situazioni lavorative o di vita sociale [16].

In merito alla sicurezza e alla tollerabilità di tolvaptan i soggetti coinvolti nello studio hanno affermato di non considerare un peso il dover assumere liquidi. È inoltre emerso dalla maggior parte dei pazienti che la necessità di assumere abbondanti liquidi e la poliuria non inficiano la fiducia nei confronti del farmaco, in quanto motivati dal potenziale beneficio (riduzione del declino della funzione renale). Un’analisi post hoc del trial TEMPO 3:4 ha evidenziato che gli effetti acquaretici indesiderati erano ben tollerati e, dopo 3 anni dall’inizio del trattamento, il 75% dei pazienti in terapia affermava di essere in grado di sostenere l’assunzione della dose massima del farmaco per tutta la vita [8].

Nel nostro studio il 76.9% dei soggetti intervistati, in relazione all’assunzione della terapia con tolvaptan e ai suoi effetti, ha riferito di provare solo occasionale disagio, il restante 23.1% molto raramente. Gli inconvenienti maggiormente riportati sono stati: difficoltà nel reperire i servizi igienici sia durante spostamenti minimi, che durante viaggi; il dover ricorrere spesso ai servizi igienici pubblici; il doversi alzare la notte per recarsi presso i servizi igienici; la necessità di dover ricorrere ai servizi igienici con elevata frequenza, soprattutto durante l’attività lavorativa.

La terapia con tolvaptan non sembra però influenzare la possibilità e il rendimento lavorativo dei soggetti coinvolti in accordo con Amicone et al. [16].

Simms et al. hanno riportato che la maggior parte dei partecipanti al loro studio ha negato che le conseguenze della malattia causassero difficoltà all’interno della famiglia o avessero un impatto in ambito lavorativo [17].

I pazienti del nostro studio hanno riportato di provare solo occasionalmente disagio secondario alla propria condizione e all’assunzione di tolvaptan nel rapporto in famiglia, con il personale medico o con conoscenti, con amici e in ambiente lavorativo; un soggetto ha riportato imbarazzo nella relazione con il partner da quando assume tolvaptan. Il 49% dei pazienti aveva aggiunto che la malattia non influiva sulla vita di coppia. Il sesso femminile e la perdita di un familiare di primo grado sono stati riconosciuti come fattori di rischio indipendenti di disturbi psicosociali.

In merito alla possibilità di trasmissione della malattia tutti gli intervistati dello studio ritenevano opportuno parlare apertamente della malattia ad eventuali figli. Nella maggior parte dei casi i pazienti hanno avuto modo di relazionarsi con la malattia sin dalla giovane età. Ognuno di loro riconosceva fondamentale il fatto che i genitori avessero instaurato un dialogo aperto con loro, avessero parlato della malattia e delle relative complicanze per permettere una presa di coscienza progressiva sul loro stato di salute e sulle strategie da mettere in atto per rallentarne il più possibile l’evoluzione. Esempi di strategie consigliate ai giovani pazienti, in cui ancora la malattia risulta agli stadi iniziali, sono il monitoraggio della pressione, l’incentivazione a bere molti liquidi e all’attività fisica regolare.

In merito alla comunicazione ai figli, gli intervistati hanno indicato l’auspicabilità di una compresenza di uno psicologo al momento della comunicazione al/i figlio/i, specie nell’adolescenza, per permettere una maggiore comprensione della malattia e avere un supporto in caso di domande specifiche.

Dalle interviste è emerso il senso di incertezza che i soggetti affetti da APDKD provano riguardo la progressione della malattia, e le conseguenti ansia e frustrazione. I soggetti sono consapevoli dell’outcome della loro condizione ma non della tempistica e della rapidità evolutiva. Alla domanda se vi fosse qualcosa che li aiutasse ad affrontare la patologia, 2 soggetti hanno risposto “nulla”, altri 2 “la fiducia nella scienza e nei medici”, 6 pazienti “le persone care”.

Simms et al. riguardo alla QoL dei pazienti, stimata sul loro umore, sulle relazioni interpersonali, sul supporto sociale percepito e sul rischio psicosociale, in una popolazione di ADPKD ha documentato una percentuale di risposta al questionario del 47% [17], documentando un’aumentata incidenza di depressione e di disagio psicosociale nei pazienti ADPKD, anche prima dell’insorgenza dell’insufficienza renale.

I pazienti del nostro studio manifestano fiducia nelle potenzialità di tolvaptan, con un elevato tasso di adesione al trattamento nonostante gli effetti collaterali, con la consapevolezza di poter rallentare la progressione del danno renale. Uno studio di Anderegg et al. su pazienti in terapia con tolvaptan dimostra nel medio-lungo termine un miglior stato di salute psichica e fisica rispetto al gruppo di controllo [18].

L’influenza del farmaco sulla qualità del sonno percepita dopo l’introduzione di tolvaptan nella coorte osservata è risultata minima, con un’elevata soddisfazione soggettiva. L’assunzione di tolvaptan non sembra avere influenza sulla qualità del sonno percepita nonostante incrementi considerevolmente il numero dei risvegli notturni per urinare. Nello studio di Amicone et al. [16] la qualità del sonno era invece riferita peggiorata dopo l’introduzione di tolvaptan.

 

Conclusioni

Dai dati del nostro studio emerge che il trattamento con tolvaptan non comporti una riduzione significativa della QoL dei soggetti coinvolti nello studio; inoltre, durante il periodo di osservazione, non si sono riscontrati considerevoli effetti indesiderati legati all’assunzione del tolvaptan, ad eccezione del significativo aumento di quelli acquaretici, peraltro atteso. L’incremento medio annuo del peggioramento della funzione renale è risultato inferiore a quello dei pazienti ADPKD non trattati con tolvaptan.

I limiti del nostro studio sono rappresentati dalla scarsa numerosità della coorte di pazienti arruolati e dal breve periodo di osservazione; tuttavia, da un lato i risultati del nostro studio forniscono informazioni aggiuntive ai pochi dati della letteratura sulla QoL in pazienti ADPKD trattati con tolvaptan, dall’altro potrebbero certamente costituire un’utile working hypothesis per altri studi su una popolazione più ampia e per un periodo più lungo, per ottenere una dimostrazione definitiva della sostanziale assenza di impatto del trattamento con tolvaptan sulla QoL dei pazienti ADPKD.

 

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