Renal cell carcinoma: an overview of the epidemiology, diagnosis, and treatment

Abstract

Renal cell carcinoma (RCC) is the most common type of urogenital cancer. It has a mortality rate of 30-40% and is more commonly seen in men than women. In addition to gender, other risk factors of RCC include obesity, hypertension, smoking, and chronic kidney disease. Following the improvements in diagnostic tests, such as CT and MRI imaging, the incidence of patients diagnosed with RCC has rapidly increased over the past decades. The most common type of RCC, based on histological and molecular subtypes, is clear cell carcinoma which occurs frequently due to mutations in the VHL gene. Nephron-sparing surgery is a selective technique to maintain kidneys in patients while radical nephrectomy and partial nephrectomy are used to remove small tumors. In addition to surgical approaches, adjuvant therapy and targeted therapy are applied in patients with metastatic RCC. In this review, we give an overview of the most recent research on RCC which would help physicians to better manage patients with RCC.

Keywords: renal cell carcinoma, kidney cancer, genetics

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Introduction

Kidney cancer is the cause of 5% of malignancies and is the sixth most common cancer in men. It is also the cause of 3% of malignancies and the tenth most common cancer in women [1]. Renal cancer occurs mostly in European and North American populations. However, the occurrence rate of renal cancer is lower in Asia. According to the Global Cancer Statistics in 2020, the incidence and mortality of kidney cancer were 431,288 and 179,368, respectively. Renal cell carcinoma (RCC) rises from renal tubular epithelial cells and accounts for more than 90% of kidney cancers [2]. The death rate of RCC has been reported to be approximately 2% of all cancers in 2016 [3]. Furthermore, the incidence of RCC has increased in recent years [4] as a result of improved cross-section abdominal imaging [5]. Although RCC is the most common urogenital malignancy, most cases of RCC are diagnosed accidentally. Diagnosis of RCC at early stages is critical in treating patients and reducing death rates. However, optimal screening modalities and approaches have not been established yet [6]. Choosing the best therapeutic approach is necessary for improving the outcome of patients with RCC. Therefore, this article aimed to present the recent advances in the diagnosis, treatment, and molecular characterization of RCC which could help to identify the best modality to diagnose and treat RCC patients.

 

Epidemiology

RCC is a complex and heterogeneous disease with different clinical features. In 2013, RCC was recognized as the seventh cause of cancer with over 140,000 deaths per year. RCC constitutes 2% to 3% of all cancers. It is the most lethal urogenital cancer with a mortality rate of 30-40% compared to bladder and prostate cancers which have a mortality rate of about 20%. Its incidence, which increases continuously, varies throughout the world and is higher in developed countries compared to developing countries. In addition, the incidence of RCC is higher in men than women (male to female ratio is 1.5:1) and the mortality rate is higher in men compared to women. Furthermore, RCC mostly occurs at the age range of 60 to 70 years and declines after 70 years of age. This could be due to less use of aggressive diagnostic testing within this age range [7]. The most important cause of such an increase in the incidence of RCC is the improvement in diagnostic procedures and public consciousness of the importance of periodic health screening [4]. Therefore, the number of patients being diagnosed in the early stages is also increasing. Despite the increase in the total incidence over the past three decades, especially in developed countries, due to early diagnosis and therapy, the mortality rate of RCC has decreased rapidly [8]. However, despite the progress in disease control and survival, locally advanced disease and distant metastases still occur in many patients [9]. Approximately, 20-30% of the patients are metastatic at the early stage of diagnosis, 30-50% of patients progress to metastasis with local disease, and nearly 40% of patients with localized RCC have distant metastases even after surgery[10]. The usual symptoms of RCC include hematuria, flank pain, and palpable abdominal mass which only occur in 4-17% of the cases [10]. The most common distant metastasis involves the lungs, bones, and brain but the adrenal glands, the opposite kidney, and liver may also be involved [11]. Although the metastasis of RCC to the small intestine and pancreas is rare, gastrointestinal bleeding can be seen in patients which may be the first manifestation of the involvement of these organs [12]. In addition, approximately 40% of patients diagnosed with RCC expire [13].

 

Risk factors

The strongest risk factors of RCC are age and gender [7]. Other potential risk factors include location, ethnicity [14], history of smoking [15], history of using tobacco products [16], hypertension (HTN) [17], and obesity [18]. However, recent studies have suggested that overweight patients with RCC have a better prognosis which is contrary to the role of obesity as a risk factor for RCC and requires further investigation. Some minor risk factors which may be associated with RCC include chronic kidney disease (CKD), acquired renal cystic disease, end-stage renal disease (ESRD), chronic use of palliatives, exposure to cadmium and trichloroethylene, consumption of red and processed meat, viral hepatitis, vitamin D level, type-2 diabetes, increased triglycerides, decreased physical activity, and genetic syndromes[19].

 

Pathophysiology

RCC is heterogeneous cancer that may originate from different cells throughout the nephrons. Many studies have revealed that the histological subtype classification of RCC has an essential impact on the prognosis and treatment choice. The World Health Organization (WHO) classifies RCC into different subtypes based on its morphologic, molecular, and genetic features. Based on the histological features, clear cell, papillary RCC (type I and II), and chromophore are the most common solid RCC subtypes which constitute 70-90%, 10-15%, 3-5% of kidney malignancies, respectively. Both clear cell carcinoma and papillary RCC originate from the proximal tubule traits while chromophore RCC is raised from the distal connecting tubules (DCT) and collecting duct system, particularly intercalated cells[20]. Most clear cell carcinomas are sporadic (95%) and only 5% of this type of cancer is associated with hereditary syndromes such as von Hippel-Lindau disease and tuberous sclerosis. This type of cancer has a high growth pattern and tends to metastasize to the liver, lungs, bones, and, especially, the lymph nodes (up to 15%). Clear cell carcinoma has the least favorable prognosis compared to papillary RCC and chromophobe RCC. Papillary RCC is a less-growing mass that is divided into type I and type II based on its histological and genetic differences. These types cannot be differentiated by routine imaging procedures. Both types of papillary RCCs have sporadic and hereditary forms. Papillary type I can be detected at an early stage compared to type II; therefore, it has a better prognosis. Chromophobe RCC is more common in the sixth decade of life. This type of RCC is less aggressive than clear cell RCC and has the best prognosis among all RCCs [7]. According to the WHO, in 2004, the other less common histological types of RCC included hereditary cancer syndromes, multilocular cystic RCC, collecting duct carcinoma, medullary carcinoma, mucinous tubular, spindle cell carcinoma, neuroblastoma-associated RCC, Xp11.2 translocations–TFE3 carcinoma, and unclassified lesion (Table1). In 2016, the WHO declared a new classification for RCCs based on the Vancouver consensus conference of the International Society of Urological Pathology (ISUP). This new classification was based on the advances in electron microscopic, immunohistochemistry, cytogenetically, and molecular diagnostics techniques. This RCC classification is classified based on different features such as cytoplasmic features, architectural features, anatomic location of the tumors, pathognomonic, and other features. In addition, RCC is divided into 16 subtypes [21]. The recent RCC classification by the WHO is shown in Table 1.

WHO classification of renal cell carcinoma (2016)
Clear cell renal cell carcinoma
Multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential
Papillary renal cell carcinoma
Hereditary leionyomatosis and renal carcinoma-associated renal cell carcinoma
Chromophobe renal cell carcinoma
Collecting duct carcinoma
Renal medullary carcinoma
MiT family translocation renal cell carcinomas
Succinate dehydrogenase-deficient renal carcinoma
Mucinous tubular and spindle cell carcinoma
Tubulocystic renal cell carcinoma
Acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma
Clear cell papillary renal cell carcinoma
Renal cell carcinoma, unclassified
Papillary adenoma
Oncocytoma
Table 1: The WHO classification of renal cell carcinoma (RCC) (2016) [20].

 

Genetics

RCC is a type of cancer that has various genetic and epigenetic alterations [13]{Khandia, 2018 #48}. The first classification of RCC based on molecular genetics was performed by Heidelberg in 1997. This type of classification then entered the WHO tumor classification of 2004, 2012 Vancouver ISUP [22], and the recent classification of the WHO (2016) [21]. Approximately 3% of RCC cases have a familial background with an autosomal predominant pattern. Therefore, RCC can be divided into sporadic or hereditary (uncommon) types. The subtypes of RCC have different mutations and epigenetic alterations in the genes that cause RCC. Most of the genes that play an important role in hereditary RCC include VHL, MET, FH, BHD, and HRPT2. The most common mutation occurs in the VHL gene which causes the hereditary clear cell RCC [23].

Clear cell RCC has various genomics alterations. The first and most frequent among these (around 90%) is loss of the short arm of chromosome 3 codes the VHL gene. VHL is a tumor suppressor that is seen in patients with susceptibility to von Hippel–Lindau inherited syndrome. However, this type of genetic alteration has the best prognosis among patients with clear cell RCC [24]. Other loci on chromosome 3 which might be responsible for the initiation, progression, or inactivation of tumor suppressor genes include 3p25-26, 3p12,3p14.2, 3p21.1, 3p21.3, 3p22, and 3p26.2. Some chromosomal aberrations indicate a poor prognosis of clear cell RCCs such as 4p, 14q, and 9p, while gaining 5q31 is associated with prolonged survival in high‑grade clear cell RCC. Deletions of the Y chromosome are commonly associated with clear cell RCC and distant metastasis. In addition, trisomy of chromosome 7 is a frequent aberration in clear cell RCC. Furthermore, gaining chromosome 8q, which codes the c-Myc oncogene, is associated with metastatic disease and the risk of cancer‑specific death. Other genes associated with clear cell RCC are PBRM1 (approximately 40–50%), SETD2 (12%), BAP1 (10%), and KDM5C (5%). These genes are involved in chromatin remodeling and histone methylation. PBRM1, a gene involved in tumor growth and metastasis, is a potential marker for predicting the prognosis of clear cell RCC [25].

Although on the morphological basis papillary RCC type I and type II are similar to each other, they have cytological distinctions which are characterized by different gene alterations in each type. Recently, the National Institute of Health (NIH) subdivided papillary RCC type II into at least three subtypes based on its molecular and phenotype features. Papillary RCC type I is an autosomal dominant disease that is recognized by the overexpression of the MET gene with different genetic alterations. The MET gene is an oncogene on chromosome 7q31. This type of papillary RCC is associated with an indolent clinical course, is bilateral, and is multifocal in some patients while in other patients it has solitary lesions which progress to an aggressive course [26]. However, papillary RCC type I has a low-grade tendency and better prognosis than papillary RCC type II [27]. In comparison to papillary RCC type I, papillary RCC type II is less associated with mutation of the MET gene [28]. Most gene alterations in this type of cancer include silencing of CDKN2A and CPG islands, fusions of TFE3, mutations in genes SETD2, BAP1, PBRM1, TERT, NF2, FH, and increased expression of the NRF2-antioxidant response element (ARE) pathway. Papillary RCC type I is commonly associated with trisomy of chromosomes 3q, 7, 8, 12, 16, 17, 20, and loss of chromosome Y in men. Gaining an 8q chromosome and losing 1p and 9p chromosomes are common in RCC papillary type II [29].

Chromophobe RCC is a rare type of kidney cancer that originates from the distal region of nephrons. This type of cancer has a low malignancy rate (5-6%). Chromophobe RCC has two types of cellular elements; type 1, which consists of small with moderately granular cytoplasm, and type 2, which contains abundant eosinophilic cytoplasm that is denser at the periphery of the cell. Most chromophobe RCC cases are sporadic [30]. Moreover, a mutation in the PTEN gene in the germline causes a higher risk of developing chromophobe-like or oncocytoma-like neoplasms which are characterized as Cowden syndrome. In addition, chromophobe RCC represents chromosome abnormities such as losing chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, 17, and 21 [23]. The chromosome abnormalities in chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, and 17 are more common in the classical type of chromophobe RCC than the eosinophilic type which indicates that this type has more chromosome instability [31]. In addition to losing these chromosomes, gaining copies of chromosomes 4, 7, 11, 12, 14q, and 18q are also observed in chromophobe RCC [32]. Moreover, a mutation in the short arm of chromosome 7 is associated with loss of the mTOR gene, a tumor suppressor and activator of the c-kit. Although germline mutations of the PTEN gene are the most common gene alteration in chromophobe RCC, a low incidence of somatic mutation of TP53 has been observed in this type of renal cancer. Other genes which are frequently mutated in chromophobe RCC are FAAH2, PDHB, PDXD1, ZNF 765, PRKAG2, ARID1A, and ABHD3 [33].

The most common genetic alterations of RCCs are summarized in Table 2.

Type of RCC Chromosomal abnormalities Gene mutations
Clear cell RCC

·       Loss of chromosome -3p21 and chromosome Y

·       Gaining 5q31, 8q, 4p, 14q, 9p

·       Trisomy of chromosome 7

VHL, PBRM1, SETD2, BAP1, KDM5C, c-MYC
Papillary RCC

(Type I)

·       7q31

·       Trisomy of chromosomes 3q, 7, 8, 12, 16, 17, 20

·       Loss of chromosome Y

MET
Papillary RCC

(Type II)

·       Gaining of chromosome 8q

·       Loss of chromosome 1p and 9p

CDKN2A, SETD2, BAP1, PBRM1, CpG island methylation, NRF2-ARE,

TFE3, TERT, NF2, FH

Chromophobe

·       Loss of chromosome 1, 2, 6, 7, 10, and 17

·       Gaining of 4, 7, 11, 12, 14q, and 18q

PTEN, TP53, mTOR, c-kit,

FAAH2, PDHB, PDXD1, ZNF 765, PRKAG2, ARID1A, ABHD3

Table 2: A summary of the most common gene alterations of renal cell carcinomas (RCCs) [2337].

 

Clinical diagnosis and staging

Signs and symptoms

More than 50% of RCCs are accidentally discovered. Random detection of renal masses has increased significantly following routine imaging for various medical disorders [38]. A renal mass may be a simple kidney cyst that may not require any treatment or follow-up. However, some masses are benign renal lesions (such as oncocytoma or angiomyolipoma) or malignant RCCs that require interventions. Only 30% of patients with RCC are diagnosed based on the symptoms. Small masses usually do not cause symptoms. Therefore, many patients remain asymptomatic for a long period and up to 20-30% of the patients have metastasis at the time of diagnosis. The classic triad of flank pain, hematuria, and abdominal mass are not common presentations of RCC and are seen in 4-17% of the cases. In addition, the patients may have abdominal pain, fever, hematuria, weight loss, anemia-induced fatigue, or secondary symptoms that are caused by metastatic spread such as bone pain and cough. At all stages, RCC may produce biologically active pseudo-hormonal or pseudo-cytokine products leading to clinical paraneoplastic syndromes such as hypertension, anemia, cachexia, weight loss, fever, polycythemia, hypoglycemia, hypercalcemia, liver function disorders, and neuropathy without any association to metastasis [39]. Although physical examination has a limited role in the diagnosis of RCC, some signs may be important such as abdominal mass, peripheral lymphadenopathy (LAP), lower limb edema, and varicocele caused by renal thrombosis or inferior vena cava (IVC) [40].

Laboratory investigation

Evaluation of the kidney function in a patient with RCC is important because the treatment usually involves a complete or partial loss of a kidney. In addition, multifocal tumors may have bilateral nephrectomy. Therefore, kidney function should be monitored at diagnosis and follow-up visits [41]. In addition, the evaluation of RCC’s systemic effects requires the evaluation of complete blood cell count (CBC), liver function tests (LFT), and urinary analysis, lactate dehydrogenase (LDH), calcium, and alkaline phosphatase (ALKP) are also important [42]. Thyroid function tests (TFTs) should be performed especially in those patients who would be treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) [43].

Diagnosis

Imaging modalities can detect renal masses with acceptable accuracy. For example, RCC is commonly detected by abdominal ultrasound  and clinical benign cystic kidney lesions are easily diagnosed with ultrasound without the need for further imaging evaluation [44]. In recent years, contrast-enhanced ultrasound (CEUS) has been used as an accurate and inexpensive imaging method for evaluating indeterminate renal lesions. It lacks nephrotoxicity and ionizing radiation, and has the ability to rapidly evaluate the enhancement pattern of renal lesions. However, studies have reported that CEUS cannot effectively discriminate between benign and malignant solid renal masses. In suspected malignant cases, computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) should be performed [45]. If possible, CT and MRI should be carried out by contrast since contrast absorption is an important factor in detecting malignant lesions [46]. Other determinants of malignancy include the size, growth rate, fat content, contrast absorption pattern, and hyper attenuation of the mass in the CT scan [47]. MRI is preferred in cases of renal insufficiency, allergy to contrast material containing iodine, young patients, and pregnant women to avoid radiation. Furthermore, MRI should be performed for small lesions with a diameter of 1 to 2 cm in which the attenuation measurement may not be precise [48]. Currently, according to the Bosniak classification, MRI is more useful than CT scan due to the higher enhancement in definitive cysts [49]. The main purpose of imaging is to examine the characteristics of the mass, identify possible abdominal metastases, mass expansion, and venous involvement for staging. Additional imaging (for example, CT scan of the thoracic and brain, bone scan of the entire body, or whole-body MRI) can be considered in symptomatic patients, cases of abdominal bulky disease, or metastatic RCCs. Although positron emission tomography (PET) scan may be useful in the diagnosis and follow-up of RCC, it is still not part of the standard strategy. Therefore, routine use of PET/CT is recommended[50]. Other new imaging technologies (such as advanced MRI techniques or the combination use of iodine PET and CT to isolate antibodies that attach to carbonic anhydrase IX) may be used to evaluate and detect renal masses [43]. Although benign lesions can be observed with imaging, histopathologic proofing is required in suspected malignant lesions. Due to the standard treatment of solid kidney masses and their early removal, biopsy has limited effect on the decision-making of treatment. Since nephrectomy is a treatment approach in both primary and metastatic lesions, a nephrectomy without the need for percutaneous needle biopsy may result in histopathologic evidence [51]. For histopathologic confirmation, percutaneous biopsy should be performed in patients who are treated without intervention, patients undergoing percutaneous ablation, and patients with locally advanced masses or metastasis who are not candidates for nephrectomy [52]. Kidney biopsy has a low morbidity rate with a total rate of developing complications (especially bleeding, infection, and arteriovenous fistula) of about 3.5-3.5%. However, seeding of tumors through the biopsy pathway is not risky because of the advanced biopsy techniques [53]. Although kidney biopsy plays a decisive role in the evaluation and treatment of renal masses, it is not used commonly due to concerns about accuracy and safety [54].

A summary of the diagnostic approach to RCCs is shown in Figure 1.

Figure 1: Diagnostic approach to renal cell carcinomas (RCCs).
Figure 1: Diagnostic approach to renal cell carcinomas (RCCs).

 

Management

Despite the advances in RCC biology, surgical treatment is still crucial. Although historicallyRE nephrectomy has been the standard of care for managing kidney tumors, the diagnosis of small renal lesions and the continuing evidence of the fact that chronic surgery-induced kidney disease can increase the morbidity of the patients have led to more conservative approaches. Active surveillance of nephron surgery and minimally invasive techniques have been introduced in daily clinical practices. These approaches have limited the invasion and destruction of iatrogenic renal function and have added to the treatment options [55].

Active surveillance

Approximately 20% of the small kidney masses ultimately have a benign pathology and their average growth rate is usually slow (2-3 mm/ year) [56]. Because of the causes of mortality, especially in elderly patients, and to avoid short and long-term complications of the surgery, the use of active surveillance (AS) is important. Small tumors (less than or equal to 4 cm) in elderly patients, patients with severe comorbidities, or those with a short life expectancy can be monitored [57]. Active surveillance is also recommended for large tumors to determine the rate of the tumor’s growth, especially if the patient is at high risk and has a short-term life expectancy. The definitive threshold for tumor size and growth rate that goes toward AS is not well specified. A biopsy may be useful before the initiation of AS. In different protocols, imaging is recommended for AS in the first three and six months, and later, every 6 months at 2-3 years, and then, annually. However, the risk of cumulative radiation and the high costs should also be considered [56].

Minimal invasive techniques

Since surgery is still a standard treatment for RCC, the use of minimally invasive techniques for treating small randomly found tumors has significantly increased. Cryotherapy (CRYO) and radiofrequency ablations (RFA) were first only recommended for patients with one kidney or for those who could not undergo major procedures. The clinical indications for these treatments have increased since primary reports have shown acceptable cancer control [51]. Thermal or CRYO treatment may occur in T1 tumors where surgery cannot be performed. Survival results are similar to surgery but the local recurrence is more. The temperature degradation property which is used in RFA is both cold or hot for apoptosis in cancer cells treated with renal ablation. This thermal damage of RFA is induced by frictional heating (50-120℃) which occurs by ionic oscillation through high-frequency alternating (375-500KHZ). CRYO causes cell death directly through the degradation of the cell membrane, and indirectly, by inducing vascular problems through small vessels leading to tissue coagulation necrosis. Complications after RFA and CRYO include renal bleeding or abscess formation, or extra effects in the intestine, pleura, spleen, pancreas, and vessels [58].

Surgery

Nephron preservation surgery

Nephron sparing radiation nephrectomy is the removal of the entire kidney. However, only the tumor is removed in the nephron-sparing surgery technique and the normal kidney parenchyma is preserved and the negative margins of surgery are sufficient. Currently, nephron-sparing surgery is a selective treatment when it is possible to maintain a part of the kidney [59]. Since the time of its presentation, surgery for nephron-sparing has been increasingly documented to have the same oncological control as well as the additional benefit of maintaining the kidney and less risk of postoperative cardiovascular occurrences compared to radical nephrectomy [60]. Partial nephrectomy should be performed for T1 tumors (less than 7 cm), except for those that are not technically possible to be removed due to their location. RCC stage T2 may also be selected for partial nephrectomy depending on its location[61]. The standard indications for nephron-sparing surgery by the guideline of the European Association of Urology (EAU) include 1) Absolute: Applied for patients with an anatomical kidney or a functional kidney. 2) Relative: Applied for patients with functional kidney, a disorder that may damage the kidney function in the future or a hereditary form of RCC that has a high risk of developing tumors in the kidney. 3) Elective: Applied for patients with one lateral localized RCC with a healthy kidney [51]. Nephron sparing surgery is also recommended for locally advanced and metastatic diseases [62].

Nephron preservation surgery should be the preferred approach, except for disorders that can reduce the positive effects of conservative approaches such as short-term life expectancy, or other risk factors like low experiment surgeries or low volume surgical operation, prolonged ischemic time, the use of non-conservative homeostasis techniques, large or complex anatomical kidney mass with a low percentage of nephrons that can be maintained. Conservative surgical techniques require experience and may be associated with a risk of bleeding (3%) and urinary leakage (4%) [63]. As a result, nephron preservation surgery for patients with RCC is less common, especially in non-academic hospitals. The tumor manifestations that allow nephron-sparing surgery instead of radical nephrectomy include diameter, location, depth, and proximity to the hilar vessels and urinary collecting system. The four best scores used for pre-surgical evaluation aimed at improving patient selection, surgical management, research report, and outcome prediction include C-index, RENAL, PADUA, and DAP. While RENAL has the best correlation with surgery outcome[64]. The selection of surgical approach in nephron-sparing surgery, (open, laparoscopic, or robotic) depends on the tumor characteristics and the experience of the surgeon. The approaches are similar in terms of surveillance and neither is superior. In hospitals with a robotic surgery system, the nephron-sparing treatment is 16-35% more used than hospitals without such technology [65].

In laparoscopic partial nephrectomy (LPN), the surgery is longer, there is a higher risk of kidney ischemia, and complications are higher. Therefore, open partial nephrectomy should be preferred. Laparoscopic nephron-sparing surgery is usually limited to simpler cases or cases when the surgeons are more experienced. Open nephron-sparing surgery, which until 2000 was the standard treatment, is currently used only in cases of anatomical difficulties (such as large tumors or urinary tract infections) or for those with low invasive techniques [66]. Radical nephrectomy and partial nephrectomy should be performed with smaller tumors. Radical nephrectomy is suitable for T2 and larger tumors. Nowadays, radical laparoscopic nephrectomy is the standard option in T2 tumors. Compared to open radical nephrectomy it has shorter hospitalization, less loss of blood during the surgery, less need for painkillers, and shorter recovery. However, they have similar outcomes. Open radical nephrectomy is a standard surgical procedure for T3 and T4 tumors. Radiation nephrectomy with the help of a robot increases the costs without improving the morbidity compared to laparoscopic procedures [67]. The R.E.N.A.L.-Nephrometry Score has been introduced to help in the decision-making of surgical treatment of renal masses by objectifying the salient anatomic features. It has been suggested that Nephrometry Scores may also aid in the prediction of functional, perioperative, and pathologic outcomes. Furthermore, older age, male gender, high body mass index (BMI), high preoperative glomerular filtration rate (GFR), and small RCC size have been reported to be independent risk factors for developing acute kidney injury (AKI) following radical nephrectomy. Radical nephrectomy has also been reported to be a risk factor for CKD. For example, Cho et al. reported a 4.24-fold higher risk of developing new-onset CKD after radical nephrectomy in patients that had post-operative AKI. As a result, preoperative evaluation and preservation of renal function are essential in the management of renal masses[68].

Other surgical options

Adrenalectomy has been an inevitable component of radical surgery. However, in recent years, adrenalectomy has become optional if there is no adrenal inversion based on preoperative imaging or observation during the operation. Regardless of the T stage, RCC patients with LN (PN1) have poor survival outcomes (20-30% within three years after operations). The value of LND in RCC is controversial and lymphadenectomy has no long-term survival, except in the presence of large clinical or radiological LNs that should be removed during surgery in addition to hilar lymph dissection [69]. In addition, SLN (Sentinel LND) is currently not an option for RCC. Approximately 10% of patients with RCC have tumor vein thrombosis in the renal vein, IVC, or the expansion to the right atrium. However, the prognosis in such cases is poor. Surgery is challenging and is associated with increased complications, but survival is better with surgery compared to non-surgical management [70]. Cytoreductive nephrectomy (CN) may be preferred in patients with a good performance status of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 and good prognostic features. Studies in this field were carried out in areas where cytokines were used and it was not determined whether CN had the same benefits as treatment with TKIs. Nonetheless, non-randomized retrospective studies have suggested that CN may be beneficial in metastatic RCCs treated with TKIs. Primary tumor resection may also be performed in moderate cases and patients with poor risks. Well-conditioned patients with a low risk of surgery are the right candidates for removal of a significant proportion of the tumor bulk with CN. Historically, patients with metastasis were not candidates for CN and were excluded from randomized trials. However, a recent International MRCC Database Consortium study that was conducted on 1658 patients with synchronous RCC metastasis, indicated the advantages of CN in patients with metastatic brain disease. Surgical metastasectomy is recommended in patients with isolated resistive metastases and can be done at the same session of removing the primary tumor or at another time. Metastasectomy may have survival benefits in patients who respond to systemic therapy, have metachronous pulmonary metastases, or have a metastatic span of two or more years. Therefore, the metastasectomy option should be evaluated in all appropriate patients [71]. 

Adjuvant therapy

Although treatment with surgery is possible in RCC, 20% to 30% of patients with distant metastases and 2% to 5% of patients are involved with local recurrence. Therefore, adjuvant treatment after surgery is important. However, almost all studies in this field, except for a small number of conveying reports, were negative resulting in observation to be the standard approach after surgery outside of clinical trials. Adjuvant approaches include hormone therapy, radiotherapy, immunotherapy, vaccine, and target agents. However, no benefits were found in patient survival. In addition, none of the studies have shown any results indicating the effectiveness and benefits of interleukin-2 (IL-2) and interferon α (INFα) in metastatic disease as adjuvant treatments [72].

 

Metastatic disease at diagnosis

Immunotherapy for the treatment of metastatic disease

Historically, patients with metastatic clear cell RCC were treated with systemic therapy based on immunosuppressive agents, especially INFα and IL2. However, the outcome would only slightly improve. Immunotherapy with a longer high IL-2 dose causes a complete response in less than 10% of patients and is associated with severe toxic effects with treatment
Aldesleukin and INFα (along with Bevacizumab) are the only safe modulating drugs that are approved in selected metastatic RCC. INFα is used in doses, schedules, and various formulas with a response rate of 10-15%. The average response time is four months. There is no relationship between the dose and the response. A dose of 5-10 million units per body surface area (unit/m2) is used three times a week. Patients who benefit from INF treatment have usually undergone nephrectomy. They have a good performance status (PS) and have isolated pulmonary metastases. Although INFα has some efficacy in the treatment of metastatic RCC, it is not recommended in treating metastatic RCC as a single drug. IL2 causes tumor regression in RCC by activating the immune system. In 1990, treatment with a high-dose IL2 became a commonly used modality for patients with good PS and organ function. Regardless of its activity, high-dose IL2 has severe toxicity. Severe hypotension, fluid retention, vascular leak syndrome, multiple organ failure, axotomy, oliguria, cardiac arrhythmia, fever, metabolic acidosis, dyspnea, and skin complications are common side effects. Patients usually need severe care, and the mortality associated with the treatment is 2-4%. Due to the toxicity of high-dose IL2, studies have considered other prescribing methods. IL2 was found to be not effective in moderate to low doses in contrast to high doses. High-dose IL2 in selected patients causes long full-term implantation but its morbidity and mortality rate is also important. Therefore, it remains an option in the experimental centers that can manage its toxicity risk. High-dose IL2 may be recommended for young patients in very good conditions with low tumor volume as well as in patients with isolated pulmonary metastases in experienced centers [73].

Target factors in the treatment of metastatic disease

After decades, the main advancement in the treatment of metastatic RCC has been the advancement of treatments that primarily target biological pathways. Factors that target the VEGF/PDGFR/MTOR route are principles of treatment. TKIs are effective factors in the treatment of advanced RCC, both as the first line and the second line treatment options. Five types of TKIs have been approved internationally for the treatment of advanced RCC. Cabozantinib, axitinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib are protein inhibitors. MTOR includes another group of target agents. Temsirolimus and everolimus are MTOR inhibitors that have been approved. Bevacizumab is an antibody monoclonal anti-VEGF that is approved when combined with INF. Finally, immunotherapy with nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, has become became a promising strategy. The important factors in the choice of treatment, the histology of the tumor, and the classification of patients are based on the risk. TKI therapy may be indicated in the clear cell RCC subclass. There is no standard treatment in histology except for clear cells, and studies that use targeted agents are in progress[2].

Table 3 shows a summary of some of the available medications for target treatment.

Drug Explanation
Sunitinib [74, 75]

·       Recommended as the first category of the first-line treatment.

·       Recommended as the first category of the second-line treatment followed by cytokines and as category 2A of the second-line treatment following TKI.

Pazopanib [76]

·       Recommended as the first category of the first-line treatment in metastatic clear cell RCC.

·       As an adjunct to category 1 as the second-line treatment in treating patients previously treated with cytokine.

·       There is no data on using pazopanib as the second-line treatment after the failure of TKI.

Temsirolimus [77] ·       Indicated as the first category of the first-line treatment in patients with metastatic clear cell RCC that indicate poor prognosis.
Sorafenib [77]

·       Recommended as the first category followed by treatment with cytokines and as the second category to treat anti-VECF.

·       Used as category 2A of the first-line treatment of metastatic RCC.

·       Effectiveness as the first-line is less than the previous ones and is not preferred.

Everolimus [78] ·       As the first category of treatment after a failure of one or two lines of TKI.
Axitinib [77] ·       As the second category of the second-line treatment in patients previously treated with TKI or cytokine.
Cabozantinib [78] ·       A small molecule of TKI that targets RET, MET, VEG FR-2.
Nivolumab [79]

·       Anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor; Anti-body against the death of cell (PD-1).

·       Recently approved to be used as the second-line treatment of metastatic RCC.

·       A new standard of the second-line treatment of metastatic clear cell RCC.

Table 3: A summary of some of the available medications for target treatment [2].

The most common side effects of treatment with targeted drugs in metastatic RCC include fatigue, HTN, nausea, diarrhea, and dysphonia [2]. Although sorafenib is better in terms of overall survival (OS), the TKI-TKI sequence seems to be better than TKI-mTOR. In the available studies, any of the two TKI-TKI-MTOR and MTOR-TKI-TKI sequences are clinically acceptable. Complications of Grade 3 and 4 are seen in one-third of patients that have improved with new targeted therapies (pazopanib) which is the preferred factor compared to everolimus in the second line treatment of metastatic RCC (MRCC) that failed treatment with VEGF TKI. The INTOR ECT study compared the effectiveness of the TKI-TKI sequence against temsirolimus, TKI-mTOR inhibition with sorafenib following sunitinib treatment. METEOR Trial of Phase 3 showed that cabozantinib is preferred to everolimus in the second line treatment of MRCC in patients who have undergone previous treatment with VECF TKI[80].

Other treatment options in metastatic disease

Considering the use of radiotherapy (RT) as part of a multimodality approach, RCC seems to be a radio-resistance tumor because of its poor results with low-dose RT. Although this was challenged by the discovery of evidence that RT stereotactic with high-tech fraction dose affects primary tumors and oligomentasase disease. The most common clinical information regarding the prediction of prospects for patients with metastatic RCC is treatment with targeted therapies including Ca, corrected HB serum, KPS, the time of onset of the disease to the onset of treatment, absolute neutrophil count, and platelet count [80].

 

Conclusion

RCC is the most common type of urogenital cancer and has a mortality rate of 30%-40%. However, most cases of RCC are diagnosed accidentally. Following the improvements in diagnostic tests, the incidence of patients diagnosed with RCC has rapidly increased over the past decades. Although the diagnosis of RCC at early stages is critical in treating patients and reducing death rates, optimal screening modalities and approaches have not been established yet. In addition, choosing the best therapeutic approach is necessary to improve the outcome of RCC. Therefore, knowledge of the recent advances in the diagnosis and management of RCC could help the physicians, especially the nephrologists, to better diagnose and treat RCC.

 

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L’immunoterapia nel tumore del rene: com’è cambiata e quali sono le sfide per il Nefrologo – focus su pembrolizumab

Abstract

Il tumore del rene rappresenta circa il 3.5% di tutte le neoplasie maligne; nell’85% dei casi il tumore è a partenza da cellule del parenchima renale, con un’incidenza del 70% del sottotipo a cellule chiare.

La chirurgia, allo stato attuale, rappresenta il trattamento di scelta per la maggior parte delle neoplasie renali; la terapia medica viene utilizzata nel paziente recidivato o metastatico.

L’armamentario terapeutico a disposizione nella lotta al tumore renale è in continuo rinnovamento grazie all’approvazione di nuovi farmaci. In particolare, negli anni 2000, sono stati introdotti i farmaci ad azione antiangiogenetica che hanno mostrato una buona efficacia in termini di aumento della sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza totale nei pazienti con carcinoma renale avanzato.

L’immunoterapia rappresentava una strategia di trattamento del carcinoma renale già negli anni ’80 quando venivano utilizzate citochine quali l’Interleuchina-2 e l’Interferone. L’avvento dei farmaci antiangiogenetici aveva messo l’immunoterapia in secondo piano fino alla scoperta degli inibitori dei check-point immunitari (ICIs) che sono stati approvati nelle varie linee di trattamento in monoterapia o in combinazione con altri farmaci poiché hanno mostrato di migliorare l’outcome oncologico dei pazienti con neoplasia renale.

In questa revisione della letteratura abbiamo analizzato l’evoluzione dell’immunoterapia nel tumore del rene dal punto di vista del nefrologo con un particolare focus sui principali eventi avversi renali, pembrolizumab, inibitore selettivo di PD-1, e la sua recente approvazione in prima linea in associazione con axitinib.

Parole chiave: immunoterapia, tumore del rene, nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta, farmaci a bersaglio molecolare.

Epidemiologia del carcinoma renale

Il tumore del rene rappresenta circa il 3.5% di tutte le neoplasie maligne (4.6% tra gli uomini e 3% tra le donne) e, in Italia, si colloca al decimo posto come frequenza. Nell’85% delle diagnosi di tumore del rene la neoplasia è a partenza da cellule del parenchima renale e tra queste si riscontra un sottotipo a cellule chiare nel 70% dei casi [1,2].

Il tumore del rene è tipicamente una neoplasia delle nazioni industrializzate dell’emisfero nord; per quanto riguarda l’Italia, la sua incidenza è maggiore nelle regioni del nord e del centro, minore al sud e nelle isole [3].

L’incidenza è nettamente superiore nel sesso maschile rispetto a quello femminile: 1 su 38 uomini e 1 su 90 donne hanno una probabilità teorica di sviluppare questo tumore nel corso della loro vita. L’incidenza aumenta parallelamente all’età con un picco nella sesta decade e circa l’80% delle diagnosi avviene in pazienti con età compresa tra i 40 e i 69 anni [1].

Negli ultimi anni si è assistito a un incremento dello 0.7% dell’incidenza di nuovi casi di tumore a cellule renali (RCC): questo è in buona parte dovuto all’aumento delle diagnosi accidentali di tumori di piccolissime dimensioni che in passato restavano misconosciuti. A conferma di questo dato si è visto che attualmente la percentuale di tumori diagnosticati in stadio T1 (<7cm e limitati al rene) è salita dal 43% (circa 20 anni fa) al 60% [2,3].

Secondo dati recenti il tasso di mortalità sta diminuendo del 0.9% per anno con un conseguente aumento della sopravvivenza: la sopravvivenza a 5 anni per tumore del rene localizzato è del 92.6%, arriva a sfiorare il 100% nei casi T1a, scende al 66.7% nella malattia loco-regionale e all’11% nella malattia metastatica [4].

La prognosi in termini di sopravvivenza è influenzata in modo positivo dal trascorrere degli anni dal momento della diagnosi; ad un anno dalla diagnosi, indipendentemente dallo stadio, la probabilità di sopravvivere altri 5 anni è pari al 85% circa, ma a 5 anni dalla diagnosi, tale probabilità arriva addirittura al 90% [5], a testimonianza dell’importanza di un approccio terapeutico aggressivo e, soprattutto, moderno.

La relazione tra tumore del rene ed insufficienza renale può essere considerata bidirezionale: da una parte il 26% dei pazienti con tumore a cellule renali al momento della diagnosi presenta un’insufficienza renale cronica, dall’altra parte il rischio di sviluppare una neoplasia renale aumenta con il ridursi del filtrato glomerulare. In particolare, il rischio aumenta del 29% per ogni riduzione del GFR di 10 ml/min, con il rischio più alto nei pazienti con GFR <40 ml/min [6].

Questo fatto potrebbe in parte essere spiegato dalla condivisione dei fattori di rischio tra le due patologie renali: ipertensione, diabete mellito, fumo di sigarette, obesità ed età avanzata [7].

Gli altri fattori che si è ipotizzato possano avere un ruolo di rilievo nel determinare questo aumento di incidenza nel paziente con malattia renale cronica avanzata (End Stage Renal Disease, ESRD) o in dialisi, sono lo stato di infiammazione correlato all’uremia, lo stress ossidativo, la ritenzione di tossine uremiche e soluti, la disregolazione del sistema immunitario e la procedura di dialisi stessa [3].

 

Principi generali di terapia

La chirurgia rimane il trattamento di elezione per la maggior parte delle neoplasie renali, con una crescente tendenza al ricorso ad interventi conservativi, al fine di preservare il più possibile la funzionalità renale.

Per anni, anche in presenza di una malattia già metastatica, la chirurgia – sotto forma di nefrectomia citoriduttiva – veniva quasi sempre proposta, essendovi dati a sostegno di un suo positivo impatto sulla sopravvivenza. Attualmente, il ruolo della chirurgia citoriduttiva è più controverso, essendo chiaro che ciò che fa la differenza è la selezione dei pazienti da avviare alla chirurgia ed il timing della stessa [8].

Dal punto di vista della terapia medica, ad oggi non sono stati identificati trattamenti adiuvanti – finalizzati cioè a ridurre il rischio di recidiva – da proporre ai pazienti resecati radicalmente, ma ad alto rischio di ricaduta. È tuttavia proprio di questi giorni, una press release che annuncia la positività di uno studio di immunoterapia adiuvante, con il quale la somministrazione del pembrolizumab si sarebbe dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza libera da malattia (Disease-Free Surival, DFS) [9].

La terapia medica allo stato attuale ha quindi scopo palliativo e viene utilizzata nel paziente recidivato o metastatico.

Una prima rivoluzione nel trattamento del carcinoma renale si è avuta in conseguenza del riconoscimento della strettissima dipendenza della patogenesi di questa neoplasia dall’attivazione dell’angiogenesi, dovuta ad una alterazione a carico del gene oncosoppressore di Von Hippel Lindau (VHL), altamente prevalente nelle neoplasie renali a cellule chiare.

L’utilizzo clinico di farmaci ad attività antiangiogenica (pura o preferenziale), ha consentito, per la prima volta, a partire dall’inizio degli anni 2000, di prolungare significativamente la sopravvivenza della maggioranza dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato [10], con un’abbondanza di farmaci che, già nel 2006, è stata ben definita come “l’imbarazzo dei ricchi” [11].

Purtroppo, al di là di una quota, piccola ma comunque presente, di pazienti primitivamente refrattari ai trattamenti antiangiogenici, anche in quei pazienti che inizialmente beneficiano di questi trattamenti, inevitabilmente si osserva lo sviluppo di resistenza ad essi, resistenza che si manifesta mediamente dopo circa 8-11 mesi di terapia.

I farmaci antiangiogenici tuttora utilizzati nelle varie linee di trattamento sono riassunti nella tabella I, il meccanismo d’azione degli stessi è schematizzato nella Fig 1.

Farmaco Bersagli principali Indicazioni secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) al 12-08-2021
Sunitinib

(Sutent™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, PDGFRa e b, KIT, RET

·  trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (mRCC) negli adulti

· trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) non operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza.

· trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti

Pazopanib

(Votrient™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, PDGFRa e b, KIT

· trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata

· trattamento dei pazienti adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per malattia metastatica o che sono andati in progressione entro 12 mesi dopo la terapia (neo) adiuvante

Axitinib

(Inlyta™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3

· trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione al pembrolizumab

Lenvantinib

(Lenvima™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, FGFR1,2,3,4, PDGFRa, KIT, RET

· trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo

· trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non operabile negli adulti che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica

· N.B. – trattamento di prima linea del carcinoma renale, in associazione al pembrolizumab, non ancora approvato

· N.B. – trattamento di pazienti pretrattati con un inibitore del VEGF, in associazione all’Everolimus, non ancora approvato

Tivozanib

(Fotivda™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3

· trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato e di pazienti adulti naive agli inibitori della via VEGFR e mTOR in seguito alla progressione della malattia dopo un precedente trattamento con terapia a base di citochine per RCC avanzato

Bevacizumab

(Avastin™)

VEGF-A circolante

· trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico in associazione con l’interferone

· trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto, in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, in associazione con paclitaxel

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata, in associazione con capecitabina

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare, in aggiunta a chemioterapia a base di platino

· trattamento in prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamocellulare, avanzato non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), in associazione all’erlotinib

· trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia – FIGO) in pazienti adulte, in associazione con carboplatino e paclitaxel

· trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in combinazione con carboplatino e paclitaxel

· trattamento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non più di due precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF, in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata

· trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, a paclitaxel e topotecan in donne che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino

Cabozantinib

(Cabometyx™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, MET, AXL

· trattamento di prima linea in pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato con rischio intermedio o sfavorevole

· trattamento in pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato precedentemente trattati con terapia contro il VEGF

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti, in associazione a nivolumab

· trattamento del HCC negli adulti che sono stati precedentemente trattati con sorafenib

Sorafenib

(Nexavar™)

Tirosin chinasi:

VEGFR1,2,3, PDGFRa, Raf chinasi

· trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone-alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia

· trattamento del HCC

· trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) localmente avanzato o metastatico, in progressione, refrattario al radioiodio

Tabella I: Farmaci anti-angiogenici utilizzati nel trattamento del RCC (e loro ulteriori indicazioni Oncologiche)
Principali farmaci anti-angiogenici e il loro meccanismo d’azione
Figura 1: Principali farmaci anti-angiogenici e il loro meccanismo d’azione

 

La moderna immunoterapia

Che l’immunoterapia rappresentasse una strategia attiva nei confronti della patologia neoplastica renale metastatica lo si sapeva fin dagli anni ’80 allorché una forma “primitiva” di immunoterapia, rappresentata dalla somministrazione di citochine quali l’Interleuchina-2 e l’Interferone (somministrati singolarmente o in combinazione) si era dimostrata in grado di indurre lunghe remissioni di malattia in un numero purtroppo limitato di pazienti, ed a spese di importanti tossicità [12].

Negli ultimi anni la scoperta degli inibitori dei check-point immunitari (ICIs) ha rivoluzionato il trattamento di molte neoplasie, compreso il tumore del rene [13]. Questa neoplasia è spesso diffusamente infiltrata da linfociti T CD8+, una caratteristica che, se da una parte suggerisce una buona capacità del sistema immunitario (SI) di riconoscere questo tipo di tumore come estraneo all’organismo, dall’altra indica anche la presenza di meccanismi che causano l’esaurimento del SI e che permettono ai tumori di sfuggire all’attività delle cellule effettrici della risposta immune [14].

L’attivazione delle cellule T è infatti un meccanismo complesso che coinvolge un numero elevato di recettori ad attività stimolatoria o, al contrario, inibitoria [14].

Questi recettori rappresentano dei veri e propri checkpoints immunologici, ovvero dei sistemi di controllo, atti a garantire una migliore regolazione della risposta del SI, al fine di attivare il SI solo al momento opportuno e per una durata limitata all’esigenza dell’organismo, ovvero di limitarne attivazioni eccessive o incontrollate che porterebbero ad un danno tissutale immunomediato.

In particolare, i due checkpoints inibitori della funzione/attivazione delle cellule T, e che al momento sono gli unici sfruttati a finalità terapeutica, sono il Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) ed il Programmed death 1 (PD-1) [14,15].

Pathway di CTLA-4

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), noto anche come CD152, è un recettore appartenente alla superfamiglia delle immunogobuline espresso sui linfociti T CD4+ e CD8+ attivati.

A seguito del legame con uno dei suoi ligandi, B7.1 (noto anche come CD80) oppure B7.2 (noto anche come CD86), espressi sulle cellule presentanti l’antigene (APC), trasmette all’interno del linfocita un segnale di tipo inibitorio, contribuendo così alla regolazione omeostatica della risposta immunitaria (Fig 2).

CTLA-4 è espresso in modo costitutivo a livello dei linfociti T regolatori ed è inducibile sulla superficie delle cellule T naive (Fig 1); in quest’ultime, il recettore è fisiologicamente contenuto in vescicole all’interno del compartimento intracellulare e viene esposto per esocitosi sulla membrana cellulare in quantità proporzionale alla forza del segnale di feed-back prodotto dal T cell receptor (TCR) [16].

Pathway di CTLA-4. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali
Figura 2: Pathway di CTLA-4. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali

Pathway di PD-1

PD-1, noto anche come CD279, è una proteina espressa sulla superficie dei linfociti T; fisiologicamente, la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2 che sono normalmente espressi sulla superficie delle cellule dendritiche e dei macrofagi, causa una riduzione della produzione di citochine e la soppressione della proliferazione delle cellule T. Questo stesso meccanismo è sfruttato attivamente dalle cellule tumorali, che esprimendo PD-L1 e PD-L2, sfuggono al riconoscimento da parte del SI [17].

I pathway PD-1/PD-L1 e CTLA-4 rappresentano quindi un meccanismo adattativo di resistenza immunitaria, sviluppato dalle cellule neoplastiche in risposta all’attività antitumorale endogena. Questi due pathway, seppur simili negli effetti negativi espletati sull’attività delle cellule T, differiscono per il timing ed il sito ove avviene questa inibizione. CTLA-4 ha infatti un’espressione limitata alla superficie dei linfociti T, ed agisce nelle prime fasi della loro attivazione all’interno dei tessuti linfoidi. PD-1 è invece presente anche a livello delle cellule T attivate, delle cellule B e delle cellule mieloidi, ed agisce durante la loro fase effettrice, prevalentemente a livello del microambiente tumorale [16].

Gli inibitori dei checkpoint immunitari agiscono quindi bloccando i recettori linfocitari (PD-1 o CTLA-4), ovvero il ligando sulla cellula tumorale (PDL-1) [17], riattivando così la fisiologica risposta antitumorale (Fig 3).

Pathway di PD-1/PD-L1. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali
Figura 3: Pathway di PD-1/PD-L1. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali

Gli inibitori dei checkpoint immunitari attualmente registrati in Italia (e la loro relativa indicazione secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA) sono riportati nella Tabella II.

Farmaco Checkpoint inibito Indicazioni secondo Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) al 12-08-2021

Pembrolizumab

(Keytruda™)

PD-1

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione all’axitinib

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico)

· trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo stadio III e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa

· trattamento di prima linea del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico esprimente PD-L1 con un tumour proportion score (TPS) ≥ 50%, in assenza di positività per mutazione di EGFR o per ALK

· trattamento di prima linea del NSCLC metastatico non squamoso non positivo per mutazioni di EGFR o per ALK, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino

· trattamento di prima linea del NSCLC metastatico squamoso, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico esprimente PD-L1 con un TPS ≥1%, che non abbia ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico

· trattamento del Linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario a fallimento di un trattamento con trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab vedotin (BV), o in pazienti che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico trattato con una precedente chemioterapia contenente platino

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, con un CPS ≥10, laddove non sia proponibile una chemioterapia contenente cisplatino

· Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC)

· trattamento di prima linea del carcinoma squamoso del distretto cervico-cefalico metastatico o ricorrente, con un CPS ≥1, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU)

· trattamento del HNSCC ricorrente o metastatico con un TPS ≥50%, e in progressione durante o dopo una chemioterapia contenente platino

· N.B. – trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione al lenvatinib, non ancora approvato

Nivolumab

(Opdivo™)

PD-1

· trattamento del RCC avanzato dopo precedente terapia

· trattamento in prima linea del RCC avanzato a rischio intermedio/sfavorevole, in associazione ad ipilimumab

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti, in associazione a cabozantinib

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico), in monoterapia o in associazione ad ipilimumab

· trattamento adiuvante del melanoma con coinvolgimento dei linfonodi o malattia metastatica sottoposto a resezione radicale

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia

· trattamento del Linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali e trattamento con brentuximab vedotin (BV)

· trattamento del SCCHN ricorrente o metastatico in progressione durante o dopo terapia a base di platino

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico dopo fallimento di precedente terapia a base di platino

Cemiplimab

(Libtayo™)

PD1

· trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato non candidato ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa

Atezolizumab

(Tecentriq™)

PD-L1

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia contenente platino o in pazienti non eleggibili al cisplatino ed il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥5%

· trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso metastatico, in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino; nei pazienti affetti da NSCLC con alterazioni a carico di EGFR o ALK è indicato solo dopo il fallimento di adeguate terapie a bersaglio molecolare

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato con chemioterapia

· trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso metastatico che non presenti mutazioni di EGFR o riarrangiamento di ALK, in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino

· trattamento di prima linea del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso, in combinazione con carboplatino ed etoposide

· trattamento di prima linea del HCC avanzato o non resecabile, in combinazione con bevacizumab

Avelumab

(Bavencio™)

PD-L1

· trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti del RCC avanzato, in associazione con axitinib

· trattamento del carcinoma a cellule di Merkel metastatico

Durvalumab

(Imfinzi™)

PD-L1

· trattamento del NSCLC localmente avanzato, non resecabile, negli adulti il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥1% sulle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita a seguito di chemioradioterapia a base di platino

· trattamento di prima linea di pazienti adulti con SCLC in stadio esteso, in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino

Ipilimumab

(Yervoy™)

CTLA4

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con RCC avanzato a rischio intermedio/sfavorevole, in associazione a nivolumab

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti, in associazione a nivolumab

· trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK, in associazione a nivolumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile, in associazione a nivolumab

· trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fuoropirimidina, in associazione a nivolumab

Tabella II: Gli inibitori dei checkpoint immunitari attualmente registrati in Italia e la loro indicazione

In particolare, per il trattamento del carcinoma a cellule renali sono state approvate le seguenti associazioni: ipilimumab + nivolumab, nivolumab + cabozantinib, avelumab + axitinib e pembrolizumab + axitinib.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale IgG1-k anti-CTLA4. È registrato per il trattamento in prima linea del tumore a cellule renali a rischio intermedio-sfavorevole in associazione a nivolumab, il primo alla dose di 1 mg/kg, il secondo a 3 mg/kg. Non è necessario adeguare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata [1].

Motzer et al. nel 2018 e 2019, hanno confrontato l’efficacia di questa associazione in termini di sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e sopravvivenza libera da progressione di malattia (Progression Free Survival, PFS) rispetto a quella di sunitinib in monoterapia, all’interno di uno studio randomizzato di fase III condotto su 1096 pazienti con diagnosi di carcinoma renale avanzato non precedentemente trattato con terapia medica. A 32.4 mesi questa combinazione aveva già mostrato la sua superiorità: OS mediana non raggiunta [IC al 95% 35.6-non stimabile] rispetto a 26.6 di sunitinib [IC al 95%, 22-33.4]; PFS mediana 8.2 mesi [IC al 95%, 6.9-10.0] mentre sunitinib 8.3 [IC al 95%, 7.0-8.8]; inoltre era maggiore la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta obiettiva 42% per ipilimumab + nivolumab vs 29% di sunitinib [1].

Avelumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 diretto contro il recettore PD-L1. Ha un’azione antitumorale immunorelata e un’attività di lisi diretta delle cellule tumorali mediata dalle cellule natural killer (NK).

Questo anticorpo monoclonale è registrato nella terapia di prima linea del tumore a cellule renali avanzato, alla dose di 800 mg ev ogni 2 settimane in associazione ad axitinib 5 mg per os due volte al giorno. Anche in questo caso non è necessario aggiustare la dose per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, mancano invece i dati per quelli con insufficienza renale severa.

Uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico su 866 pazienti con carcinoma a cellule chiare avanzato non precedentemente trattato o metastatico, in cui i pazienti sono stati randomizzati o al braccio con infusione di avelumab + axitinib o a sunitinib in monoterapia, ha confermato la superiorità della combinazione sulla PFS (13.8 mesi vs 7.0 mesi per i pazienti PD-L1 +) e sul tasso di risposte obiettive su tutta la popolazione in esame. I dati di sopravvivenza globale non sono ancora a disposizione [1].

 

Pembrolizumab

Farmacocinetica

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4-k, viene somministrato per via endovenosa alla posologia di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane in monoterapia o 200 mg ogni 3 settimane quando fa parte di un’associazione di più farmaci [18].

Pembrolizumab ha una distribuzione extravascolare limitata, pertanto il volume di distribuzione del farmaco allo stato stazionario è piccolo (~6,0 L; CV: 20 %). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche. Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche ma presenti in più tessuti; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

La clearance del farmaco è in media di 0.22 L/die (CV 37%), aumenta all’aumentare del peso corporeo ma non in modo tale da necessitare un aggiustamento della posologia, infatti, sia le dosi fisse (200 mg ogni 3 settimane/400 mg ogni 6 settimane) che le dosi adeguate al peso del paziente (2 mg/kg) hanno mostrato un’efficacia clinica comparabile in tutte le tipologie di tumore [19].

L’emivita sierica del farmaco è di circa 26 giorni (CV 38%) e lo steady-state di concentrazione, con un regime di somministrazione di una dose ogni 3 settimane, è raggiunto in 16 settimane [18].

Studi di farmacocinetica in popolazioni speciali hanno dimostrato come non ci sia necessità di adeguare la dose del farmaco a genere, razza, età (15-94 aa) e alle dimensioni della massa tumorale. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale compresa tra 1.0 e 1.5 × ULN o AST >ULN) e compromissione renale lieve (eGFR tra 90 e 60 ml/min/1.73 m2) o moderata (eGFR tra 60 e 30 ml/min/1.73 m2) non vi è indicazione a riduzione del dosaggio, poiché queste non hanno effetti clinicamente significativi sulla clearance del farmaco [20].

Non ci sono dati nei pazienti con insufficienza renale severa (eGFR minore di 30 ml/min/1.73 m2) o insufficienza epatica moderata (bilirubina totale tra 1.5 e 3 x ULN con qualsiasi livello di AST O) o severa (bilirubina tot >3 x ULN accompagnata da qualsiasi valore di AST)  [21] .

I dati mancano perché tali pazienti non vengono arruolati negli studi registrativi e si basano esclusivamente su studi di farmacocinetica di popolazione.

L’insufficienza renale non influisce sulla biodisponibilità e sulla clearance di pembrolizumab a causa della mancanza di metabolismo ed escrezione renale del farmaco e per il peso molecolare degli anticorpi monoclonali che ne impedisce il passaggio attraverso la membrana glomerulare [19].

Farmacodinamica

Pembrolizumab è un farmaco altamente selettivo diretto contro il recettore PD-1 espresso sulla membrana cellulare dei linfociti T [22].

Il tumore, grazie al legame tra PDL-1/PDL-2 con PD-1, inibisce la proliferazione cellulare e la produzione di citochine pro-infiammatorie. Infatti, l’attivazione di PD-1, tramite il reclutamento di SHP-1 e SHP-2, blocca i pathway PI3k/AKT e Ras-MAPK-ERK riducendo la risposta immunitaria [23,24]. Pembrolizumab ha come obiettivo quello di inibire questa cascata spostando l’equilibrio verso la reattività del sistema immunitario, l’aumento dell’immunosorveglianza del tumore e la risposta immune anti-tumorale [20].

Per ottenere ciò impedisce l’interazione tra PD-1 e PDL-1/PDL-2 andando ad occupare il sito di legame del recettore. Pembrolizumab esplica quindi la sua azione sia rendendo indisponibile il recettore sia inducendo in quest’ultimo piccoli cambiamenti conformazionali che lo rendono incompatibile per il legame con i suoi ligandi [25,26].

Indicazioni terapeutiche

Le indicazioni terapeutiche del farmaco e le nuove indicazioni AIFA di Dicembre 2020 sono riportate nella Tabella II.

La terapia con pembrolizumab viene proseguita fino a comparsa di tossicità di alto grado o fino a progressione confermata di malattia. Nel trattamento del melanoma la somministrazione del farmaco deve essere interrotta dopo massimo un anno, anche in assenza di eventi avversi o di progressione tumorale (come da indicazioni presenti nella scheda tecnica pubblicata dall’EMA).

Sono stati segnalati casi di risposta atipica al farmaco: iniziale e transitorio aumento della massa tumorale o comparsa di nuove lesioni nei primi mesi di trattamento, a cui segue poi progressiva riduzione della massa tumorale con buona risposta alla terapia [27].

Effetti avversi /sicurezza e tollerabilità

Diversi studi hanno dimostrato che pembrolizumab è un farmaco oncologico piuttosto sicuro e generalmente ben tollerato dai pazienti. Infatti, nonostante il 79% dei pazienti trattati presenti delle reazioni avverse, solo nel 13% dei casi queste sono di Grado 3 o 4 secondo i criteri CTCAE-AE vers. 5.0 [28]. Studi condotti su soggetti in monoterapia hanno mostrato che le reazioni avverse più frequenti sono caratterizzate da sintomi generali aspecifici quali astenia (32%), nausea (21%), diarrea (21%), cefalea, mialgia ed elevazione degli enzimi epatici. Al contrario, le reazioni avverse più gravi sono solitamente reazioni immuno-correlate o reazioni legate all’infusione [29].

Nonostante non sia ancora del tutto chiara l’eziopatogenesi delle reazioni avverse immuno-correlate, sembrerebbe che queste siano secondarie proprio all’inibizione dei check-point immunitari e all’aumentata risposta del SI che ne consegue; proprio questa iperattivazione immunitaria viene ricercata con la terapia con lo scopo di aumentare la risposta dell’organismo nei confronti del tumore ma, in alcuni casi, può causare un’attivazione anomala del SI nei confronti dell’organismo stesso per una perdita della tolleranza nei confronti del self. L’incidenza di questo tipo di reazioni avverse è inferiore coi nuovi farmaci anti PD-1 rispetto a quella che si rileva con i farmaci anti CTLA-4 (10-15% di reazioni di grado 3-4 con pembrolizumab rispetto al 20-30% con ipilimumab) [30].

La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate, comprese quelle di grado elevato, si risolve grazie alla sospensione del farmaco e/o all’inizio di una terapia medica, solitamente a base di corticosteroidi e/o terapia di supporto. Possono manifestarsi a livello di quasi tutti gli organi e i più frequentemente colpiti sono: polmone, colon, fegato, rene, ipofisi, surrene, pancreas, cute e tiroide. È possibile che queste reazioni avverse si manifestino anche a distanza di tempo dall’ultima somministrazione, non dipendono dal numero di somministrazioni del farmaco e possono interessare più organi contemporaneamente.

In caso di sospetta reazione avversa al farmaco, è mandatorio confermare o escludere la relazione causa-effetto laddove possibile con un’indagine sierologica o istologica [30].

Generalmente il trattamento con inibitori di check-point immunitari può essere continuato in pazienti che sviluppano tossicità di grado 1, ad eccezione dei pazienti che presentano un coinvolgimento neurologico, ematologico e cardiaco [31].

La somministrazione del farmaco andrebbe invece sospesa nella maggior parte dei pazienti con eventi avversi di grado 2, con la possibilità di riprendere il trattamento alla risoluzione parziale o completa del sintomo. In questo caso la terapia con corticosteroidi va iniziata a una dose di circa 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da una graduale riduzione al miglioramento della sintomatologia; non ci sono dati riguardanti la durata e il modello di decalage dello steroide [32].

Per i pazienti che manifestano reazioni avverse di grado 3, invece, è indicata la sospensione del farmaco ed il trattamento con alte dosi di corticosteroidi (prednisone 1-2 mg/kg/die o metilprednisolone 1-2 mg/kg/die fino a 2-4 mg/kg/die nelle reazioni più gravi).

Ci sono dati in letteratura, seppur piccoli case report, sull’utilizzo di terapie immunosoppressive differenti nei pazienti refrattari ai corticosteroidi, in particolare con l’utilizzo di micofenolato, ciclofosfamide, eculizumab, infliximab o ciclosporina [33].

In linea generale un’interruzione definitiva di pembrolizumab è raccomandata nei pazienti che hanno avuto reazioni di grado 3 refrattarie alla terapia immunosoppressiva (steroidea o altro) o reazioni di grado 4, con l’eccezione dei pazienti con disordini endocrini in terapia ormonale sostitutiva [33].

 

Tossicità renale da inibitori dei checkpoint immunitari

La tossicità renale secondaria alla terapia oncologica viene suddivisa in 4 gradi di gravità dai National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events [34]. In particolare, nella tabella III viene riassunta la classificazione dell’insufficienza renale acuta, manifestazione clinica più frequente per quanto riguarda la tossicità renale da inibitori dei checkpoint immunitari.

G1

G2 G3

G4

Insufficienza renale acuta Aumento di >0.3 mg/dl o creatinina compresa tra 1,5 e 2,0 x baseline Creatinina 2-3 x baseline Creatinina >3 x baseline o >4 mg/dl. Indicata ospedalizzazione

Conseguenze che mettono a rischio la vita, indicata dialisi

Questa classificazione non è presente nella nuova versione 5.0 delle NCI-CTAE
Tabella III: Classificazione della gravità della tossicità renale secondo NCI-CTAE 4.0 [34

Caratteristiche dell’AKI (incidenza, tempo di insorgenza, correlazione con la dose)

L’insufficienza renale acuta secondaria a immunoterapia generalmente si sviluppa dopo 6-24 mesi di esposizione ai farmaci [35,36] e può peggiorare nonostante la sospensione del farmaco che ha causato la tossicità stessa. Gli eventi avversi immuno-relati, infatti, possono manifestarsi anche mesi dopo la sospensione dell’immunoterapia; questo potrebbe essere dovuto al fatto che, nonostante l’emivita sierica dei farmaci immunoterapici sia di circa 12-20 giorni, il farmaco può raggiungere il plateau occupando l’80% dei recettori di PD-1 sulle cellule T per 90 giorni dopo una singola dose di immunoterapia e, dopo tre dosi, i recettori rimangono occupati al 40% per più di 8 mesi dall’ultima somministrazione [37]. La tossicità renale immuno-mediata è indipendente dalla dose e dalla durata del trattamento [38].

Un’analisi condotta su 3695 pazienti trattati con inibitori di checkpoint immunitari ha mostrato come l’incidenza assoluta di insufficienza renale acuta sia circa del 2.2 % e l’incidenza di AKI di grado III o IV del 0.6%. L’insufficienza renale si manifesta più frequentemente in pazienti che ricevono terapia combinata (4.9% per ipilimumab-nivolumab) rispetto ai pazienti trattati con monoterapia (2% ipilimumab, 1.9% nivolumab e 1.4 % pembrolizumab) [35].

Spettro di lesioni del danno renale

Cortazar et al. [39] nel 2020 hanno condotto uno studio retrospettivo multicentrico su 138 pazienti che hanno sviluppato AKI durante il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. In particolare, hanno analizzato 56 esiti di biopsie renali descrivendone le caratteristiche istopatologiche; i dati raccolti hanno confermato la nefrite interstiziale come lesione predominante (presente nel 93% delle biopsie analizzate) ma hanno individuato lesioni istologiche renali differenti. Nella figura 4 vengono riassunti le principali patologie glomerulari secondarie all’uso degli inibitori dei check-point immunitari.

Lesioni renali da inibitori di check-point immunitari
Figura 4: Lesioni renali da inibitori di check-point immunitari

Danno renale da immunoterapia

La tossicità renale che si riscontra più di frequente in pazienti in immunoterapia è la nefrite interstiziale acuta. Questa ha una presentazione clinica e istologica analoga a quella delle altre forme di AIN a diversa eziologia [40,41] con un pattern di infiltrazione non dirimente per l’identificazione del meccanismo patogenetico sottostante [31].

Studi condotti su biopsie renali hanno evidenziato che nella maggior parte dei pazienti il danno renale indotto dagli inibitori di checkpoint immunitari è a carico dei tubuli e la presentazione clinica più frequente consiste in edema, infiammazione interstiziale e tubulare.

L’infiltrato che si riscontra a livello interstiziale è formato da cellule infiammatorie e immunitarie, tra cui linfociti CD4+ e CD8+, eosinofili e plasmacellule; la presenza di questo infiltrato in prossimità della membrana basale tubulare rappresenta segno distintivo di AIN. La patologia tubulare è caratterizzata da dilatazione dei tubuli stessi, vacuolizzazione citoplasmatica, nucleoli prominenti ed edema interstiziale [31].

In assenza di adeguato trattamento la nefrite interstiziale acuta può evolvere in una patologia cronica caratterizzata da fibrosi interstiziale ed atrofia tubulare.

Immunofluorescenza e microscopia elettronica non permettono una diagnosi di AIN di certezza poiché i reperti sono spesso negativi per depositi di immunoglobuline o frazioni del complemento [42].

La microscopia elettronica può essere invece utile nell’identificazione dei casi di nefrite interstiziale associata a glomerulonefrite a lesioni minime e in quelli di nefrite granulomatosa interstiziale che è una rara variante istologica caratterizzata da infiltrazione di istiociti e macrofagi, con monociti, plasmacellule e linfociti che circondano le strutture glomerulari e tubulari [43,44].

Nella maggior parte dei pazienti la nefrite interstiziale esordisce con una presentazione tipica per patologia tubulo-interstiziale: escrezione urinaria normale, leucocituria asettica, cilindri glomerulari, proteinuria scarsa o assente ed aumento della creatinina sierica. Solo in pochi soggetti questi segni sono accompagnati da eosinofilia, ematuria, ipertensione e astenia [29].

Fattori di rischio e fisiopatologia del danno renale

Cortazar et al. [39] hanno inoltre individuato i principali fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di eventi avversi immunorelati: un basso eGFR al baseline, uso di inibitori di pompa protonica, terapia combinata di anti CTLA-4 + anti PD-1.

Sono state riscontrate numerose analogie tra la patogenesi della nefrite acuta interstiziale immuno relata e quella delle malattie autoimmuni. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, infatti, attraverso il blocco di PD-1 o CTLA-4, limitano il sistema di protezione dell’organismo nei confronti dell’autoreattività del SI. Vengono in questo modo attivate anche le cellule T tessuto-specifiche autoreattive normalmente mantenute quiescenti dall’espressione di alti livelli di PD-1 sulla loro superficie [31].

Il meccanismo specifico attraverso il quale si crea un danno a livello renale è ancora in gran parte sconosciuto. Franzin et al.  [45] hanno proposto 4 principali meccanismi patogenetici di danno:

  • Riattivazione di cellule T farmaco-specifiche: il signaling di CTLA-4 e PD-1 è fondamentale nel mantenimento della tolleranza periferica nei confronti degli antigeni esogeni dei farmaci. L’alterazione di questi segnali può portare alla riattivazione di cellule T farmaco-specifiche in precedenza attivate da farmaci nefritogenici (PPIs, FANS).
  • Perdita di tolleranza verso antigeni del self: lo sviluppo, selezione e proliferazione di cloni di cellule T attive contro il self potrebbe attivare le cellule B auto-reattive causando un rilascio di autoanticorpi e a danno renale.
  • Effetti off-target: l’upregolazione di PD-L1 sulle cellule tubulari renali può portare a danno renale causato dall’infiltrazione da parte di linfociti T effettori, portando a una nefrite tubulo-interstiziale acuta.
  • Citochine pro-infiammatorie: gli inibitori dei check point immunitari promuovono la migrazione e attivazione di cellule effettrici all’interno del tessuto renale, infiltrazione di altre cellule immunitarie, come linfociti B, e il rilascio di citochine pro-infiammatorie (es. IL6, TNFa, che contribuisce alla generazione di un ambiente infiammatorio, portando a danno renale).

Trattamento del danno

Per quanto riguarda la sospensione/interruzione della terapia con farmaci inibitori di checkpoint immunitari e l’eventuale inizio di terapia steroidea/farmaci immunosoppressori è necessario seguire le indicazioni fornite in precedenza in merito al trattamento di tutti gli eventi avversi immunorelati. Prima di interrompere in modo definitivo l’immunoterapia è però sempre necessario fare un bilancio tra i potenziali benefici sul versante oncologico nel continuarla e il rischio relato allo sviluppo di insufficienza renale [35].

È infatti opportuno sottolineare che nella quasi totalità dei casi si ottiene un buon recupero della funzione renale dopo l’interruzione del farmaco o dopo terapia steroidea. In particolare dallo studio retrospettivo di Cortazar et al. [39] è emerso che il 40% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa alla terapia steroidea con recupero della funzione renale, il 45% ha avuto un recupero di funzionalità solo parziale e il 15% non ha risposto alla terapia; è emerso inoltre che i pazienti che presentano contemporaneamente eventi avversi immunorelati extrarenali hanno un rischio maggiore di non recuperare completamente la funzione renale nonostante la terapia steroidea [39]. Le recidive sono più frequentemente associate alla reintroduzione del farmaco in soggetti che avevano avuto tossicità di grado più elevato [15] e a reintroduzioni molto precoci del farmaco una volta risolta la sintomatologia [39].

In letteratura al momento ci sono poche informazioni relative all’outcome di una nefrite interstiziale acuta immuno-relata insorta in pazienti con una insufficienza renale cronica preesistente. Per quanto è stato visto fino ad ora sembrerebbe che questi abbiano una prognosi equiparabile ai pazienti con normofunzione renale che sviluppano nefrite intestiziale.  [35]

I dati clinici disponibili attualmente non permettono di stabilire se i pazienti che sviluppano eventi avversi immuno-relati abbiano una risposta antitumorale maggiore rispetto agli altri soggetti a causa dalla superiore attivazione immunitaria [35].

Algoritmo di diagnosi di AKI da immunoterapia

Perazella et al. [46] hanno proposto un algoritmo di diagnosi e gestione del paziente oncologico in terapia con inibitori dei checkpoint immunitari che sviluppa AKI. Per i casi di AKI di grado 1 il paziente può essere monitorato mentre continua la terapia oncologica, valutando le altre possibili cause di insufficienza renale, ed eventualmente risolvendole. In caso di AKI grado 2 o superiore invece, è necessario un consulto tra oncologo e nefrologo per valutare le possibili cause di danno renale e stabilire se sia indicato eseguire una biopsia. In caso di forte sospetto di AKI per cause diverse dalla terapia oncologica bisogna trattare quelle e, in caso di fallimento terapeutico, valutare la biopsia. Quando invece si ha un forte sospetto per AKI secondaria a danno da inibitori di checkpoint immunitari bisogna valutare il paziente stesso: se questo presenta altri segni/sintomi clinici che avvalorano l’ipotesi (effetti avversi immuno-relati a carico di altri organi e/o anomalie urinarie più caratteristiche come piuria o cilindri leucocitari) è possibile iniziare la terapia steroidea ed eseguire una biopsia renale solo in caso di mancata risposta agli steroidi. Quando invece si ha un sospetto di danno renale immuno-relato ma non si hanno segni/sintomi tipici di accompagnamento è consigliato eseguire immediatamente la biopsia renale per permettere una diagnosi di certezza.

Le informazioni fornite dalla biopsia sono spesso fondamentali per guidare le scelte cliniche in merito alla terapia oncologica (salvavita per il paziente) evitando inutili sospensioni o danni renali irreversibili, permettendo inoltre di ottimizzare la terapia per l’AKI stessa evitando non necessarie somministrazioni di steroidi o idratazioni eccessive.

Popolazioni speciali

I pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare quelli sottoposti a trattamento dialitico cronico e i pazienti trapiantati sono categorie escluse dai trial clinici dei farmaci, pertanto ci sono pochissime informazioni in merito all’uso e gli effetti avversi dei farmaci in queste popolazioni speciali.

Pazienti in dialisi

Negli ultimi due anni sono stati condotti due studi riguardanti l’uso degli inibitori dei check-point immunitari nei pazienti in dialisi. Strohbehn et al. [47] hanno condotto un’analisi retrospettiva su 20 pazienti dializzati sottoposti ad immunoterapia mentre Mroue et al. [48] hanno pubblicato una revisione sistematica raccogliendo i dati presenti in letteratura in merito a 54 pazienti.

Quello che è emerso da entrambi gli studi è che questa categoria di farmaci è sicura nei pazienti dializzati come nel resto della popolazione, non necessita un aggiustamento di dose, il farmaco è rimosso solo in minima parte dalle procedure dialitiche; bisogna tuttavia considerare che i pazienti dializzati sono immunodepressi e “fragili”, il rischio di sviluppare qualsiasi tipo di complicanza potrebbe essere maggiore e pertanto vanno monitorati strettamente in corso di immunoterapia.

Sono necessari studi su popolazioni maggiori che permettano di confermare questi primi dati.

Pazienti trapiantati

Tre dei principali studi che hanno valutato il profilo di sicurezza degli inibitori dei checkpoint immunitari in pazienti trapiantati sono quelli pubblicati da Perazella et al. [49], Murakami et al. [50] ed Abdel-Wahab et al. [51]. Quello che è emerso da questi studi è che a causa del meccanismo primario di funzionamento di questi farmaci si ha una riduzione dell’immunosoppressione sistemica che porta a un aumentato rischio di rigetto dell’organo trapiantato. Il rischio aumenta maggiormente nei pazienti trattati con una combinazione di più farmaci immunoterapici e in particolare con anti CTLA-4. È importante quindi trovare delle strategie che permettano di massimizzare l’immunosoppressione mantenendo però forte l’azione del SI contro il tumore; anche in questo caso sono necessari ulteriori studi su un numero maggiore di pazienti che permettano di acquisire conoscenze più approfondite

Alterazioni elettrolitiche

Diversi studi hanno mostrato un’incidenza aumentata di disordini elettrolitici nei pazienti in terapia con farmaci inibitori dei check-point immunitari [15].

In uno studio condotto da Cantini et al. su pazienti con NSCLC trattati con inibitori dei check-point immunitari si riscontra iponatremia nel 8.7% dei pazienti trattati (95%CI: 7.5-10.1) contro un’incidenza del 4.9% nei pazienti del gruppo di controllo sottoposti a CT tradizionale (95%CI: 3.8-6.1) e ipokaliemia nel 10% dei pazienti in immunoterapia (95%CI: 9.2-11.7) contro 5.9% (95%CI: 4.9-7.1) nel gruppo di controllo [52].

Resta tutt’ora non completamente chiaro il meccanismo attraverso il quale gli ICIs possano determinare le diverse alterazioni elettrolitiche. Diversi studi mostrano come queste non siano legate ad un danno renale ma ad un coinvolgimento del sistema endocrino e dell’apparato gastroenterico da parte di eventi avversi immunorelati. Nel primo caso sembrerebbero legati a un deficit di ACTH secondario a ipofisiti, ovvero a deficit adrenergici primari; nel secondo caso si potrebbero correlare alle manifestazioni cliniche delle coliti immuno-correlate [52,53].

 

La nuova approvazione per il trattamento di prima linea del RCC

A seguito della pubblicazione della Determina AIFA nella GU n.311 del 16.12.2020 è stata approvata una nuova indicazione terapeutica per pembrolizumab nel tumore del rene: Keytruda ©, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti.

Axitinib (Inlyta ©) è un inibitore multichinasico (MTKI) di seconda generazione che inibisce in modo selettivo VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 e debolmente il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) e il recettore tirosin chinasico KIT [54]. A livello tumorale la sua azione consiste nell’arresto/rallentamento della crescita tumorale ottenuta grazie all’inibizione dell’angiogenesi, l’aumento dell’apoptosi e la riduzione della densità dei vasi sanguigni. I primi risultati sono solitamente già visibili nelle prime 24 ore dalla prima somministrazione e dopo una settimana di trattamento si assiste alla regressione di circa il 50% dei vasi sanguigni tumorali [55,56].

Axitinib è un farmaco somministrato per via orale. L’emivita del farmaco è di 2-5 ore e pertanto deve essere assunto due volte al giorno ad un dosaggio di 5mg. Viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 e in maniera minore da CYP1A2, CYP2C19 e uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1. Il farmaco viene eliminato quasi completamente per via epatica, con un’escrezione renale inferiore al 20% che rende non necessario adeguare la dose farmacologica alla GFR del paziente [57,58].

Il farmaco ha un’alta affinità di legame all’albumina [54] per tale ragione potrebbe essere somministrato in modo sicuro anche a pazienti in emodialisi, anche se in letteratura sono riportati soltanto dei case report [59]. Lo studio di fase III KEYNOTE-426 ha dimostrato la superiorità dell’associazione pembrolizumab + axitinib su sunitinib, registrato per la prima linea, nel tumore renale a cellule chiare di grado avanzato [60].

Questo studio ha confrontato dati di sopravvivenza e progressione di malattia di pazienti trattati con pembrolizumab (200mg ev ogni 3 settimane) + axitinib (5mg per os due volte al giorno) con pazienti trattati con sunitinib (50 mg per os 1 volta al giorno per le prime 4 quattro settimane di ogni ciclo di 6 settimane) [57].

Dopo un follow up di 12.8 mesi, la PFS mediana era di 15.1 mesi (95% Ci: 12.6-17.7) per pembrolizumab + axitinib e 11.1 mesi (95% CI: 8.7-12.5) per sunitinib. La sopravvivenza a 12 mesi è del 89.9% tra i pazienti trattati con pembrolizumab + axitinib e del 78.3% tra quelli trattati con sunitinib; non ci sono dati relativi al confronto della sopravvivenza mediana poiché al momento della pubblicazione dello studio non era trascorso un tempo sufficiente dall’inizio della terapia [60].

La tossicità della combinazione dei due farmaci si è dimostrata essere superiore a quella della monoterapia [61]. Eventi avversi di grado III o superiore sono stati registrati nel 28% dei pazienti in trattamento con pembrolizumab + axitinib e nel 16% di quelli con sunitinib [62].

Le tossicità di grado III e IV più comuni sembrerebbero essere ipertensione (23%), diarrea (10%) e astenia (10%) [59]. Per quanto riguarda la tossicità renale espressa in termini di aumento della creatinina sierica nello studio condotto nel 2018 da Atkins et al. è stata registrata un’incidenza di AKI G1-2 nel 15% dei 52 pazienti e nessun caso G3 o superiore [61]. Un secondo studio condotto da Rini et al. nel 2019 ha invece osservato un’incidenza di insufficienza renale acuta di qualsiasi grado nel 11,5% dei 429 pazienti con un’AKI di G3-4-5 nello 0,5% di questi casi [60].

Un ulteriore studio condotto da Wilky et al. ha confermato un’incidenza di AKI simile agli studi precedenti (18% dei 33 pazienti in trattamento)  [63].

Attualmente un’altra associazione di pembrolizumab con lenvatinib è stata approvata da EMA per il trattamento in prima linea del tumore renale a cellule chiare [64]. Questa stessa associazione è stata recentemente approvata dalla FDA e EMA per il trattamento del carcinoma endometriale avanzato. Ha dimostrato inoltre una buona e duratura risposta antitumorale in studi di fase Ib/II per i tumori uroteliali, carcinoma a cellule squamose di testa e collo, melanoma, tumore polmonare non a piccole cellule e carcinoma renale a cellule chiare [65].

Lo studio clinico di fase 3 KEYNOTE-564 [66], ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della DFS con l’uso di pembrolizumab come terapia adiuvante nei pazienti con tumore a cellule renali a medio e alto rischio di recidiva; quando approvato sarà la prima terapia adiuvante nella storia del tumore del rene.

 

Conclusioni

In un campo in continua evoluzione ed espansione come è quello degli inibitori degli immuno check-point, dove c’è un continuo sviluppo di nuovi farmaci, un aumento dei campi di applicazioni e delle possibili combinazioni, i dati e le indicazioni derivate dall’esperienza sulla gestione delle eventuali tossicità sono ancora pochi in particolare nella popolazione nefropatica. Questo rende fondamentale una collaborazione stretta tra i professionisti.

Champiat et al. individuano due motivi principali: permettere all’oncologo di approfondire le sue conoscenze in merito alla gestione di particolari tossicità disimmuni organo-specifiche e permettere agli specialisti di aumentare le conoscenze in merito alle tossicità farmaco-mediate che coinvolgono l’organo di cui si occupano. Questo permette di creare un circolo virtuoso che pone al centro il paziente, offrendo la miglior gestione possibile. È sempre più evidente negli ultimi anni che la creazione di team multidisciplinari garantisce il più alto standard di cura per il paziente migliorandone l’outcome nel breve e lungo periodo e la qualità della vita [67].

 

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