Factors Associated with Neonatal Arterial Hypertension: Case and Control Study

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Carolina Gutiérrez-Cortés

Carolina Gutiérrez-Cortés1, Catalina Lince-Rivera2, Adriana P. Bohórquez-Peñaranda3, Mariangel Castillo-Arteaga4, Ingrid Mayerly Gómez5, Juan Guillermo Cárdenas-Aguilera 6

1 Specialist in pediatric, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
2 Specialist in pediatric and neonatology, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
3 MSc Clinical Epidemiology, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
4 Specialist in pediatric nephrology, Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, Colombia
5 Specialist in pediatric and neonatology, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
6 Specialist in pediatric nephrology, Subred Integrada de Servicios de Salud Sur Occidente, Bogotá, Colombia

Corresponding author:
Juan Guillermo Cárdenas Aguilera
Pontificia Universidad Javeriana
Bogotá, Colombia
Tel (+57) 601 320 8320
Cra 7 No 40 - 62
Email: cardenasjg@javeriana.edu.co

 

Abstract

Background. Neonatal high blood pressure has been diagnosed more frequently in recent years, and its impact extends to adulthood. However, the knowledge gaps on associated factors, diagnosis, and treatment are challenging for medical personnel. The incidence of this condition varies depending on neonatal conditions. Patients in the Newborn Unit are at increased risk of developing high blood pressure. The persistence of this condition beyond the neonatal stage increases the risk of cardiovascular disease and chronic kidney disease in childhood and adulthood.
Methodology. A case-control study was carried out. It included hospitalized patients with neonatal hypertension as cases. Three controls were randomly selected for each case and matched by gestational age. The variables were analyzed based on their nature. Multivariate analysis was performed using a multivariate conditional regression model to identify variables associated with the outcome. Finally, the model was adjusted for possible confounders.
Results. 37 cases were obtained and matched with 111 controls. In the univariate analysis, heart disease (OR 2.86; 95% CI 1.22-6.71), kidney disease (OR 7.24; 95% CI 1.92-28.28), bronchopulmonary dysplasia (OR 6.62; 95% CI 1.42-50.82) and major surgical procedures (OR 3.71; 95% CI 1.64-8.39) had an association with neonatal arterial hypertension. Only the latter maintained this finding in the multivariate analysis (adjusted OR 2.88; 95% CI 1.14-7.30). A significant association of two or more comorbidities with neonatal arterial hypertension was also found (OR 3.81; 95% CI 1.53-9.49).
Conclusions. The study analyzed the factors related to high blood pressure in hospitalized neonates, finding relevant associations in the said population. The importance of meticulous neonatal care and monitoring of risk factors such as birth weight and major surgeries is highlighted.

Keywords: Hypertension, Prematurity, Bronchopulmonary Dysplasia, Epigenetics, Neonate, Prematurity, Kidney Disease, Blood Pressure

Introduction

With technological advances in neonatal care, Newborn Units (NU) have undergone significant changes, increasing survival in low-weight patients due to prematurity or intrauterine growth retardation. Low birth weight (LBW) is determined to correspond to weights less than 2500 grams (Table 1).

Birth Weight
Less than 2500 g Low birth weight
Less than 1500 g Very low birth weight
Less than 1000 g Extremely low birth weight
Table 1. Low birth weight classifications. Adapted and translated from Atehortua et al. [1].

 

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Advanced Care Planning (ACP) and Hemodialysis: a Pilot Project for the Application of Italian Law 219/2017 in Dialysis Units

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Cristina Tantardini

Cristina Tantardini1, Clara Pelizzari2

1 UO Nefrologia e Dialisi, ASST Crema, Crema (CR), Italia
2 UO Psicologia Clinica, ASST Crema, Crema (CR), Italia

Corresponding author:
Cristina Tantardini
UO Nefrologia e Dialisi
ASST Crema l.go U. Dossena 2, 26013 Crema (CR), Italia
TEL. 0373-280417
e-mail: cristinatantardini@hotmail.com

 

Abstract

The law 219/2017 is the first Italian law about advanced care planning (ACP). ACP is an important part of the therapeutic relationship between patients and doctors: thanks to ACP patients can think and discuss about end of life decisions, considering clinical aspects, but also psychological, cultural, social and ethical issues. Patients prepare themselves in advance because of the possibility of future cognitive impairment, can identify a surrogate decision maker and make end-life decisions according to their goals and values.

End-stage kidney disease (ESRD) is often characterized by important symptoms, psychological suffering and social disadvantage, and patients affected by ESRD often have slow physical and cognitive decline. Despite this, access to palliative care is reduced for these patients as compared to patients affected by other end-stage organ failures. This is the reason why we want to explore the possibility of applying APC to ESRD patients.

This pilot study, regarding three patients from the Dialysis Unit of ASST Crema in Italy, has been conducted to verify the applicability of the law 219/2017 in Dialysis Units. It shows that we have to deeply investigate this issue from both sanitary workers’ and patients’ and families’ points of view. We need more studies with a larger number of patients and a longer period of follow-up, but we also need to teach sanitary workers how to approach APC and to teach people what APC is and why it’s so important for everyone.

Keywords: advanced care planning, end-stage kidney disease, dialysis

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Introduzione

Che cos’è la pianificazione condivisa delle cure (PCC)?

Per “pianificazione condivisa delle cure” si intende un processo che si svolge all’interno di una relazione di fiducia tra il paziente e il personale sanitario, in cui si illustrano al paziente e alle persone a lui vicine la situazione attuale di malattia, le possibilità di cura e la prognosi e si riflette in anticipo in merito alle decisioni relative al fine vita tenendo inevitabilmente conto, oltre che degli aspetti clinici, di quelli psicologici e della dimensione culturale, sociale, spirituale ed etica del paziente [1].

Nel corso di questo processo il paziente si prepara alla propria eventuale, futura, incapacità di autodeterminarsi (e quindi di acconsentire o meno alle cure proposte), può identificare un fiduciario ed esplicita ai curanti le proprie indicazioni per le fasi di incapacità e/o per il fine vita in linea con i propri valori ed i propri obbiettivi [2].

In sintesi, la PCC permette al paziente di esprimere che cosa significhi per lui vivere e morire bene [2, 3]. 

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Apheresis Techniques for the Treatment of Hyperbilirubinemia in the Nephrology Unit

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Corrado Pluvio

Emanuela de Pascale1, Gaia Marinelli1, Pietro Iulianiello2, Rossana Matrisciano2, Davide Viggiano2, Corrado Pluvio1

1 AORN dei Colli, “D. Cotugno” Hospital, Department of Dialysis with Hepatic-Infective Complications, via L. Bianchi, 80131, Naples, Italy
2 Department of Translational Medical Sciences, University of Campania “L. Vanvitelli”, Naples

Corresponding author:
Prof. Davide Viggiano
UON Nefrologia e dialisi
Dip. Scienze mediche traslazionali
Università della Campania, Napoli
Email: davide.viggiano@unicampania.it

 

Abstract

Therapeutic apheresis is an important hematological and nephrological method for conditions with altered plasma composition. It is also indicated for the removal of protein-bound molecules, such as bilirubin. Several techniques can remove these compounds, such as the extracorporeal circulation molecular adsorption system (MARS), plasma exchange (PEX), and plasma adsorption and perfusion (PAP). Here we report our experience in the comparison between MARS, PEX and PAP, since current guidelines do not specify which method is the most appropriate and under which circumstances it should be used.

The choice of technique cannot be based on the desired plasma bilirubin concentration, since these three techniques show similar results with a similar final outcome (exitus). In fact, PAP, PEX and MARS significantly reduce bilirubin levels, but the degree of reduction is not different among the three. Furthermore, the three techniques do not differ in the rate of cholinesterase change, while less reduction of liver transaminases was found by using PAP.

MARS should be preferred in the case of renal involvement (hepatorenal syndrome with hyperbilirubinemia). PAP has the advantage of being simple and inexpensive. PEX remains an option when emergency PAP is not available, but the risk of using blood products (plasma and albumin) must be considered.

Keywords: Molecular Adsorbent Recirculating System, MARS, Plasma Adsorption Perfusion, plasma exchange

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Introduzione: inquadramento storico

La gialla discolorazione della pelle e occhi, lo yearkon ebraico, è una dei mali che la Bibbia riporta qualora non si ascolti la voce di Dio (Deuteronomio 28, 21). Già nel 500 a.C. se ne riconosce la causa nella ostruzione o costipazione del fegato, come riportato dal medico bizantino Alessandro di Tralles, e, infatti, la bile gialla è uno dei quattro umori identificati da Ippocrate di Cos (morto nel 377 a.C.).

Verso la fine del 1800 lo sviluppo di tecniche biochimiche applicate alla clinica porta alla identificazione della bilirubina (fra gli altri anche Virchow diede importanti contributi).

Nel 1933 Zimmermann e Yannet scoprono che il Kernicterus (una degenerazione dei gangli della base in corso di ittero, descritta da Christian Georg Schmorl nel 1904 e prima da Johannes Orth nel 1875) è causato dalla deposizione di bilirubina a livello cerebrale [1].

La bilirubina è lipofila, può attraversare la barriera emato-cerebrale. Gerard Odell nel 1959 [2] e poi il celebre Gilbert nel 1973 [3] dimostrano allora che l’albumina plasmatica riduce i livelli plasmatici di bilirubina grazie a un potente legame fra i due.

Nonostante la coeva introduzione della emodialisi, queste tecniche non si presentano come utili a rimuovere la bilirubina, proprio a causa del forte legame con la albumina, e solo la dialisi peritoneale presenta di una qualche utilità al proposito nei lontani anni ’60 [4].

Nei primi anni ’50 un biochimico dell’Università di Harvard (Boston), Edwin Cohn, usando un pool di plasma umano, sviluppò una procedura su larga scala per la purificazione dell’albumina come alternativa al plasma liofilizzato per i soldati feriti. La “centrifuga di Cohn” fu, di fatto, un antenato della plasmaferesi [5]. 

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The Outpatient Activity of the Onconephrology Clinic of Cremona in the First Semester of 2023

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Marina Foramitti

Marina Foramitti1, Francesca Boni1, Gianluca Marchi1, Laura Cosmai2, Fabio Malberti1

1 UO Nefrologia e Dialisi, ASST Cremona, Italia
2 UO Nefrologia e Dialisi, ASST Fatebenefratelli Sacco

Corresponding author:
Marina Foramitti
UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale di Cremona
Viale Concordia, 1
26100 Cremona, Italia
Tel 0372.405379
E-mail: marina.foramitti@asst-cremona.it

 

Abstract

Despite the rapidly growing area of onconephrology in the last decade, nephropathic patients have been rarely involved in clinical trials of cancer therapy, particularly in the case of chronic kidney disease (CKD) stage 4 (CKD4) or stage 5 (CKD5). We could offer better therapeutic opportunities to our patients thanks to the Onconephrology Clinic and the Multidisciplinary group, in which a dedicated team of specialists guarantees the highest level of possible care. In this paper, we analysed the activity of the first Italian OnconephrologyClinic, twelve years after its foundation. We studied retrospectively a cohort of 174 patients referred to our center in the last six months (from 11/01/2023 to 12/07/2023), with a total of 262 visits (40 first visits). We highlight a prevalence of moderated or advanced kidney disease, in contrast with the literature, which is probably the result of a transversal II level clinic with different specialists involved. Furthermore, in patients with a prolonged follow-up, we observed a progressive better attention to every kidney involvement, particularly in patients in active cancer therapy, by the oncologist colleagues. We observed a reduction of treatment withdrawals due to kidney toxicity, thanks to a multidisciplinary approach and experienced-based management. On the other side, we highlight also a delayed addressing of patients with acute kidney injury (AKI), which often results in chronic kidney damage. This could be related to a delayed identification of the reduced renal function, which is difficult to correctly value in patients with cancer.

Keywords: onconephrology, cancer therapy, nephrectomy, kidney function

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Introduzione

L’onconefrologia, come testimoniato dal crescente numero di articoli pubblicati negli ultimi dieci anni e dal fiorire di congressi dedicati, nonché dalla nascita di ambulatori a impronta multidisciplinare in molte regioni italiane, è una branca super-specialistica che suscita sempre più interesse nel mondo nefrologico. La ricerca in ambito oncologico genera nuovi farmaci con una rapidità a cui il nefrologo non è uso: nell’ultimo decennio, dopo le terapie a bersaglio molecolare, sono stati introdotti nuovi antimetaboliti, gli inibitori dei chekpoint immunitari, i farmaci coniugati, nonché protocolli di combinazione spesso comprendenti platini e/o molecole a eliminazione o tossicità renale. Per il nefrologo che si accosta a questo ambito, l’aggiornamento continuo sul panorama farmacologico non è sufficiente. Infatti, più del 70% degli studi registrativi, a partire dalla fase II, non comprendono pazienti affetti da insufficienza renale cronica, specie se moderato-severa [1, 2] nonostante le linee guida dell’EMA [3] circa il disegno degli studi di farmacocinetica; inoltre, la letteratura offre pochi studi di farmacocinetica in fase di post marketing. A complicare le cose, non vi è uniformità negli strumenti usati negli studi registrativi né per quanto riguarda i criteri “renali” di esclusione, né per la valutazione della funzione renale. Per questi motivi, la mancanza di un nefrologo dedicato frequentemente preclude a questo gruppo di pazienti possibilità terapeutiche che non dovrebbero essergli negate, vista sia l’elevata incidenza di tumori nella popolazione con CKD che l’eccesso di mortalità per neoplasia dei pazienti nefropatici sia in terapia conservativa [4, 5] che in trattamento dialitico sostitutivo [6] rispetto alla popolazione generale. 

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Correlation of Beta Trace Protein Levels with Serum Creatinine-Based Estimated Glomerular Filtration Rate Equations in Chronic Kidney Disease

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Rengarajan Geethanjali

Rengarajan Geethanjali1, Murugan Ganesh2, Anjana Vinod2, Elumalai Ramprasad3, Varadharajan Jayaprakash4

1 Department of Biochemistry, Government Medical College, Thiruvallur, India
2 Department of Biochemistry, Sri Ramachandra Institute of Higher Education and Research (SRIHER), Chennai
3 Department of Nephrology, Sri Ramachandra Institute of Higher Education and Research (SRIHER), Chennai
4 Department of Nephrology, SRM Medical College Hospital and Research Centre, SRM IST, Chengalpattu Dt, India

Corresponding author:
Dr. Rengarajan Geethanjali, MD,
Assistant Professor, Department of Biochemistry,
Government Medical College, Thiruvallur, India
E-mail: dr.anjalimbbs@gmail.com

 

Abstract

Background. Estimated GFR (eGFR) is calculated using serum creatinine (SCr) based equations which have their own limitations. Novel biomarkers like beta trace protein (BTP) are studied for eGFR estimation. The aim of this study is to determine the serum levels of BTP in healthy controls and chronic kidney disease (CKD) cases and to find out the correlation of BTP levels with that of SCr and SCr-based eGFR formulas.
Methods. The control group comprised of 20 healthy adults. The cases comprised of 20 patients each in CKD stages 3, 4, and 5, categorized based on eGFR calculated using MDRD formula. Baseline characteristics of the study population were recorded. BTP was measured by ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) method and SCr by modified Jaffe’s method. The statistical analyses were performed with the SPSS for Windows, version 16.0.
Results. The median value of blood urea nitrogen (BUN) in the cases was 26.50 mg/dL (IQR 19.25-37) and for control it was 9.5 mg/dL (IQR 8-12). The median value of SCr in the cases was 2.75 mg/dL (IQR 1.725-4.45) and in the controls, it was 0.7mg/dL (IQR 0.6 -0.8). The median value of BTP in cases was 6389.25 ng/ml (IQR 5610.875-10713.75) and in controls, it was 1089.5 ng/ml (IQR 900.5-1309.75).
Conclusion. Serum BTP levels correlated with SCr levels and renal function. We could establish the relationship between the two biomarkers, SCr and BTP, and derive a regression equation.

Keywords: Beta trace protein, estimated GFR, CKD, correlation

Introduction

Any structural or functional abnormalities of the kidneys that persist beyond 3 months irrespective of the etiology is defined as chronic kidney disease (CKD) [1]. In clinical practice, renal function is assessed indirectly using serum creatinine (SCr) values and SCr-based glomerular filtration rate (GFR) equations. The ‘gold standard’ for GFR estimation, the inulin clearance cannot be used routinely, because of the difficult and cumbersome nature of the procedure. Serum cystatin C based equations have also been recently developed [2, 3]. Notable equations are Cockroft-Gault formula, Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) equation and Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) equation [4, 6]. However, each equation has its own inherent limitations such as a lack of accuracy, precision, and variations with ethnicity [7, 8].

Factors such as protein intake and muscle mass determine SCr levels. Due to lower muscle mass, SCr levels are lower in women and in older individuals. SCr level has a curvilinear relationship with GFR because of its tubular secretion in mild-to-moderate degrees of renal failure. A SCr value of 1.5 mg/dl could represent a GFR of anywhere between 30-90 ml/min. Such wide range of eGFR is not acceptable and hence, SCr-based assays are not considered ideal. The need for better biomarkers need not be overemphasized.

Beta Trace Protein (BTP) is a monomeric low-molecular-weight glycoprotein with 168 amino acids. The molecular mass of BTP is estimated to be between 23000 and 29000 daltons. It depends on N-glycosylation at three positions in its structure. BTP mRNA is expressed in the choroid plexus, pachymeninges, and oligodendrocytes. BTP synthesis occurs in testes, epididymis, and heart in small quantities. The elimination of BTP is by glomerular filtration. It is reabsorbed by the proximal tubular cells and actively degraded within the lysosomes. The t- 1/2 of BTP is about 1.2 hours [9, 12].

Hence, BTP-based GFR equations could mitigate the limitations of SCr-based equations for GFR estimation. No studies on correlation of serum BTP levels with SCr-based eGFR are available yet from South Asian population.

 

Methods

This study was done as a cross-sectional study at Sri Ramachandra Institute of Higher Education and Research (SRIHER), after obtaining Institutional ethics committee clearance (Ethics Reg No: CSPMED/19/NOV/57/170). Informed consent in written form was obtained from all study participants prior to this study.
The control group was comprised of 20 healthy male and female adults. The ‘cases’ group comprised of 20 patients each in CKD stages 3, 4, and 5. The CKD stages were categorized based on eGFR calculated using MDRD formula. Baseline characteristics of the cases and controls such as age, gender, body mass index (BMI), and blood pressure were recorded. Based on the SCr levels, eGFR was estimated for both the cases and controls using existing formulae, MDRD and CKD-EPI. Blood pressure was measured using aneroid sphygmomanometer.
Renal failure patients of > 18 years of age in CKD stages 3, 4 and 5, who visited nephrology outpatient department were recruited for this study. Controls were healthy males and females who had attended master health check-up facility in the hospital. The study excluded paediatric and adolescent population, pregnant women and transplant recipients. A venous blood sampling was carried out by trained phlebotomist.
The quantitative estimation of urea was determined by Kinetic UV / Urease – GLDH method. The quantitative estimation of SCr was determined by modified Jaffe’s method. Both the assays were done in Beckman Coulter AU 5800 and AU 680 Automated Clinical Chemistry Analyzers. BTP was assayed by immunometric (sandwich) ELISA from Cayman chemicals – Prostaglandin D synthase lipocalin type human ELISA kit, Item no: 10007684.

Statistical analyses

The statistical analyses were performed with the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistical software package for Windows, version 16.0. Shapiro-Wilks test was used as test for normality. Mean and standard deviation were calculated for the age and BMI. Independent sample-t test was performed and a two-tailed ‘p’ value of < 0.05 was considered statistically significant. For parameters such as BUN, SCr, MDRD equation based eGFR, CKD-EPI equation based eGFR, serum BTP levels, systolic and diastolic BP that followed non-normal distribution, median and interquartile range (IQR) were calculated. Mann-Whitney U test and Kruskal-Wallis test were used for parameters of non-normal distribution and ‘p’ value of < 0.05 was considered statistically significant. One way ANOVA was performed for parameters of normal distribution and ‘p’ value of < 0.05 was considered statistically significant. Correlation analysis between BTP and BUN, Creatinine, MDRD eGFR, CKD-EPI eGFR, SBP and DBP was done by Spearman correlation in the study cohort and ‘p’ value of < 0.001 was considered statistically significant.

 

Results

This study cohort (n=80) included 48 males (60%) and 32 females (40%). The mean age of controls was 40.3±10.702 years and that of CKD cases was 55.53±15.285 years (p <0.05). The mean BMI of controls was 25.150±3.618 kg/m2 and that of cases was 26.88±5.297 kg/m2 (p 0.407). The median and IQR for systolic blood pressure (SBP) in the cases was 140 mm Hg (IQR 130 -140) and in the controls was 110 mm Hg (IQR 100-110). The median diastolic blood pressure (DBP) in the cases was 80 mm Hg (IQR 80-90), and in the controls it was 70 mm Hg (IQR 70-80). The blood pressure was significantly higher in all stages of CKD when compared to the control group (p <0.001).
The median value and IQR of BUN in the cases was 26.50 mg/dL (19.25-37) and in the controls was 9.5 mg/dL (8-12). The median value of SCr in the cases was 2.75 mg/dL with IQR (1.725-4.45), and in the controls it was 0.7 mg/ dL (IQR 0.6 – 0.8). The median value of eGFR using MDRD equation for cases was 23.950 ml/ min/1.73m2 (IQR 12.825-37.5), and for controls it was 105.6 ml/ min/1.73 m2 (IQR 100.8-115.875). Median value of GFR estimated using CKD-EPI for cases was 23.5 ml/min/1.73m2 (IQR 12-38.5) and for controls, it was 112.5 ml/min/1.73m2 (106.25-116.5) (Table I). BUN and SCr were significantly increased in the cases than in controls, as expected (p < 0.001). MDRD eGFR and CKD-EPI eGFR were significantly decreased in the cases than in controls (p <0.001).

Parameter CKD (n=60) Control (n=20) p-value

BUN

(mg/dL)

 26.50

(19.25-37)

 9.5

(8-12)

 <0.001**

Creatinine

(mg/dL)

 2.75

(1.725-4.45)

 0.7

(0.6-0.8)

 <0.001**

MDRD eGFR

(ml/min/1.73m2)

 23.950

(12.825-37.5)

 105.6

(100.8-115.875)

 <0.001**

CKD-EPI eGFR

(ml/min/1.73m2)

 23.5

(12-38.5)

 112.5

(106.25-116.5)

 <0.001**
Table I. Comparison of BUN, Creatinine, MDRD eGFR, and CKDEPI eGFR between chronic kidney disease patients (CKD group) and control group (normal healthy individuals).
Data represented as median with interquartile range. Comparison done via Mann-Whitney U test. *Statistically significant (p<0.05) * *Statistically significant (p<0.001)

The median value and IQR of BTP in ‘cases’ were 6389.25 ng/ml (5610.875-10713.75), and in controls it was 1089.5 ng/ml (900.5-1309.75). Serum BTP levels were significantly increased in all CKD stages when compared with the control group (p <0.001) (Table II).

Parameter CKD (n=60) Control (n=20) p-value

BTP

(ng/ml)

 6389.25

(5610.875-10713.75)

 1089.5

(900.5-1309.75)

 <0.001**
Table II. Comparison of Beta trace protein (BTP) between chronic kidney disease patients (CKD group) and control group (normal healthy individuals).
Data represented as Median with interquartile range. Comparison done via Mann Whitney U test. *Statistically significant (p<0.05) * *Statistically significant (p<0.001)

The parameters were compared among groups CKD 3, CKD 4, CKD 5, and control group. Normal distribution was seen for parameters BMI, BTP, MDRD eGFR and CKD-EPI eGFR. Non-normal distribution was seen for parameters age, BUN, SCr, SBP and DBP. The median and IQR of BUN in CKD Stage 3 group was 19.5 mg/dl (15.25-22.5), in CKD Stage 4 group was 26 mg/dL (19.5-32), in CKD Stage 5 group was 38.5 mg/dL (34.25 -45) and in control was 9.5 mg/dL (8-12). The values are statistically significant, (p < 0.001) as calculated by Kruskal-Wallis test. BUN levels were significantly higher in all stages of CKD when compared with the control group. There was significant difference between stage 3 and stage 5 CKD cohorts, but significance was not demonstrated between stage 3 and stage 4, and stage 4 and stage 5 groups. The median and IQR of SCr in CKD stage 3 group was 1.6 mg/dL (1.4-1.775), in CKD stage 4 group was 2.75 mg/dL (2.43-3.15), in CKD stage 5 group was 5.2 mg/dL (4.35 – 5.775), and in control group it was 0.7 mg/dL (0.6-0.8). The values are statistically significant, (p < 0.001) as calculated by Kruskal-Wallis test. SCr levels were significantly higher in all stages of CKD when compared with the control group. There was significant difference in SCr levels between CKD stage 3 and 5 and also between CKD stage 4 and 5. There was no significance seen between stage 3 and stage 4 CKD cohorts.
The mean BMI of CKD stage 3 group was 27.24 ± 5.13 kg/m2, CKD stage 4 group was 27.63 ± 6.32 kg/m2, CKD stage 5 group was 25.77 ± 4.33 kg/m2, and in control group it was 25.82 ± 3.62 kg/m2. There was no statistical significance among the groups for BMI. The mean MDRD eGFR of CKD stage 3 group was 42.86 ± 7.42 ml/ min/1.73m2, CKD stage 4 group was 22.84 ± 4.37 ml/ min/ 1.73m2, CKD stage 5 group was 10.41 ± 2.63 ml/ min/1.73m2, and in control group it was 107.25 ± 8.88 ml/min/1.73m2. The mean CKD-EPI eGFR of CKD stage 3 group was 45.8 ± 9.73 ml/min/1.73m2, CKD stage 4 group was 23.75 ± 4.62 ml/ min/1.73m2, CKD stage 5 group was 10.3 ± 2.56 ml/min/1.73m2, and in control group it was 112.35 ± 8.29 ml/min/1.73m2. There was statistical significance among the groups for eGFR by MDRD and CKD-EPI equations. The mean BTP levels of CKD stage 3 was 5222.33 ± 900.15 ng/ml, CKD stage 4 was 6234.23 ±575.31 ng/ml, CKD stage 5 was 11628.3 ± 1695.39 ng/ml, and in control group was 1130.35 ± 314.42 ng/ml. BTP levels were significantly higher in the CKD groups when compared to the control group. BTP levels were significantly higher in CKD stage 5 when compared to CKD stage 3 and CKD stage 4. BTP levels were significantly higher in CKD stage 4 when compared to CKD stage 3 (Table III). 

Parameter CKD3 (n=20) CKD4 (n=20) CKD 5 (n=20) Control

(n=20)

 p-value

BMI

(Kg/m2)

 27.24

± 5.13

 27.63

± 6.32

 25.77

± 4.33

 25.82

± 3.62

 0.522

MDRD eGFR

(ml/min/1.73m2)

 42.86

± 7.42

 22.84

± 4.37

 10.41

± 2.63

 107.25

± 8.88

 <0.001**

CKD-EPI eGFR

(ml/min/1.73m2)

 45.8

± 9.73

 23.75

± 4.62

 10.3

± 2.56

 112.35

± 8.29

 <0.001**

BTP

(ng/ml)

 5222.33 ± 900.15 6234.23

± 575.31

 11628.3

± 1695.39

 1130.35 ± 314.42 <0.001**
Table III. Comparison of BMI, MDRD eGFR, CKD-EPI eGFR and BTP among the groups CKD stage 3, CKD stage 4, CKD stage 5 and control group. Data represented as Mean ± standard deviation (SD). Comparison done by One way ANOVA test. *Statistically significant (p<0.05) * *Statistically significant (p<0.001).

The correlation analysis between BTP and BUN, SCr, MDRD eGFR and CKD-EPI eGFR was done by Spearman correlation in the study cohort (n=80) (Table IV). In the correlation analysis between BTP and BUN, the correlation coefficient (R-value) was 0.835, implying a positive correlation between the two parameters. The correlation was statistically significant (p <0.001). The correlation coefficient (R-value) for correlation analysis between BTP and SCr was 0.917 with p<0.001, implying a statistically significant positive correlation between these two parameters. In the correlation analysis between BTP and eGFR based on MDRD equation, the correlation coefficient (R-value) was –0.913 (p<0.001) and R-value for BTP and eGFR based on CKD-EPI equation was –0.909 (p<0.001). This showed a statistically significant negative correlation between eGFR based on MDRD equation and eGFR based on CKD-EPI equation with BTP.

Regression Equation

Using SCr values and BTP levels, we could establish the relationship between the two biomarkers and derive a regression equation.

Serum creatinine = 0.014 +0.422 × BTP / 1000

BTP scores over serum creatinine values in CKD stages 3, 4, and 5. BTP detects CKD (stage 3 and above) above the cut-off of 2818.5 ng/ml when compared to SCr (Figure 1).

Figure 1. Linear regression analysis between serum creatinine and BTP.
Figure 1. Linear regression analysis between serum creatinine and BTP.Fig

Discussion

Low-molecular-weight-proteins such as BTP and beta-2 microglobulin (B2M) are recently studied as new endogenous markers for GFR estimation [9, 12]. BTP has been investigated for assessment of GFR in adult and paediatric population.

Pöge et al. developed eGFR equations from 85 adult kidney transplant recipients with mean age of 50 years and mean GFR 39 ml/min/1.73 m2. They developed two equations, which required SCr and blood urea levels in addition to BTP levels [13].

                   GFR1 = 89.85 × BTP-0.5541 × urea-0.3018

                   GFR2 = 974.31× BTP-0.2594 × serum creatinine-0.647

In another similar study, White et al. developed two GFR estimation equations from 163 adult kidney transplant recipients with mean age of 53±12 years and mean GFR of 59±23 ml/min/1.73 m2. Male population constituted 67% and whites 90% in this study cohort. They included a correction factor for females in their equation [14].

                   GFR1 = 112.1 × BTP-0.662× urea-0.280 × (0.880 if female)

                   GFR2 = 167.8 × BTP-0.758 × serum creatinine-0.204 × (0.871 if female)

Bhavsar et al. studied the role of BTP for predicting hypertensive CKD progression to ESRD in African Americans. They compared BTP levels and cystatin C with measured GFR using iothalamate clearance. 246 individuals reached ESRD and at the end of follow-up period of 102 months, it was demonstrated that BTP levels fared better in predicting ESRD when compared to other markers [15]. In a similar study by Katharina-Susanne Spanaus et al. in primary nondiabetic CKD, the investigators demonstrated that the diagnostic performance of all three biomarkers ‒ SCr, serum cystatin C, and serum BTP levels ‒ for detecting even minor degrees of deterioration of renal function was good. The study was done in 177 patients with 7 years follow-up. All 3 markers provided similar risk prediction for progression to CKD [16]. Foster et al. demonstrated that the use of multiple biomarkers improves risk prediction in individuals with moderate CKD. Serum levels of BTP and B2M might contribute in predicting additional risk information beyond conventional eGFR equations. The study was prospective cohort study, which included 3,613 adults from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study. The mean age of the study cohort was 57.9 years. Females constituted 45%, diabetics 51.9% and non-Hispanic Blacks 41% of the study cohort [17].
Clinical investigations did not establish the superiority of BTP over conventional markers consistently. Natalie Ebert et al. in their study in 566 elderly (more than 70 years of age) participants concluded that BTP did not outperform serum creatinine and cystatin C levels in estimating GFR [18]. Karin Werner et al. demonstrated the superiority of GFR estimation using combined SCr and serum cystatin C levels over GFR estimation done using BTP and B2M levels. They concluded this from their validation study in 126 elderly participants aged between 72 years and 98 years with a mean measured GFR (mGFR) of 54 ml/min/1.73 m2. The mGFR was done using iohexol clearance [19].
Studies similar to those carried out in adults using BTP for GFR estimation were conducted in children by Abbinkwt al., Benlarmi et al., and Witzel et al. [20, 22]. It is to be noted that none of these BTP based equations have been validated in a large sample size for GFR estimation. Hence, clinicians still rely on SCr and SCr-based eGFR equations.
Measurement of BTP is done by nephelometric method or by ELISA [23]. Published studies on BTP have used mostly nephelometry-based assays. Bhavsar et al. in their study on the role of BTP for predicting hypertensive CKD progression used nephelometric assay for BTP estimation. [15] Nephelometric BTP estimation was also used by Katharina Susanne Spanaus et al. in primary nondiabetic CKD, where the investigators demonstrated that the diagnostic performance of all three biomarkers ‒ SCr, serum cystatin C, or serum BTP ‒ for detecting even minor degrees of deterioration of renal function was good [16]. The same nephelometric BTP assay was used by Lesley A. Inker and his colleagues when estimating GFR using BTP and B2M in CKD and dialysis population [24]. Natalie Ebert et al. and Karin Werner et al. used the same techniques for BTP estimation in their studies [18]. In our study, BTP levels were estimated using ELISA.
There was a significant positive correlation between BUN and SCr with BTP levels. Hebaha et al. have also reported a positive correlation among these parameters in their prospective cohort study comprising 40 Type II Diabetes mellitus patients and 10 controls [22]. Significant negative correlation between MDRD eGFR and CKD-EPI eGFR with BTP was seen in our study (Table IV).

Parameter Correlation coefficient (R-value) with BTP p-value
BUN 0.835 <0.001**
Creatinine 0.917 <0.001**
MDRD eGFR -0.913 <0.001**
CKD-EPI eGFR -0.909 <0.001**
Table IV. Correlation analysis between Beta trace protein (BTP) and BUN, Creatinine, MDRD eGFR and CKD-EPI eGFR. Spearman correlation; Correlation coefficient expressed as R-value. *Statistically significant (p<0.05) * *Statistically significant (p<0.001)

Although several studies on GFR estimation using serum BTP levels had been done in the West, no studies are available from South Asia. Even studies demonstrating the correlation between SCr and SCr-based eGFR with serum BTP levels are not yet available. This might be due to the fact that ‘normal’ values of BTP are not yet arrived and the values obtained from the studies have not been validated in a larger population to be accepted universally.
Our study has several advantages. To our knowledge, this is the first study of BTP level estimation using ELISA method in an Indian population. In our study, BTP levels correlated well with SCr levels and SCr-based eGFR formulas in CKD. We could derive a regression equation using SCr and BTP levels. Hence, serum BTP levels may be a useful and reliable biomarker for identifying the magnitude of renal dysfunction in CKD patients.
The main limitation of our study is that it is a single centre study and study population were only from Indian ethnicity. BTP levels were assayed by ELISA method only. BTP estimation using nephelometry in addition to ELISA technique would have added more value to the study.
Having demonstrated the correlation of BTP with SCr and SCr-based eGFR formulas, we recommend validating this study findings in a larger cohort. Development of an eGFR formula using BTP levels with or without SCr, cystatin C and B2M could be attempted. BTP can also be studied as a biomarker for adverse clinical outcomes including cardiovascular diseases in early stages of CKD [25]. Urinary BTP levels and its correlation with early GFR impairment in cases of acute kidney injury (AKI) and CKD could be explored in the future [26].

 

Conclusion

Serum BTP levels, estimated by ELISA correlates with SCr levels and renal function. As the renal function deteriorates in advanced stages of CKD, there is corresponding increase in serum BTP levels. A relationship between the two biomarkers, SCr and BTP was established and a regression equation was derived. BTP detects CKD (stage 3 and above) above the cut-off of 2818.5 ng/ml when compared to SCr. Serum BTP levels could be superior to SCr levels in diagnosing CKD in stages 3 to 5. Serum BTP is a potential biomarker for GFR estimation and could overcome the limitations of SCr-based eGFR equations.

 

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New Therapeutic Strategies in the Treatment of CKD Anemia: Hypoxia-Induced Factor Prolyl-Hydroxylase Inhibitors

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Marco Taurisano

Marco Taurisano1, Paolo Protopapa2, Silvia Barbarini2, Andrea Mancini1, Cosma Cortese3, Marcello Napoli2

1 UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale “Di Venere”, Bari
2 UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale “Vito Fazzi”, Lecce
3 UOC Nefrologia, Dialisi e Trapianto Policlinico di Bari

Corresponding author:
Marco Taurisano
UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale “Di Venere”, Bari.
Via Ospedale di Venere 1 - 70131 Bari (BA)
Cell. +39 3801843301
E-mail: taurisanomarco@tiscali.it

 

Abstract

The link between chronic renal failure and anemia has been known for more than 180 years, negatively impacting the quality of life, cardiovascular risk, mortality, and morbidity of patients with chronic kidney disease (CKD). Traditionally, the management of anemia in CKD has been based on the use of replacement martial therapy, vitamin therapy, and the use of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs). In recent years, alongside these consolidated therapies, new molecules known as hypoxia-induced factor prolyl-hydroxylase inhibitors (HIF-PHIs) have appeared. The mechanism of action is expressed through an increased transcriptional activity of the HIF gene with increased erythropoietin production. The drugs currently produced are roxadustat, daprodustat, vadadustat, molidustat, desidustat, and enarodustat; among these only roxadustat is currently approved and usable in Italy. The possibility of oral intake, pleiotropic activity on martial and lipidic metabolism, and the non-inferiority compared to erythropoietins make these drugs a valid alternative to the treatment of anemia associated with chronic kidney disease in the nephrologist practice.

Keywords: CKD, Anemia, Erythropoietin, HIF, Roxadustat

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

Il link che intercorre tra malattia renale cronica (MRC) e anemia è ormai noto da più di 180 anni [1]. La Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) definisce l’anemia come la presenza di valori di emoglobina sierica (Hb) < 13,0 g/dl per gli uomini e < 12,0 g/dl per le donne non in stato di gravidanza.

Ad oggi è ormai consolidato come al progredire della malattia renale incrementi anche la prevalenza di anemia, condizione che impatta negativamente sulla qualità di vita, sul rischio cardiovascolare, sulla mortalità e sulla morbidità di pazienti già con rischio aumentato per tutte queste condizioni [2–4].

L’anemia associata a malattia renale cronica è determinata da differenti meccanismi patogenetici. Oltre alla diminuita capacità del rene di produrre l’eritropoietina (EPO), si è visto come l’attività delle tossine uremiche sia capace di inibire i meccanismi deputati all’eritropoiesi e diminuire la sopravvivenza degli eritrociti. Accanto a questi meccanismi si aggiungono le alterazioni del metabolismo marziale, dove l’eccesso di epcidina risulta il principale attore impattando negativamente sull’assorbimento dietetico del ferro e sulla mobilizzazione dei suoi depositi corporei [5].

Tradizionalmente la gestione dell’anemia in corso di MRC si è basata sull’uso di terapia marziale di rimpiazzo e sull’uso di agenti stimolanti l’eritropoiesi (erythropoiesis-stimulating agents, ESAs) [6–8]. È proprio da questi ultimi agenti che, a partire dagli anni ’80, i pazienti hanno avuto il maggior beneficio tramite una riduzione dei sintomi relativi all’astenia e la liberazione dalla dipendenza di emotrasfusioni e delle correlate complicanze, tra cui sovraccarico marziale, infezioni e sensibilizzazioni che potenzialmente inficiavano le possibilità di trapianto. Secondo le principali linee guida, in pazienti con MRC, la presenza di valori di emoglobina compresi tra 9-10 g/dl necessita di correzione mediante la somministrazione di eritropoietine, fino al raggiungimento i valori compresi tra 11-12 g/dl, con una personalizzazione della terapia a seconda dei casi [2].

Se da un lato i benefici derivanti da tali terapie sono molteplici, bisogna considerare la presenza di effetti avversi. I pazienti sottoposti a terapia con ESAs presentano un aumentato rischio di ipertensione, convulsioni e coagulazione dell’accesso vascolare per emodialisi [9, 10]. Inoltre, gli ESAs non si sono dimostrati efficaci nel ridurre gli aventi avversi correlati all’anemia (mortalità, eventi cardiovascolari non fatali, ipertrofia ventricolare sinistra e progressione della malattia renale) in studi prospettici controllati e randomizzati [11–13].
Recenti studi in pazienti affetti da CKD in emodialisi e pre-dialisi dimostrano un aumento del rischio di morte, di eventi avversi cardiovascolari ed ictus [14, 15]. Infine, questi agenti sono stati associati a progressione di malattie maligne e a morte in pazienti affetti da neoplasia [16].

La terapia marziale si colloca accanto alla terapia con ESAs nel trattamento dell’anemia secondaria a CKD. Il ferro è fondamentale non solo per implementare i depositi, ma anche per rendere più efficace l’azione degli ESAs [17, 18].

La progressiva riduzione di efficacia degli ESAs parallelamente alle preoccupazioni relative ai potenziali eventi avversi di questi farmaci, hanno progressivamente portato allo sviluppo di nuovi farmaci che presentassero una migliore sicurezza generale e cardiovascolare, superando l’iporeattività degli ESAs associata all’infiammazione.

Tra i nuovi approcci terapeutici compaiono gli inibitori del dominio prolil idrossilasi del fattore inducibile da ipossia (HIF-PHIs).

 

Meccanismo molecolare e farmacodinamica

I fattori indotti dall’ipossia (Hypoxia-inducible factors ‒ HIFs) sono dei fattori di trascrizione regolati dalla quantità di ossigeno presente nell’ambiente cellulare. Il fattore HIF fu originariamente identificato nel 1991 da Semenza e collaboratori [19].

HIF è costituito da una subunità α sensibile all’ossigeno e da una subunità β, formando una struttura etero dimerica [20].

In condizioni di normo ossigenazione cellulare, la subunità α di HIF viene idrossilata da una prolil-idrossilasi (PHD) con conseguente ubiquitinazione da parte della E3 ubiquitina ligasi (processo facilitato dal legame con la proteina di Von Hippel-lindau (VHL)) e successiva degradazione proteasomica. In condizioni di ipossiemia, invece, l’attività di PHD è ridotta e ciò consente la sopravvivenza e la traslocazione nucleare di HIF α dopo la sua dimerizzazione con la subunità β [21] determinando l’attivazione trascrizionale genetica.

Sono stati identificati tre distinti sottotipi di HIF-α: HIF-1α, HIF-2α e HIF-3α. HIF-1α è espresso in quasi tutte le cellule e la sua attività nucleare determina la trascrizione di numerosi geni coinvolti nel metabolismo energetico, glucidico e marziale, nell’angiogenesi e nell’infiammazione [22]. HIF-2α è principalmente espresso da cellule simil-fibroblastiche presenti nell’interstizio renale e dalle cellule endoteliali, anche se studi successivi hanno dimostrato la sua espressione negli epatociti, cardiomiociti, pneumociti e cellule gliali [23, 24]. Esso è principalmente coinvolto nella regolazione della produzione di eritropoietina (EPO) e nel trasporto marziale [25]. La funzione del sottotipo HIF-3α non è nota, ma si pensa possa essere coinvolta nella regolazione dell’espressione genica degli altri due sottotipi [23].

Mentre il rene rappresenta la principale fonte fisiologica di produzione di EPO nell’età adulta, il fegato risulta essere il sito principale di sintesi durante lo sviluppo embrionale. In ogni caso, nell’adulto, il fegato mantiene la sua capacità di sintesi in risposta ad una moderata o severa ipossia o in caso di attivazione farmacologica del fattore HIF [26]. Infatti, similmente al rene, il fegato risponde in presenza di ipossia severa incrementando il numero di epatociti EPO secernenti localizzati attorno alle vene centrali [27]. Va inoltre considerato come l’espressione di mRNA per EPO è stata riscontrata anche nelle cellule cerebrali, polmonari, cardiache, nel midollo emopoietico, nella milza e nel tratto riproduttivo [28].

Da quanto suddetto, la capacità dei farmaci che vengono qua descritti di determinare una correzione dei valori di emoglobina nel paziente con malattia renale cronica è legata all’inibizione delle prolil-idrossilasi (PHD) che, non potendo determinare l’ubiquitinazione e conseguentemente la degradazione del fattore HIF, fa sì che quest’ultimo possa traslocare nel nucleo ed avviare i processi trascrizionali descritti (Figura 1).

Figura 1. In questa figura è rappresentata la regolazione del fattore HIF in condizioni di normossia e ipossia, modulata dall’azione dei farmaci inibitori la prolil idrossilasi (PH) coinvolta nella degradazione proteasomica del fattore nucleare di trascrizione HIF.
Figura 1. In questa figura è rappresentata la regolazione del fattore HIF in condizioni di normossia e ipossia, modulata dall’azione dei farmaci inibitori la prolil idrossilasi (PH) coinvolta nella degradazione proteasomica del fattore nucleare di trascrizione HIF.

In tal modo si genera un’incrementata produzione di EPO che a livello midollare determinerà lo stimolo all’eritropoiesi. Dagli studi effettuati, l’attività di tali farmaci, però, non si limita solo all’incremento dell’EPO. L’azione sul fegato garantisce anche una soppressione dell’epcidina, un’aumentata espressione di ceruloplasmina, transferrina e recettori della transferrina, con incremento dell’assorbimento e biodisponibilità del ferro [29–32], effetto sinergico con l’incremento dell’EPO nel correggere l’anemia in pazienti con MRC che, com’è noto, presentano uno stato infiammatorio cronico con carenza marziale cronica e frequente resistenza alla terapia con EPO [33].

Allo stato attuale sono disponibili diverse molecole inibitrici della prolil-idrossilasi del fattore ipossia indotto per il trattamento dell’anemia nel paziente con MRC dipendente o non dipendente da emodialisi. Tra queste si annoverano: roxadustat, daprodustat, vadadustat, molidustat, desidustat ed enarodustat. Il roxadustat ha ricevuto l’approvazione dalla EMA e dall’AIFA nel 2021, mentre l’FDA ha approvato il daprodustat nei primi giorni del febbraio 2023.

 

Farmacocinetica

Questi farmaci vengono assunti per via orale, il loro assorbimento è indipendente dalla presenza di cibo, ma può essere limitato dalla presenza di chelanti a scambio ionico. Dopo l’assorbimento subiscono un metabolismo di primo passaggio a livello epatico ad opera del citocromo P-450 e della uridina difosfato grucoronil transferasi. Il metabolita attivo circola nel plasma legato per il 99% a proteine plasmatiche per cui la sua biodisponibilità non è influenzata dal trattamento emodialitico.

L’eliminazione avviene con urine e feci in massima parte come metaboliti, in minima parte come farmaco non modificato [34].

 

Effetti collaterali

Al pari degli ESAs, anche gli HIF-PHIs possono presentare potenziali eventi avversi dipendenti da dose e farmacocinetica.

Poiché i fattori responsabili della produzione di eritropoietina sono altamente sensibili all’ipossia rispetto ad altri bersagli HIF (quali ad esempio il VEGF) [35], gli HIF-PHIs sono in grado di ottenere effetti pro-eritropoietici a dosi che non elicitano un più ampio spettro di risposte di HIF nei pazienti con CKD, compresa la stimolazione di pathway VEGF-dipendenti [36].

Gli eventi avversi gravi (SAE), riportati negli studi di fase 3, non sono stati considerati correlati al farmaco e rientravano nell’intervallo delle frequenze attese di SAE nei pazienti con CKD.

Tuttavia, le informazioni sulla prescrizione della Japanese Pharmaceutical and Medical Devices Agency includono un avviso di sicurezza relativo al rischio potenziale di tromboembolia, infarto cerebrale e miocardico, embolia polmonare e trombosi venosa profonda e degli accessi vascolari con HIF-PHIs [37]. Una maggiore incidenza di eventi tromboembolici (11,3% vs. 3,9%) è stata riportato con roxadustat rispetto a darbepoetina alfa nell’analisi di sicurezza degli studi aggregati di fase 3 nei pazienti in emodialisi [37].

I dati preliminari di 3 studi con roxadustat in pazienti dializzati non hanno riportato alcun aumento del rischio di mortalità per tutte le cause e per roxadustat rispetto a epoetina alfa, mentre il rischio insufficienza cardiaca o angina instabile, che richiede ospedalizzazione, è stato significativamente ridotto per roxadustat vs epoietin alfa [38]. Questo potrebbe essere dovuto ai potenziali effetti pleiotropici da parte di HIF-PHIs quali roxadustat e daprodustat che si sono dimostrati in grado di ridurre i livelli sierici di colesterolo totale, LDL e trigliceridi [39–41]. L’effetto ipolipemizzante potrebbe essere spiegato dall’aumento dell’assorbimento HIF-dipendente delle lipoproteine e dalla riduzione della sintesi del colesterolo attraverso una maggiore degradazione della 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA reduttasi [42, 43].

L’iperkaliemia è un evento avverso segnalato frequentemente con roxadustat negli studi cinesi di fase 3 sia nei pazienti con CKD non dipendenti da dialisi (NDD-CKD) che in quelli in trattamento emodialitico (DD-CKD) [44–47] e in studi di fase 2 in pazienti trattati con altri HIF-PHIs [48, 49]. Un ulteriore evento avverso segnalato in pazienti in terapia con roxadustat non in dialisi è l’acidosi metabolica, sebbene i meccanismi alla base non siano chiari, riportata nel 12% dei casi [45]. Vi sono poi da prendere in considerazione potenziali eventi avversi correlati agli effetti pro-angiogenici degli HIF-PHIs. In particolare, in pazienti con retinopatia vascolare [48], non vi è stato alcun aumento nell’incidenza di emorragia retinica, edema maculare o cambiamenti nella pressione intraoculare o nell’acuità visiva negli studi clinici con roxadustat o daprodustat [49, 50].

Poiché l’attivazione dell’HIF è evidente in molti tumori (soprattutto quando, in crescita, sperimentano l’ipossia e cooptano la via dell’HIF per l’adattamento metabolico e l’angiogenesi) sono state avanzate preoccupazioni relative alle capacità di questi prodotti di promuovere la crescita tumorale o facilitare le metastasi [51].  Tuttavia, ad oggi, gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza che l’esposizione prolungata agli HIF-PHI sia pro-oncogenica [52, 53]. A tal proposito sono necessarie osservazioni a lungo termine nell’uomo ed attualmente non ne è raccomandato l’uso in pazienti con storia di neoplasia a causa dell’esclusione negli studi effettuati di pazienti con neoplasie maligne attive o in anamnesi più recente di 2-5 anni.

Altre preoccupazioni includono il potenziale rischio di ipertensione arteriosa polmonare (poiché l’attivazione di HIF aumenta il tono vascolare nelle arterie polmonari [54, 55], eventi tromboembolici che sono stati osservati in pazienti con policitemia di Chuvash [56–58], promozione della crescita delle cisti renali [56], eventi avversi sul metabolismo del glucosio e del fegato [59] e gli eventi avversi sulle calcificazioni vascolari e sui livelli dell’FGF23 [60, 61].

 

Trial e risultati

Roxadustat

Molteplici sono gli studi che hanno valutato l’efficacia ed il profilo di roxadustat sia in pazienti con malattia renale cronica non dipendenti da dialisi (NDD-CKD) che in pazienti dialisi-dipendenti o incipienti (DD- CKD, ID-CKD), ESA naive o già in trattamento con ESAs.

Nel 2019 Chen N. e collaboratori hanno pubblicato I risultati di due trial clinici condotti in Cina. In uno si valutava l’efficacia in 154 pazienti con MRC non in trattamento dialitico, randomizzati 2:1 a ricevere il farmaco o placebo. Nel gruppo trattamento si osservava un incremento di emoglobina di 1,9 g/dl a differenza del gruppo placebo in cui si osservava una riduzione di 0,4 g/dl. Inoltre, nel gruppo trattato si riducevano significativamente anche i livelli di epcidina e colesterolo [62]. Nel secondo trial invece gli autori hanno avviato terapia con roxadustat in pazienti in trattamento dialitico che da sei mesi effettuavano terapia con epoietina alfa e li hanno confrontati con un gruppo di pazienti che proseguivano terapia con EPO. In questo studio si evidenziava la non inferiorità del roxadustat rispetto all’epoietina alfa nel mantenere valori di emoglobina a target. Paragonato ad epoetina alfa, roxadustat determinava un incremento del valore di transferrina, una stabilità della sideremia ed un minor calo della saturazione della transferrina. In ultimo la riduzione del colesterolo e dell’epcidina era maggiore nel gruppo trattato con roxadustat [63].

Una pooled analysis su studi che hanno coinvolto pazienti in trattamento emodialitico in terapia con ESA randomizzati a proseguire EPO o assumere roxadustat (ROCKIES, PYRENEES, SIERRAS, HIMALAYAS) ha mostrato come roxadustat non sia inferiore all’eritropoietina nel correggere e mantenere i valori di emoglobina con profilo di sicurezza cardiovascolare simile [64].

Una pooled analysis riguardante gli studi ALPS, ANDES, OLYMPUS, in pazienti con MRC, non in trattamento emodialitico, randomizzati a ricevere roxadustat o placebo, ha evidenziato come il primo sia più efficace del placebo nell’incrementare i valori di emoglobina, con minore frequenza di trasfusioni e con stesso profilo di sicurezza o eventi avversi [65].

Nel 2021 Barratt J. e collaboratori hanno confrontato roxadustat con darbepoietina alfa in uno studio di non inferiorità che ha coinvolto 616 pazienti con MRC non in dialisi (DOLOMITES trial) [66]. I risultati mostravano come roxadustat avesse la stessa capacità della darbepoietina nel mantenere stabile i valori di emoglobina per 104 settimane. Nel 2022 Fishbane e collaboratori in un trial su 2133 pazienti in trattamento dialitico riscontravano una capacità di roxadustat di incrementare i valori di emoglobina con stessa incidenza di eventi avversi quando paragonato ad epoietina alfa (ROCKIES study) [67].

Daprodustat

Anche per questo farmaco vari sono i trial in letteratura che hanno analizzato, in confronto con le molecole di eritropoietina più comunemente usate nella pratica clinica, la capacità di controllare nel tempo i valori di emoglobina e gli eventi avversi correlati.

Sono stati disegnati ed effettuati due trial clinici i cui risultati sono stati pubblicati nel 2021 (ASCEND-D ed ASCEND-ND trial) che si sono rivolti a pazienti in trattamento dialitico e non in trattamento dialitico (MRC G3-G5) rispettivamente.

Nel primo trial venivano randomizzati 2964 pazienti in trattamento dialitico sostitutivo a ricevere daprodustat o ESAs (epoietina alfa in pazienti in trattamento emodialitico, darbepoietina alfa in pazienti in trattamento peritoneo dialitico) per 52 settimane. I valori medi di emoglobina, la somministrazione di ferro endovenoso, gli effetti sulla pressione arteriosa e gli eventi avversi, non differivano nei due gruppi di trattamento [68].

Nel trial ASCEND-ND, che ha arruolato quasi 4000 partecipanti, sono stati randomizzati pazienti con MRC non in trattamento emodialitico e in terapia con eritropoietine, a ricevere daprodustat o darbepoietina alfa. I risultati derivanti dall’indagine garantivano il mantenimento dei valori di emoglobina in entrambi i gruppi con stessi eventi avversi [69].

Nel 2022 è stata pubblicata una metanalisi coinvolgente 8 dei principali trial clinici indaganti daprodustat e 8245 pazienti. I risultati mostrano che, in comparazione con ESAs, daprodustat mantiene la stessa efficacia nell’incrementare i valori di emoglobina, riduce in misura maggiore i livelli di epcidina e gli eventi cardiovascolari maggiori [70].

Vadadustat

I due trial clinici principali che hanno valutato vadadustat come farmaco in grado di mantenere adeguati valori di emoglobina sono stati PRO2TECT e INNO2VATE, rivolti rispettivamente a pazienti con malattia renale cronica in trattamento conservativo ed emodialitico.

Il PRO2TECT ha comparato vadadustat con darbepoetina alfa in pazienti con MRC non in dialisi in due gruppi diversi: quelli con valori di emoglobina inferiori a 10 g/dl, non in terapia con EPO, e quelli con valori di emoglobina compresi tra 8 g/dl e 11 g /dl, in terapia con EPO.

In questi due gruppi i rispettivi 1751 e 1725 pazienti sono stati randomizzati a ricevere vadadustat o darbepoetina alfa. Dopo 52 settimane di follow-up i risultati ottenuti mostravano come vadadustat, comparato a darbepoietina alfa, raggiungeva il pre-specificato criterio di non inferiorità per l’efficacia sull’incremento dell’emoglobina, ma non su quello della sicurezza cardiovascolare, mostrando cioè un numero maggiore di eventi cardiovascolari nel gruppo di trattati con vadadustat [71].

Il trial INNO2VATE è stato eseguito su 3923 pazienti con MRC dipendenti da dialisi, randomizzati a ricevere vadadustat o darbepoetina alfa. In entrambi i gruppi sono stati valutati oltre all’efficacia di controllare i valori di emoglobina, anche gli eventi avversi cardiovascolari. Gli autori concludevano che il vadadustat non risultava essere inferiore alla darbepoietina alfa nel correggere e mantenere la concentrazione emoglobinica, con stesso profilo di sicurezza cardiovascolare [72].

Nel 2022 sono stati pubblicati i risultati di una metanalisi che ha incluso 4 trial randomizzati riguardanti la comparazione tra vadadustat e placebo e 6 trial randomizzati di confronto con eritropoietine per un totale di 8438 partecipanti. In questo lavoro si evidenziava come vadadustat rispetto ai gruppi placebo determinava un incremento dell’emoglobina, comparato con placebo e darbepoietina alfa determinava una riduzione dell’epcidina e della ferritina con aumentata capacità ferro legante. L’uso del vadadustat era invece correlato ad un maggior tasso di effetti avversi lievi-moderati come diarrea e nausea, ma non incrementava il rischio di eventi cardiovascolari maggiori e mortalità per tutte le cause [73].

Molidustat

Questo farmaco è stato testato come gli altri appartenenti alla classe in pazienti con MRC avanzata sia in trattamento dialitico che conservativo, sia in pazienti già in trattamento con eritropoietine, che naïve.

Il trial DIALOGUE comprendeva delle sottosezioni in cui molidustat veniva confrontato con placebo (in pazienti naïve per ESAs), oppure dopo sospensione della precedente terapia con epoietina alfa o darbepoietina alfa (DIALOGUE 1, 2, 4 rispettivamente) [74].

Il MIYABI program ha comparato l’efficacia del molidustat rispetto alla darbepoietina alfa in pazienti in trattamento emodialitico e già in terapia con EPO con un follow-up di 52 settimane [75].

In questi trial si dimostrava la non inferiorità di molidustat rispetto alla terapia standard eritropoietinica, la capacità di correggere l’anemia in pazienti naïve, con profili di tossicità non dissimili.

Desidustat

I due trial principali di investigazione sono stati il DRAEM-D [76] in pazienti con MRC in trattamento emodialitico ed il DREAM-ND [77], in pazienti MRC non in dialisi. Nel primo, sia pazienti in trattamento con EPO che naïve con livelli di emoglobina tra 8 ed 11 g/dl venivano randomizzati a ricevere desidustat o epoietina alfa. Nel secondo invece, pazienti con MRC in trattamento conservativo, con valori di emoglobina tra 7 e 10 g/dl, venivano randomizzati a ricevere desidustat o darbepoietina alfa.

In entrambi i trial si osservava una non inferiorità del desidustat rispetto alla terapia con EPO nel mantenere costanti i valori di emoglobina durante il follow-up, con un maggior tasso di responder nei gruppi desidustat. Nel secondo trial, inoltre si osservavano valori significativamente più bassi di epcidina e LDL nei pazienti trattati con desidustat.

Enarodustat

I trial SYMPHONY-ND [30] e SYMPHONY-HD [78] hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità di enarodustat in due corti di popolazioni giapponesi rispettivamente in MRC conservativa ed in trattamento emodialitico.

Il SYMPHONY-ND ha randomizzato una popolazione di pazienti naïve per ESAs 1:1 ad assumere enarodustat o darbepoietina alfa con follow-up di 24 settimane. Il SYMPHONY-HD condotto su pazienti in emodialisi periodica ha randomizzato 1:1 a ricevere enarodustat o darbepoietina alfa, con follow-up di 24 settimane. In entrambi gli studi si dimostrava la non inferiorità di enarodustat a correggere e mantenere i livelli di emoglobina quando confrontato a darbepoietina alfa, con un profilo di tossicità non differente, con l’aggiunta capacità di migliorare l’assetto marziale [79, 80].

 

Roxadustat: attuali linee guida in Italia

Attualmente, in Italia, l’unica molecola disponibile è il roxadustat. In commercio sono presenti compresse da 20, 50, 70, 100 e 150 mg. La somministrazione deve essere fatta tre volte a settimana, in giorni non consecutivi, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Per i pazienti che non assumono eritropoietine, la dose iniziale è di 70 mg 3 volte a settimana per pazienti con peso inferiore ai 100 kg, 100 mg per pazienti con peso maggiore di 100 kg. La dose può essere incrementata fino a 400 mg 3 volte a settimana (in pazienti in trattamento emodialitico) o 300 mg 3 volte a settimana (in pazienti non in dialisi), con controllo dell’emocromo ogni 2 settimane fino al raggiungimento dei valori target e successivamente ogni 4 settimane.

Nei pazienti in trattamento con eritropoietine è disponibile una tabella (Tabella 1) di conversione che permette di evitare un periodo di wash out per la terapia eritropoietinica, facendo assumere la prima compressa di roxadustat al posto della successiva dose di eritropoietina. Per i pazienti in trattamento emodialitico non è necessario un aggiustamento della dose del farmaco [81].

In attesa di nuove evidenze, come avviene per la ormai consolidata terapia con eritropoietine, per valori di emoglobina al di sotto di 9 g/dl si dovrebbe avviare terapia con HIF-PHIs, con raggiungimento di valori di mantenimento tra 11-12 g/dl.

È da considerare inoltre che, in caso di compromissione epatica è consigliato di dimezzare la dose in caso di compromissione moderata (Child Pugh-B) e di evitare la somministrazione in caso di compromissione severa (Child Pugh-C).

Dose di darbepoietina alfa endovenosa o sottocutanea (microgrammi/settimana) Dose di epoietina endovenosa o sottocutanea (UI/settimana) Dose di metossipoietilenglicole-epoietina beta endovenosa o sottocutanea (microgrammi/mese) Dose di roxadustat (milligrammi tre volte a settimana)
Meno di 25 Meno di 5000 Meno di 80 70
Da 25 a meno di 40 Da 5000 fino ad 8000 Da 80 fino a 120 inclusi 100
Da 40 fino ad 80 inclusi Da più di 8000 fino a 16000 incluse Da più di 120 fino a 200 inclusi 150
Più di 80 Più di 16000 Più di 200 200
In questa tabella sono riportati i dosaggi e lo schema terapeutico nel passaggio da ESA a roxadustat
Tabella 1. Dosi iniziali di roxadustat da assumere tre volte alla settimana nei pazienti che passano da un ESA a roxadustat.

Dagli studi effettuati si è visto come alcuni chelanti del fosforo quali acetato di calcio e sevelamer carbonato riducono la biodisponibilità della molecola, per tanto roxadustat deve essere assunto almeno un’ora dopo l’assunzione di tali chelanti. Per il lantanio carbonato invece non si sono osservate interazioni significative. Inoltre, roxadustat può determinare un incremento delle concentrazioni sieriche delle statine per cui, in caso di co-somministrazione è necessario valutare la possibilità di ridurre il dosaggio della stessa.

 

Conclusioni

Questa nuova classe di farmaci, utili al trattamento dell’anemia correlata a malattia renale cronica, dai numerosi studi eseguiti si è dimostrata non inferiore rispetto alla terapia standard con eritropoietine nel correggere e mantenere i valori di emoglobina in pazienti con malattia renale cronica, e potrebbe garantire, nel prossimo futuro, un’alternativa terapeutica. Un punto di forza di queste nuove molecole è rappresentato dagli effetti pleiotropici sul metabolismo lipidico e marziale. Com’è noto i pazienti con malattia renale cronica, a causa di uno stato infiammatorio cronico possono presentare alterazioni del normale metabolismo marziale con difficoltà al trattamento dell’anemia con l’eritropoietina. I farmaci HIF-PHIs grazie alla modulazione genica, determinando una soppressione dell’epcidina, un’aumentata espressione di ceruloplasmina, transferrina e recettori della transferrina, facilitano l’assorbimento e la biodisponibilità del ferro. Tale meccanismo potrebbe rendere tali molecole una valida opzione terapeutica alle anemie difficili da trattare a causa della flogosi [82, 83].

Altro vantaggio nell’utilizzo di queste nuove molecole risulta legato alla possibilità di una produzione più “fisiologica” dell’EPO endogena se confrontata ad una possibile disponibilità “sovrafisiologica” di eritropoietina ricombinante esogena necessaria per correggere l’anemia. Questo determinerebbe un minore feed-back negativo endocrino sugli organi eritropoietici con minori effetti collaterali, in particolar modo cardio-vascolari, rispetto alla classica terapia con eritropoietina che, in alcuni casi, per fenomeni di resistenza, necessita incrementi del dosaggio, esponendo il paziente a un maggior rischio di eventi avversi con valori di emoglobina a target [84, 85].

Presentando un buon profilo di sicurezza e limitati effetti avversi, con l’utilizzo su larga scala si potrà in futuro confermare queste iniziali evidenze, ma senza dubbio, questi farmaci andranno ad arricchire l’armamentario farmacologico del nefrologo.

 

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Correlation of Acoustic Radiation Force Impulse Imaging with Chronicity Markers in Native Renal Biopsy

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Gerry George Mathew

Gerry George Mathew1, Krishna Chaitanya Gunda2, K.C. Prakash3, Sudhakar Kattoju4, K.S. Sunil Kumar5

1 Department of Nephrology, SRM Medical College Hospital And Research Centre, Kattankulathur, Tamil Nadu, India-603203
2 Asian Institute of Nephrology and Urology, Nungambakkam, Chennai, Tamil Nadu, India-600034
3 Department of Nephrology, Apollo hospital Greams lane, 21, Greams road, Thousand lights, Chennai, Tamil Nadu, India-600006
4 Department of Radiology, Apollo hospital Greams lane, 21, Greams road, Thousand lights, Chennai, Tamil Nadu, India-600006
5 Department of Pathology, Apollo hospital Greams lane, 21, Greams road, Thousand lights, Chennai, Tamil Nadu, India-600006

Corresponding author:
Gerry George Mathew
Department of Nephrology, SRM Medical College Hospital and Research Centre, Kattankulathur, Tamil Nadu, India-603203
Mobile: +91-8291077361
Email: gerrygeorge007@gmail.com

 

Abstract

Introduction. Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) is an ultrasound parameter which has shown promise in assessing liver stiffness, but there are limited data on the correlation of ARFI with chronicity markers in renal biopsies.
Objectives.

  1. Determine ARFI values in ultrasound and correlate with chronicity markers in renal biopsy
  2. Determine whether ARFI can be used as a non-invasive chronicity predictor compared to renal length, Resistive Index (RI), and cortical thickness.

Patients and Methods. Two hundred and fifty patients were enrolled in the study. The ultrasound variables ARFI, renal length, RI, and cortical thickness values were assessed by the radiologist prior to renal biopsy. The biopsy slides were graded as per the Mayo Clinic consensus report scoring system by an experienced pathologist.
Results. Among 250 study participants, 167 were males and 83 were females. IgA nephropathy was the most common pathology (n=47;19%), followed by diabetic nephropathy (n=42;17%), membranous nephropathy (n=35;14%), FSGS (n=27;11%), and MCD (n=19; 8%). The mean eGFR was 55.9 ± 42.12 ml/min/1.73 m2. The average renal length was 10.086 ± 1.01 cm. The average cortical thickness was 0.707 ± 0.134 cm. Resistive index was 0.68 ± 0.09. Acoustic radiation force impulse had weak negative correlation (r=-0.286; p=0.0001) with total pathological score and weak positive correlation with eGFR (r=0.279; p=0.0001). RI was a better indicator for histologically evaluated chronicity with positive correlation coefficient (r=0.416; p=0.0005) compared to renal length, cortical thickness, and ARFI.
Conclusion. ARFI didn’t corelate with the pathological score in renal biopsies. RI had better predictive value for chronicity in native renal biopsies.

Keywords: ARFI, Resistive index, Cortical thickness, Renal length, Chronicity

Introduction

Chronic Kidney Disease (CKD) is a vexing global health issue, with its reported prevalence in India ranging from 1% to 13% [1]. Renal biopsy is considered the gold standard to assess the extent of glomerulosclerosis, interstitial fibrosis, tubular atrophy, and vascular sclerosis which influence the progression of CKD [1]. In low- to middle-income countries, biopsy assessment and the technical prowess for kidney biopsy are not easily accessible. Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) is a unique ultrasound technique which superimposes data involving tissue elasticity onto ultrasound-produced greyscale images. It has been found to be highly useful in assessing liver, breast, prostate, and thyroid pathologies [2, 3]. ARFI uses short-duration, brief focused acoustic pulses along the main ultrasound beam to induce tissue shear stress, which is dependent on tissue attenuation, acoustic beam intensity, and acoustic frequency [2]. These shear stresses are converted into shear waves whose speed is directly proportional to the density and elasticity of the tissue [2]. ARFI has been used previously in chronicity evaluation in kidney biopsy samples [2]. The majority of the studies [3] state that ARFI doesn’t correlate with renal histological fibrosis, but a single study [2] mentions that ARFI correlates with histological renal fibrosis in chronic kidney disease with a sensitivity of 86% and specificity of 82%. Resistive index (RI) has been previously reported to correlate well with glomerulosclerosis, vascular sclerosis, and interstitial fibrosis in renal biopsies [4]. Renal length and cortical thickness have proved to be sensitive parameters for predicting chronicity and progression in chronic kidney disease and had a good correlation with estimated glomerular filtration rate (eGFR) [5, 6]. There is a paucity of South Asian data on the correlation of ARFI with chronicity markers in renal biopsies irrespective of aetiology and hence this study was designed to mitigate this research gap.

 

Objectives

  1. Determine ARFI values in ultrasound and correlate with chronicity markers in renal biopsy.
  2. Determine whether ARFI can be used as a non-invasive chronicity predictor compared to renal length, resistive index, and cortical thickness.

 

Methodology

This is a prospective observational study conducted at a tertiary care hospital involving 250 participants with written informed consent and ethics approval. All eligible patients undergoing native renal biopsy above 18 years of age who consented to the study were included. The research was done in compliance with relevant national and internal regulations governing human subjects over a period of 2 years. Patients with prior renal transplant, hydronephrosis, cyst, suspected renal artery stenosis, and unwilling participants were excluded. Indications for renal biopsy included nephrotic syndrome, sub-nephrotic proteinuria, unexplained renal failure, active urinary sediments, and rapidly progressive renal failure. All clinical characteristics along with laboratory results were documented on admission. Patients’ age, gender along with lab parameters like creatinine, blood urea nitrogen, serum albumin, urine protein estimation by 24-hour urine protein were noted for study purposes. The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 6 variable equation was used to estimate the estimated glomerular filtration rate (eGFR).

Ultrasound Parameter Assessment

The radiological variables like ARFI, renal length, cortical thickness, and RI were estimated 10 minutes prior to renal biopsy by a single experienced radiologist using a Philips EPIQ 7 ultrasound machine with a 3 MHz transducer. Only the left kidney was chosen for all our study participants because it was more caudal and superficially positioned, facilitating renal biopsy. Quantitative elastography (ARFI) in unit measuring scale was used to estimate shear wave velocity in the region of interest, which is the lower pole of the renal parenchyma. For measuring shear wave velocity, the renal biopsy position (prone position) was used. ARFI readings were taken by asking patients to hold their breath for 10 seconds and 5 readings were taken at lower pole of the left kidney and ARFI was estimated by software installed in the ultrasound machine as depicted in Figure 1. The average of 5 readings were used for final data using the same protocol. After the ARFI values were obtained, renal length was measured between the topmost edge of upper pole and lowermost edge of lower pole and cortical thickness was measured from cortical peri-renal fat interface and sinus pyramidal apex interface. Renal RI was calculated as peak systolic velocity-end diastolic velocity/Peak systolic velocity at the level of the arcuate arteries near the corticomedullary junction. We used 60 healthy volunteers to establish the normal control value for ARFI before the actual study. Healthy volunteers were defined as individuals without comorbidities such as diabetes mellitus or hypertension. They had structurally normal kidneys on ultrasound, bland urine analysis, and eGFR > 90 ml/min/1.73 m2 according to the MDRD 6 equation. Healthy volunteers were enrolled from the master health checkup program in our hospital after confirming the above-mentioned conditions and their ARFI values were measured by the same experienced radiologist using the same equipment which is utilised for the test volunteers. The healthy volunteers aged between 18 and 70 years.

Figure 1: ARFI reading at lower pole of the study participant.
Figure 1: ARFI reading at lower pole of the study participant. 

Renal Biopsy Procedure and Processing

Two cores of renal biopsy tissue were taken using an 18 G Bard Biopsy Gun under ultrasound guidance and subjected to light microscopy and immunofluorescence. All biopsies were stained with hematoxylin and eosin, Periodic acid Schiff, Jones methenamine silver, and Masson’s Trichrome stain. Immunofluorescent staining involved fluorescein isothiocyanate conjugated polyclonal rabbit anti-human antibodies to IgG, IgM, IgA, C1q, C3, C4, lambda and kappa light chains. All biopsies were interpreted and reported by a single experienced in-house nephropathologist. The biopsy specimen containing less than 10 glomeruli was considered inadequate and not included in this study as per guidelines for renal biopsy adequacy proposed by Agarwal et al. [7]. The pathological classification and reporting of renal biopsy specimens were based on the recommendations of Mayo clinic Consensus report on Pathological Classification, Diagnosis and reporting of glomerulonephritis proposed by Sethi et al. [8]. The detailed grading system used in this study is outlined in Table 1 and Table 2.

Compartment Score 0 Score 1 Score 2 Score 3
Interstitial fibrosis <10% 11-25% 26-50% >50%
Tubular atrophy <10% 11-25% 26-50% >50%
Glomerulosclerosis <10% 11-25% 26-50% >50%
Vascular score Intimal thickness is less than medial thickness Intimal thickness is greater than medial thickness
Table 1. Mayo Clinic Consensus Report Scoring System.
Grading Score
Severe chronic changes >8
Moderate chronic changes 5-7
Mild chronic changes 2-4
Minimal chronic changes 0-1
Table 2. Mayo Clinic Consensus Report Grading System.

Statistical analysis

Continuous variables were estimated using mean, standard deviation or median. Continuous variables were evaluated using an independent sample t-test. Mann Whitney U test was used to evaluate non-normally distributed variables. Fishers’ test/Chi-square test were used to evaluate categorical variables. Pearson’s correlation coefficient was used to indicate association between different variables. Multiple comparison analysis between different groups and across the groups were done using ANOVA. ANOVA was used to determine any significant difference between the means of the groups of data. SPSS version 23.0 was used for data analysis. A p-value < 0.05 was considered significant.

 

Results

This was a prospective observational study that involved 250 random consenting individuals who underwent native renal biopsy.

Clinical and demographic characteristics

250 patients, all belonging to South Asian ethnicity, volunteered for the study. 38% (n=95) belonged to the age bracket between 46 and 60 years, 32% (n=79) belonged to the age group between 31 and 45 years, followed by 21% (n=54) of the patients in age group between 18 and 30 years. The remaining patients (n=22) were aged greater than 60 years.

Among the 250 patients in the study group, males were 65.2% (n=167) and 34.8% (n=83) were females. The study participants had IgA nephropathy (n=47; 19%) predominantly, diabetic nephropathy (n=42; 17%), Hypertensive Nephrosclerosis (HTN) (n=38, 15%), Membranous nephropathy (n=35; 14%), Minimal Change Disease (MCD) (n=19; 8%) focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (n=27; 11%) and others (15%).

Mean lab values of serum creatinine, albumin, blood urea nitrogen, and 24-hour urine protein of the research participants are provided in Table 3.

eGFR greater than 60 ml/min/m2 was present in 94 study participants, 36 patients had an eGFR between 46 and 60 ml/min/m2, 37 patients between 31 and 45 ml/min/m2, 38 patients between 15 and 30 ml/min/m2, and 45 patients between 0 and 14 ml/min/m2.

Lab parameters Mean values with standard deviation
Serum creatinine 2.40 ± 2.55 milligrams/deciliter
Serum albumin 3.52 ± 0.67 grams/deciliter
Serum blood urea nitrogen 62.06 ± 55.63 milligrams/deciliter
24-hour urine protein 2.62 ± 1.76 grams/day
Table 3. Lab values of study participants.

Renal Length

On ultrasound measurement, renal length greater than 10 cm was present in 128 patients (51.2%), followed by 92 patients (36.8%) with length between 9-10 cm, and finally 30 patients (12%) had length between 8-8.9 cm.

Resistive Index

176 patients (70.4%) had RI between 0.61-0.8, 47 patients (18.8%) with RI between 0 and 0.6 and 27 patients (10.8%) had RI between 0.81 and 1.1.

Cortical Thickness

Cortical thickness of 0.6-0.8 cm was present in 91 participants (76.4%), followed by 31 (12.4%) having 0.9-1 cm cortical thickness and 27 (10.8%) having cortical thickness less than or equal to 0.5 cm, and only 1 patient in the study with cortical thickness greater than 1 cm.

Acoustic Radiation Force Impulse

8 patients had ARFI value between 0 and 0.5 m/sec, 102 study participants had ARFI between 0.51 and 0.8 m/sec, 113 patients had ARFI value between 0.81-1 m/sec and 27 had values greater than 1 m/sec followed by as depicted in Figure 2. The healthy volunteers used for control values were in age bracket of 18-70 years of age. The average age of healthy volunteers was 44.236 ± 12.68 years. The control value of ARFI obtained on healthy volunteers was 1.4933 ± 0.10028 m/sec.

Figure 2. ARFI (m/sec) distribution in the study. *x axis-ARFI groups in m/sec. **y axis- Number of patients in ARFI groups
Figure 2. ARFI (m/sec) distribution in the study. *x axis-ARFI groups in m/sec. **y axis- Number of patients in ARFI groups

Depth from skin surface

The study participants were distributed as follows: 64% (n=160) had a depth between 4.1 and 6 cm, 26% (n=65) had a depth between 0 and 4 cm, and 10% (n=25) had a depth greater than 6 cm from the skin surface.

Renal Pathology Findings

The renal pathology was assessed in terms of chronicity by evaluating glomerulosclerosis, interstitial fibrosis, tubular atrophy, and vascular score on the pathology specimens and it was scored as per the recommendations of Consensus grading system [8].

Glomerulosclerosis

In the 250 participants, 41.60% (n=104) had glomerulosclerosis between 10-25%, 36.8% (n=92) had glomerulosclerosis < 10%, 18% (n=40) had glomerulosclerosis between 26-50%, and 5.6% (n=14) had glomerulosclerosis greater than 50%.

Vascular Score

88.8% (n=222) of participants had intimal thickness < medial thickness, and 11.2% (n=28) had intimal thickness greater than medial thickness.

Interstitial Fibrosis

There were 32.8% (n=82) of participants having interstitial fibrosis < 10% on biopsy, 32.4% (n=81) having interstitial fibrosis between 10-25%, 22% (n=55) having interstitial fibrosis between 26-50%, and 12.8% (n=32) having interstitial fibrosis greater than 50%.

Tubular Atrophy

In the study, 39.2% (n=98) of participants had 10-25% tubular atrophy on biopsy and 26% (n=65) had tubular atrophy less than 10%. This is followed by 22% (n=55) having tubular atrophy between 26-50% and 12.8% (n=32) having tubular atrophy greater than 50%.

Chronicity grading in renal biopsy

In the study, mild chronic changes were present in 35.60% (n=89) of patients, minimal chronic changes in 30.4% (n=76), moderate chronic changes in 61 patients (24.4%), and 9.6% (n=24) had severe chronic changes depicted in Figure 3.

Figure 3. Chronicity Grading of Renal Biopsy on basis of total score.
Figure 3. Chronicity Grading of Renal Biopsy on basis of total score.

Correlation of ARFI, resistive index, cortical thickness, and renal length with total pathological score

In the statistical analysis detailed in Table 4, ARFI was found to have weak negative correlation with total pathological score (r = -0.286). Resistive index had a better correlation among the various ultrasound parameters analysed (r = +0.416) albeit weak compared to ARFI, renal length (r = -0.312), and cortical thickness (r = -0.342).

Parameter R value p-value
ARFI -0.286 0.0001
Resistive index +0.416 0.0005
Cortical thickness -0.312 0.0001
Renal length -0.342 0.0001
Table 4. Correlation of ARFI, resistive index, cortical thickness and renal length with pathological score.

Correlation of ARFI, resistive index, cortical thickness and renal length with eGFR

ARFI was found to have weak positive correlation with eGFR, as described in Table 5. Among all the ultrasound parameters assessed, the resistive index had better weak correlation with eGFR (r = -0.412). Cortical thickness didn’t have the statistical significance and correlation with eGFR. Renal length had very weak correlation (r = +0.167) with eGFR in this study.

Parameter R value p-value
ARFI +0.279 0.0001
Resistive index -0.412 0.0005
Cortical thickness 0.131 0.038
Renal length 0.167 0.008
Table 5. Correlations of ARFI, Resistive index, cortical thickness and renal length with eGFR.

Performance of ARFI in between chronicity groups

ARFI couldn’t differentiate between minimal and mild groups of chronicity scoring and also couldn’t differentiate between moderate and severe chronicity groups on inter-group analysis as depicted in Table 6. However, ARFI values were higher in minimal chronic changes group compared to moderate chronic changes group. Mean ARFI values in different chronicity groups are mentioned in Table 7. A similar trend was noticed in minimal, moderate chronic changes compared to severe chronic changes group.

Multiple Comparisons
Dependent Variable: ARFI
Least significant difference
(I) grade (J) grade Mean Difference (I-J) Std. Error Sig.
Minimal chronic changes (0-1) Mild chronic changes (2-4) 0.01152 0.02811 0.682
Moderate chronic changes (5-7) 0.11730* 0.03094 0.000
Severe chronic changes (≥8) 0.13333* 0.04214 0.002
Mild chronic changes (2-4) Minimal chronic changes (0-1) -0.01152 0.02811 0.682
Moderate chronic changes (5-7) 0.10578* 0.02991 0.000
Severe chronic changes (≥8) 0.12182* 0.04139 0.004
Moderate chronic changes (5-7) Minimal chronic changes (0-1) -0.11730* 0.03094 0.000
Mild chronic changes (2-4) -0.10578* 0.02991 0.000
Severe chronic changes (≥8) 0.01604 0.04336 0.712
Severe chronic changes (>=8) Minimal chronic changes (0-1) -0.13333* 0.04214 0.002
Mild chronic changes (2-4) -0.12182* 0.04139 0.004
Moderate chronic changes (5-7) -0.01604 0.04336 0.712
Table 6. Performance of ARFI in between chronicity groups.
Chronicity groups Number of patients Mean ARFI (m/sec) Std. Deviation
Minimal chronic changes (0-1) 76 0.885 0.18263
Mild chronic changes (2-4) 89 0.8735 0.1624
Moderate chronic changes (5-7) 61 0.7677 0.20374
Severe chronic changes (≥8) 24 0.7517 0.16857
Total 250 0.8395 0.1872
Table 7. Mean ARFI values in different chronicity groups. 

Performance of ARFI in different grades of interstitial fibrosis and tubular atrophy

ARFI scores decrease as the grades of interstitial fibrosis increase in the renal biopsy specimen, as depicted in Table 8. ARFI couldn’t differentiate between renal biopsies showing < 10% tubular atrophy and those with 10-25% tubular atrophy. Similarly, it couldn’t distinguish between 26-50% tubular atrophy and >50 % tubular atrophy, as described in Table 9.

Descriptive statistics
ARFI with interstitial fibrosis
N Mean ARFI Std. Deviation Std. Error 95% Confidence Interval for Mean
Lower Bound Upper Bound
<10% 65 0.8937 0.18363 0.02278 0.8482 0.9392
10-25% 98 0.8612 0.16891 0.01706 0.8274 0.8951
26-50% 55 0.7915 0.19645 0.02649 0.7383 0.8446
>50% 32 0.7453 0.18565 0.03282 0.6784 0.8122
Total 250 0.8395 0.18720 0.01184 0.8162 0.8628
Table 8. Trends of ARFI values with different grades of interstitial fibrosis.
Multiple Comparisons
Dependent Variable: ARFI
Tubular atrophy
(I) tubular (J) tubular Mean Difference (I-J) Std. Error Sig. 95% Confidence Interval
Lower Bound Upper Bound
<10% 10-25% 0.03247 0.02899 0.264 -0.0246 0.0896
26-50% 0.10224* 0.0332 0.002 0.0368 0.1676
>50% 0.14838* 0.03913 0 0.0713 0.2255
10-25% <10% -0.03247 0.02899 0.264 -0.0896 0.0246
26-50% 0.06977* 0.03053 0.023 0.0096 0.1299
>50% 0.11591* 0.0369 0.002 0.0432 0.1886
26-50% <10% -0.10224* 0.0332 0.002 -0.1676 -0.0368
10-25% -0.06977* 0.03053 0.023 -0.1299 -0.0096
>50% 0.04614 0.04029 0.253 -0.0332 0.1255
>50% <10% -0.14838* 0.03913 0 -0.2255 -0.0713
10-25% -0.11591* 0.0369 0.002 -0.1886 -0.0432
26-50% -0.04614 0.04029 0.253 -0.1255 0.0332
Table 9. Multiple comparisons between ARFI and tubular atrophy.

 

Discussion

This a prospective observational study of 250 patients who underwent ultrasound-guided left-sided renal biopsy from September 2017 to April 2019. It represents the largest reported South Asian population study compared to previous studies conducted by Wang et al. [9] and Guo et al. [10], which had 45 and 64 patients respectively. The merit of this work lies in the South Asian ethnic diversity of the study population. We used 60 healthy volunteers to obtain the normal ARFI control value, adding scientific merit and novelty compared to previous studies [9, 10].

In our study, 65.2% (n=167) of participants were males, while 34.8% (n=83) were female, and the mean age was 43.192 + 13.7008 years. The higher proportion of males in our research aligns with the hospital outpatient statistics and is consistent with a previous study [9].

The pathological grading in our research follows a standardized protocol as per the Consensus Report on Pathologic Classification, Diagnosis, and Reporting of GN [8]. This study stands out as one of the large-scale studies that adopted a standardized protocol for grading chronicity, irrespective of the acute and chronic aetiology warranting renal biopsy. The previous studies [9, 10] didn’t employ standardized pathological guidelines for evaluating chronicity in renal biopsy, lacking a reliable scoring system – which is instead one of the merits of our study. This scoring system solely focused on the chronicity markers like glomerulosclerosis, interstitial fibrosis, tubular atrophy, and vascular sclerosis in renal biopsy, thereby obviating the need to classify the renal aetiology as acute or chronic and enabling smooth comparison with ultrasound variables.

This study comprised both acute, chronic, and proteinuric renal diseases. The predominant pathology observed on renal biopsy was IgA nephropathy (19%, n=47), followed by diabetic nephropathy (17%, n=42). The previous study [9] similarly showed the presence of IgA nephropathy (n=31), followed by membranous nephropathy (n=4). The cases of diabetic nephropathy enrolled in our study had some atypical presentations like rapid progression of azotaemia not explained by the natural clinical course of diabetes and microhaematuria which warranted renal biopsy in our study participants. The predominance of IgA nephropathy in our renal biopsies signifies the burden of IgA nephropathy as a predominant primary glomerular disease in South Asian population.

The average renal length in our study is 10.086 ± 1.01 cm. The average eGFR was 55.9 ± 42.12 ml/min/1.73 m2 in our patient population. Resistive index in our study ranged from 0.68 ± 0.09. These findings were quite similar to earlier research [11], which had resistive index of 0.69 ± 0.10, and average renal length of 9.8 ± 1.1 cm. However, in contrast to the previous study [11], the resistive index had weak albeit significant correlation with eGFR in our study. Resistive index is an integrated ultrasound variable signifying arterial compliance, pulsatility, and peripheral resistance, which is predictive of vascular stiffness and sclerosis contributing to hypertension and CKD progression [12].

Splendiani et al. [13] demonstrated that RI > 0.70 was predictor of dismal renal prognosis. Their study showed that RI had excellent correlation with eGFR decline, with significant p-value (p < 0.0001). This contrasts with our findings, as RI and eGFR weakly correlated in our study. Previous research [14, 15] concluded that renal RI and eGFR had significant correlation, which contrasts our research findings, where we demonstrated a weak correlation of RI with eGFR.

The average cortical thickness was 0.707 ± 0.134 cm in our study. An earlier seminal study [16] evaluated the impact of ultrasound parameters with renal histology and studied the correlation of parameters like renal length, parenchymal thickness, cortical echogenicity on the chronicity observed in renal histopathology. His study [16] concluded that renal length was a good indicator for chronicity in renal biopsy. Our research showed a very weak agreement of renal length with total pathological score (r=-0.342) which contrasted with the previous study [16]. Renal length is susceptible to interobserver variation and is dependent on the pathology contributing to acute and chronic dysfunction thereby contributing to its unreliability in predicting chronicity [5, 17].

ARFI and the total pathological score had a weak negative correlation (r= -0.286; p=0.0001). It couldn’t differentiate between minimal and mild group of chronicity scoring and also couldn’t differentiate between moderate and severe chronicity group. It couldn’t differentiate between renal biopsies showing < 10% tubular atrophy and 10-25% tubular atrophy. Similarly, it couldn’t distinguish between 26-50% tubular atrophy and >50 tubular atrophy groups on intergroup analysis. Our study findings were in partial agreement with the earlier study [9] which showed no correlation between ARFI and renal histopathological changes suggestive of fibrosis, and contrasted findings of Goya et al. [18]. ARFI didn’t correlate strongly with eGFR in our study, which was dissimilar to findings of Asano K et al. [19]. This disparity in findings may be due to predominant diabetic patients in the previous studies [18, 19] thereby raising the possibility of influence of chronic pathology like diabetes mellitus on ARFI readings.

It was found that resistive index was better in predicting interstitial fibrosis and tubular atrophy and chronicity compared to cortical thickness, ARFI and renal length when chronicity score was used as a fixed variable in regression analysis. Resistive index correlated better with chronicity score among the ultrasound variables measured in our research protocol. On analysis using eGFR as a fixed variable, resistive index outperformed ARFI in correlating better with eGFR. These findings were discordant with the previous studies done by Cui G et al. [20] and Hu Q et al. [21].

ARFI is influenced by age and depth and they are considered independent variables influencing ARFI readings [22] which were not analysed in our study. But our study was an honest attempt to uniformly stratify chronicity into multiple groups irrespective of the acute or chronic aetiology emphasising that loss of kidney function, and progression to CKD is influenced by the chronicity markers like glomerulosclerosis, vascular sclerosis, interstitial fibrosis, and tubular atrophy [23].

 

Conclusion

ARFI imaging doesn’t correlate with chronicity markers and total pathological score in renal biopsies and is not beneficial in differentiating various groups of chronicity in renal biopsies. Resistive index had better predictive value for chronicity in native renal biopsies compared to ARFI, renal length, and cortical thickness.

 

Merits of this research

The merits of this study include it being the largest study done in Southern Asia comparing ARFI with chronicity in renal biopsies with a standardized pathological grading system. This study uniformly stratifies chronicity by using total pathological score independent of acute and chronic aetiology for renal biopsy which is the novelty of this research.

 

Limitations

The limitation of this research includes non-analysis of factors affecting ARFI values including depth, age, and renal blood flow. We didn’t evaluate the variation of ARFI with respect to poles and different regions of the same kidney. Our findings were restricted to the biopsied left kidney of the study participants, and we didn’t analyse variations of ARFI values in the right kidney. Our study didn’t analyse the effect of acute or chronic aetiology for renal dysfunction on ARFI values.

 

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Sleep quality of patients in End Stage Renal Disease before and after starting chronic hemodialysis treatment: a longitudinal study

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Giulia Belluardo

Giulia Belluardo1, Letizia Frasca2, Concetto Sessa1, Dario Galeano1, Luca Zanoli3, Walter Morale1

1 U.O.C Nefrologia e Dialisi, P.O. “Maggiore” di Modica. Azienda Sanitaria Provinciale di Ragusa, Italia
2 Servizio di Psicologia, Modica, Azienda Sanitaria Provinciale di Ragusa, (RG) Italia
3 Nefrologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania, Catania, Italia

Corresponding author:
Giulia Belluardo
U.O.C di Nefrologia, Ospedale “Maggiore”
Via Aldo Moro, 1, 97015 Modica, Italia
Tel: 3315855939
E-mail: belluardogiulia12@gmail.com

 

Abstract

Introduction: Sleep disorders are very common in patients with chronic kidney disease, with a prevalence of poor sleep quality of around 40%.
Objectives: The purpose of the study is to compare the sleep quality of ESRD patients before hemodialysis (Pre-HD), three months (Post-HD 1) and six months after the start of treatment (Post-HD 2) through the use of the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
Methods: Patients in ESRD were recruited from the U.O.C. of Nephrology and Dialysis of the Maggiore Hospital in Modica and biographical and anamnestic data were collected. The PSQI was administered in-person at the Pre-HD stage and by telephone re-test at the three- and six-month follow-up.
Results: A total of 71 patients (males=62%, age 68 ± 16) were included. At Pre-HD assessment 93% reported poor sleep quality, the percentage increased to 98% during Post-HD 1 and it partially improved during Post-HD 2 with a prevalence of 95%. Analysis of variance (ANOVA) by repeated measures showed a difference in sleep quality between the three time points.
Conclusions: Sleep quality undergoes important changes during the transition from conservative to hemodialysis patient, highlighting a critical period related to the first three months of treatment. More attention to this phase may improve the patient’s quality of life and reduce the associated risk of mortality.

Keywords: sleep, quality, hemodialysis, life, dialysis

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Introduzione

Il sonno è un processo fisiologico universale e complesso, essenziale per uno stato di salute soddisfacente ed una buona qualità di vita [1]. Tuttavia, la riduzione delle ore di sonno e di conseguenza una scarsa qualità del sonno stanno diventando sempre più comuni nella popolazione generale [2]. I disturbi del sonno sono problemi frequenti tra i pazienti con malattia renale cronica (CKD) e sono associati al rischio di sviluppare patologie cardiovascolari, diabete, disfunzioni cognitive, eventi ictali e disturbi neuropsichiatrici oltre ad un più alto rischio di mortalità [2–7].

I pazienti in insufficienza renale cronica in fase uremica (ESRD) soffrono di varie tipologie di disturbi del sonno, come l’apnea ostruttiva del sonno (OSA), l’insonnia, la sindrome delle gambe senza riposo, l’ipersonnia, i disturbi del ritmo sonno-veglia e le parasonnie [8]. Questi disturbi intaccano negativamente la qualità di vita (QoL) del paziente con CKD e in ESRD e hanno il potenziale di influenzare il decorso della patologia renale [9]. Rispettivamente la prevalenza di questi disturbi si assesta nei pazienti in ESRD al 38% per le apnee notturne, al 33% per l’insonnia, al 22% per l’ipersonnia, e al 10% per la sindrome delle gambe senza riposo [10–12]. La prevalenza di tali disturbi aumenta nei pazienti in trattamento emodialitico cronico (HD) e trova una parziale normalizzazione in seguito al trapianto renale [10, 11, 13]. In generale una scarsa qualità del sonno nei pazienti in ESRD ha una prevalenza del 43% [14, 15]. Tali evidenze dimostrano che i disturbi del sonno all’interno della popolazione nefropatica costituiscono un problema di salute pubblico da prendere urgentemente in considerazione e su cui svolgere indagini volte alla comprensione dei meccanismi fisiopatologici sottostanti al fine di trovare trattamenti mirati utili al miglioramento della QoL del paziente nefropatico. A tale scopo la presente ricerca si pone l’obiettivo di determinare la qualità del sonno dei pazienti in ESRD prima dell’avvio al trattamento emodialitico cronico e durante i sei mesi successivi l’immissione in dialisi.

 

Materiali e metodi

Disegno dello studio

È stato svolto uno studio longitudinale osservazionale. I pazienti sono stati reclutati presso l’U.O.C. di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale Maggiore Nino Baglieri di Modica in regime di ricovero. Lo studio è stato svolto in un arco temporale che va da maggio 2021 a settembre 2022. Previa lettura della scheda informativa e acquisizione del consenso informato che segue le linee guida proposte dalla Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association, sono stati arruolati pazienti adulti, di età superiore ai 18 anni, di entrambi i sessi, con diagnosi di ESRD ed in prossimità dell’avvio al trattamento emodialitico cronico (HD). Sono stati esclusi dallo studio pazienti che successivamente all’avvio del trattamento emodialitico avevano recuperato parte della funzionalità renale tornando in terapia conservativa e pazienti che presentavano decadimento cognitivo grave, tale da impedire la somministrazione del questionario Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Non sono stati inseriti limiti relativi all’età, alla tipologia di trattamento emodialitico (HD, B-HD, HFD Online), alla durata o alla frequenza settimanale. Tutti i pazienti prima di essere sottoposti alle fasi di ricerca sono stati resi edotti sulle metodiche utilizzate dagli sperimentatori. Dopo la fase di reclutamento sono state raccolte le seguenti variabili dalle cartelle cliniche dei pazienti:

  • Dati demografici (età, sesso, istruzione, status sociale, status occupazionale)
  • Comorbidità (diabete, cardiopatie, fibrillazione, ipertensione, anemia, broncopneumopatia cronico ostruttiva BPCO)
  • Dati dialitici (ore di dialisi, turno di dialisi)

Si è proceduto dunque alla somministrazione del questionario Pittsburgs Sleep Quality Index (PSQI) prima dell’avvio al trattamento emodialitico cronico (pre-HD) in presenza, successivamente dopo tre mesi dall’avvio al trattamento (Post-HD 1) e sei mesi dopo (Post-HD 2) tutti i pazienti sono stati ricontattati e si è proceduto tramite retest telefonico.

Questionario Pittsburgh Sleep Quality Index

Il questionario PSQI adottato per la valutazione della qualità del sonno è stato messo a punto da Buysse et al. (1989) ed è uno strumento ampiamente convalidato in letteratura. Il PSQI è composto da 19 item che raggruppati vanno a formare 7 componenti: qualità soggettiva del sonno, latenza del sonno, durata del sonno, efficienza abituale del sonno, fattori di disturbo, farmaci ad azione ipnotica e disfunzionalità diurna. Gli item sono stati ricavati dall’esperienza di tipo clinico di pazienti che presentavano disturbi del sonno: dall’1 al 4 si richiedono precise informazioni (a che ora si va a letto, tempo trascorso prima di addormentarsi, a che ora ci si alza, ore di sonno effettivo) fornite tramite risposta aperta, gli item dal 5 al 9 (relativi alla difficoltà ad addormentarsi, ai risvegli notturni, alla necessità di andare in bagno, respirazione non soddisfacente, percezione di troppo freddo e/o caldo, incubi, dolori notturni, qualità soggettiva del sonno, assunzione di farmaci ipnotici, difficoltà a rimanere svegli durante il giorno, entusiasmo)  richiedono risposte su una scala da 0 a 3, dove 0 è assenza di sintomi e 3 è invece indice di presenza dei sintomi 3 o più volte a settimana nell’arco dell’ultimo mese. In particolare, l’item 5j presenta uno spazio per la descrizione di altri eventuali sintomi non inclusi nel questionario e che il soggetto può esperire durante la notte. L’item 10, a carattere facoltativo, rileva la presenza o meno di un partner o un compagno di stanza durante le ore notturne, ma non ha alcun peso nella determinazione del punteggio globale finale. Il punteggio globale ottenibile varia da 0 a 21; quando si ottengono punteggi ≤5 si rileva una buona qualità del sonno, quando si ottengono punteggi >5 si è invece in presenza di una scarsa qualità del sonno.

Analisi Statistica

Tutti i dati sono stati raccolti all’interno di un database Microsoft Excel e successivamente elaborati per ottenere una statistica di tipo descrittivo (punteggi medi, deviazione standard, percentuali) dei dati relativi a caratteristiche mediche, socio-anagrafiche e del questionario PSQI. L’analisi inferenziale volta a valutare differenze della qualità del sonno nei tre tempi è stata condotta tramite SPSS ed è stata impiegata l’analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA).

 

Risultati 

Il campione è composto da un totale di 71 pazienti in ESRD che rispettano i criteri di inclusione ed esclusione prestabiliti, con un’età media di 68 ± 16 anni, di cui il 61,97% di sesso maschile (n=44) tutti afferenti presso l’U.O.C di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale Maggiore Nino Baglieri di Modica (ASP 7 Ragusa). L’86% del campione (n=61) ha completato le tre valutazioni (T0, T1, T2), il 14% (n=10) ha effettuato solo la prima valutazione (T0), l’8% a causa di decesso e il 6% per mancata rintracciabilità telefonica. Non sono stati raccolti dati relativi all’item 10 del PSQI per via della mancata rintracciabilità dell’eventuale partner/compagno di stanza o per mancata risposta da parte dei pazienti dovuta alla natura facoltativa dell’item. Nella Tabella 1 sono riportati tutti i dati demografici del campione. La maggior parte dei pazienti è coniugato (68%), ha un’istruzione primaria (45%) ed è pensionato (64%).

DATI DESCRITTIVI DEL CAMPIONE
TOTALE PAZIENTI 71
ETÀ MEDIA 68±16
MASCHI 44 (61%)
PAZIENTI DECEDUTI 6 (8%)
MANCATA RINTRACCIABILITÀ 4 (6%)
STATUS SOCIALE
CONIUGATO 48(68%)
VEDOVO 13 (18%)
CELIBE 5 (7%)
NUBILE 3 (4%)
SEPARATO 2 (3%)
ISTRUZIONE
PRIMARIA 32 (45%)
SECONDARIA 23 (32%)
SUPERIORE 13 (18%)
UNIVERSITARIA 3 (15%)
STATUS OCCUPAZIONALE
LAVORATORE 15 (21%)
DISOCCUPATO 7 (10%)
PENSIONATO 45 (64%)
CASALINGA 4 (6%)
PREVALENZA DISTURBI DEL SONNO RILEVATI TRAMITE PSQI
PRE-HD 93%
POST-HD 98%
POST-HD 2 95%
Tabella 1: Dati descrittivi del campione.

Sono stati raccolti dati sulle comorbidità dei partecipanti, di seguito riportate nella Tabella 2. Più della metà del campione presenta cardiopatie, anche l’ipertensione arteriosa è molto rappresentata insieme al diabete e all’anemia secondaria. Il 10% è affetto da fibrillazione atriale e l’8% da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). I dati scaturiti dalla somministrazione del PSQI restituiscono un andamento della qualità del sonno fluttuante durante i tre tempi presi in considerazione. Punteggi PSQI superiori alla norma (>5) nella fase Pre-HD indicano una prevalenza di disturbi del sonno all’interno del campione pari al 93%, nella fase Post-HD 1 la percentuale sale al 98% e scende parzialmente dopo sei mesi di trattamento emodialitico con una prevalenza del 95% nella fase Post-HD 2.

COMORBIDITÀ
CARDIOPATIA 45 (63%)
FIBRILLAZIONE 10 (14%)
IPERTENSIONE 32 (45%)
DIABETE 26 (37%)
ANEMIA SECONDARIA 25 (35%)
BPCO 8 (11%)
Tabella 2: Comorbidità rilevanti per la qualità del sonno.

Nel Grafico 1 è possibile osservare la distribuzione dei punteggi medi di tutti gli item del questionario prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD), tre mesi dopo l’immissione (Post-HD 1) e sei mesi dopo l’immissione (Post-HD 2). I punteggi medi di tutti gli item sono elevati nel Pre-HD e trovano un peggioramento nel Post-HD 1 (tre mesi), si assiste successivamente ad un notevole abbassamento e dunque miglioramento dei punteggi nel Post-HD 2 (sei mesi). In particolare, gli item oggetto di evidente miglioramento dopo sei mesi di emodialisi sono il 4, 5a, 5b, 5c, 5i, 5j, 6, 8, 9, rispettivamente relativi alle ore di sonno effettivo, difficoltà di addormentamento, risvegli notturni, necessità di andare in bagno, dolori notturni, fattori di disturbo di altra natura, giudizio globale soggettivo, difficoltà a restare svegli durante il giorno, calo dell’entusiasmo.

Andamento dei punteggi medi di tutti gli item del questionario PSQI, eccetto dell’item facoltativo 10 rivolto ad un eventuale partner in stanza
Grafico 1: Andamento dei punteggi medi di tutti gli item del questionario PSQI, eccetto dell’item facoltativo 10 rivolto ad un eventuale partner in stanza, prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD), tre mesi dopo l’immissione (Post-HD 1) e sei mesi dopo l’immissione (Post-HD 2).

Nel Grafico 2 è riportato l’andamento dei punteggi medi delle sette componenti del sonno rilevate tramite PSQI nei tre tempi oggetto dello studio. Le componenti sono: qualità soggettiva del sonno, latenza del sonno, durata del sonno, efficienza del sonno, fattori di disturbo, farmaci ipnotici e disfunzione giornaliera. In tutte le componenti elencate si assiste ad un innalzamento dei punteggi nella condizione Pre-HD; nella condizione Post-HD 1 tutti i punteggi subiscono un’ulteriore innalzamento corrispondente ad una peggiore qualità del sonno ad eccezione per la componente relativa ai farmaci ipnotici, il cui uso diminuisce; nella condizione Post-HD 2 tutte le componenti migliorano, tra questi la qualità soggettiva, la latenza, la durata e la disfunzione giornaliera scendono al di sotto del livello medio di difficoltà.

Andamento dei punteggi medi delle 7 componenti del sonno rilevate tramite PSQI prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD)
Grafico 2: Andamento dei punteggi medi delle 7 componenti del sonno rilevate tramite PSQI prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD), tre mesi dopo l’immissione (Post-HD 1) e sei mesi dopo l’immissione (Post-HD 2).

Nel Grafico 3 sono riportati i punteggi medi globali del PSQI, che mostrano in accordo con gli item e le componenti una scarsa qualità del sonno prima dell’immissione in dialisi con un punteggio medio pari 11,3 (±3,8), un ulteriore peggioramento della qualità del sonno dopo tre mesi dall’immissione in dialisi con un punteggio medio di 13,7 (±2,9) ed un decisivo miglioramento della qualità dopo sei mesi di trattamento con un punteggio medio pari a 8,6 (±2,2).

Grafico 3: Punteggio medio global score del PSQI con barre di errore (5%)
Grafico 3: Punteggio medio global score del PSQI con barre di errore (5%), prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD), tre mesi dopo l’immissione (Post-HD 1) e sei mesi dopo l’immissione (Post-HD 2).

A livello inferenziale per constatare una significativa differenza tra i tre tempi in termini di valutazione della qualità del sonno è stata eseguita sui punteggi globali l’analisi della varianza (ANOVA) per misure ripetute (p<0,05) che ha restituito un valore F-ratio di 100.1603, p-value <0.0001, che dimostra la significativa differenza tra Pre-HD, Post-HD 1 e Post-HD 2.

I valori inferenziali ottenuti tramite l’applicazione dell’ANOVA per misure ripetute sono riportati nella Tabella 3.

ANOVA
MISURE RIPETUTE		 TRATTAMENTI
Pre-HD Post-HD 1 Post-HD 2 TOTALE
NUMERO PAZIENTI 61 61 61 183
SOMMATORIA DI X (∑X) 711 836 527 2074
MEDIA 11.6557 13.7049 8.6393 11.333
∑X2 9153 11972 4857 25982
DEVIAZIONE STANDARD 3.7986 2.9288 2.2512 3.6889
DETTAGLI RISULTATI
FONTE DI VARIABILITÀ SOMMA DEI QUADRATI GRADI DI LIBERTÀ MEDIA QUADRATICA  
TRA I TRATTAMENTI 792.1421 2 396.071 F=100.1603
ALL’INTERNO DEI TRATTAMENTI 1684.5246 180 9.3585 –
ERRORE 474.5246 120 3.9544 –
Tabella 3: Risultati ottenuti dall’analisi della varianza per misure ripetute (p<0,05) applicata ai global score PSQI dei tre tempi Pre-HD, Post-HD 1, Post-HD 2. La differenza riscontrata tra i tre tempi risulta statisticamente significativa.

 

Discussione

La significativa prevalenza dei disturbi del sonno nella popolazione nefropatica ha attirato l’attenzione di molti ricercatori che si sono adoperati nella valutazione della qualità del sonno di questi pazienti. Molti studi si sono concentrati sulla qualità del sonno nella fase precedente all’immissione in dialisi, quando il paziente si trova in uno stato di malattia renale cronica in terapia conservativa. Pochi studi si sono invece concentrati sulla qualità del sonno del paziente che effettua il trattamento emodialitico cronico al fine di rilevare la prevalenza e soprattutto l’andamento in una fase critica e delicata quale l’avvio e il mantenimento di questa tipologia di terapia sostitutiva renale.

In questo quadro teorico il nostro studio si è posto l’obiettivo di far luce sulle oscillazioni che la qualità del sonno può subire nel passaggio da paziente in ESRD a paziente in HD. La prevalenza dei disturbi del sonno, già molto elevata nella fase precedente all’immissione in dialisi, subisce un ulteriore incremento relativo ai primi tre mesi di trattamento. In accordo con la letteratura, i disturbi del sonno sembrano avere un picco durante quest’arco di tempo, nel quale l’organismo del paziente si ritrova ad affrontare una fase critica di assestamento. In particolare, l’inizio dell’emodialisi sembra essere significativamente associato ad un aumentato rischio di ictus. A tal proposito un’analisi statunitense con un campione di pazienti emodializzati ha rilevato un aumento del tasso di eventi cerebrali ictali durante i primi tre mesi di dialisi con un picco massimo durante i primi trenta giorni [16]. Questo periodo considerabile ad alto rischio a causa dell’ingente stress vascolare e dei cambiamenti psicofisici a cui vanno incontro i pazienti in HD richiede una maggiore attenzione, la transizione alla dialisi è infatti associata ad un tasso di mortalità del 30% nei pazienti di età ≥65 anni, percentuale destinata a salire con l’aumentare dell’età [17, 18]. Inoltre, il sonno e gli eventi ictali sono strettamente intrecciati, i disturbi del sonno come le parasonnie, l’insonnia, l’ipersonnia, i disturbi respiratori del sonno e i disturbi del movimento legati al sonno si associano a condizioni cardiovascolari patologiche che aumentano il rischio di ictus [19–21]. Dopo questa fase critica il nostro studio ha rilevato una fase di miglioramento della maggior parte degli indici del sonno presi in considerazione tramite l’uso del Pittsburgh Sleep Quality Index. Pur mantenendosi in una condizione di scarsa qualità del sonno, dopo sei mesi di trattamento emodialitico sono migliorate diverse aree del sonno. Le ore di sonno effettivo sono aumentate ed è diminuita la difficoltà di addormentamento, i risvegli notturni e la necessità di alzarsi per andare in bagno si sono ridotte insieme ai dolori notturni e a particolari fattori di disturbo. Il giudizio globale soggettivo che esprime il paziente emodializzato sulla qualità del proprio sonno è migliorato, la stanchezza percepita durante il giorno è diminuita e si è assistito ad un aumento dell’entusiasmo. L’uso di farmaci ipnotici, contrariamente all’andamento fluttuante della qualità globale del sonno, si è progressivamente ridotto durante le tre fasi esaminate. Sulla base di questi risultati si ritiene necessario l’avvio di ulteriori indagini scientifiche sulla popolazione emodializzata riguardo la qualità del sonno oltre all’implementazione di azioni terapeutiche volte a migliorare gli schemi sonno-veglia di questi pazienti al fine di ridurre lo stress psicofisico e migliorare la loro qualità di vita. A tal proposito potrebbe essere utile indagare nella popolazione emodializzata l’eventuale associazione tra qualità del sonno e pregresse evidenze cerebrovascolari, sul versante riabilitativo sarebbe opportuno inquadrare il tipo di disturbo del sonno presentato e proporre a livello personalizzato strumenti specifici di gestione del disturbo che possono contemplare l’uso di ventilatori meccanici, di farmaci o di terapia cognitivo-comportamentale.

 

Conclusioni

In conclusione, nella fase precedente all’immissione in dialisi è stata riscontrata una scarsa qualità del sonno, questa dopo tre mesi di trattamento emodialitico è significativamente peggiorata. Dopo sei mesi di trattamento la qualità del sonno ha invece subito un notevole miglioramento, con punteggi migliori rispetto alla fase precedente all’immissione in dialisi. Il picco registrato durante i tre mesi di emodialisi trova corrispondenza nella letteratura, che identifica questo periodo come una fase ad alto rischio di mortalità e di eventi ictali. Una maggiore attenzione a questa fase, all’identificazione dei disturbi del sonno e all’implementazione di percorsi riabilitativi può aiutare il paziente a vivere in maniera migliore la transizione dalla terapia conservativa alla terapia sostitutiva renale, in questo caso all’emodialisi.

 

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SARS-CoV-2 mRNA-based vaccine in hemodialysis patients: a single center-experience

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Vera Bonell

Vera Bonell¹, Nicola Mongera¹, Werner Passler¹, Maria Luisa Bonincontro¹, Maria Grazia Tabbì¹

1 Reparto di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Centrale di Bolzano, Italia

Corresponding author:
Vera Bonell
Reparto di Nefrologia e Dialisi, Ospedale
Centrale di Bolzano
Via Lorenz-Böhler 5
39100 Bolzano, Italia
Tel: 377 3995832
E-mail: Vera.Bonell@sabes.it

 

Abstract

Hemodialysis patients have an increased risk of severe complications when infected with SARS-CoV-2. The introduction of the SARS-CoV-2 vaccine represented an important progress in limiting severe forms of the disease.

The focus of our study is the detection of the antibody titer in chronic hemodialysis patients vaccinated with the mRNA vaccine BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech).

The antibody titers were measured in 57 hemodialysis patients, vaccinated with 3 doses according to ministerial criteria, by ElectroChemiLuminescence ImmunoAssay (ECLIA). The response was defined as an antibody titer above the dosable level > 0,8 UI/ml. A good antibody response was defined as titer > 250 UI/ml. Infections with SARS-CoV-2 and adverse effects to the vaccine were recorded.

Our study showed in 93% of the hemodialysis patients a dosable antibody response after the second dose of the vaccine. After the third dose of the vaccine, 100% of the hemodialysis patients reached a dosable antibody titer. The vaccine proved to be safe, no serious adverse events were observed. After the third dose, SARS-CoV-2 infections were still observed, but with reduced severity. A vaccination course against SARS-CoV-2 infection with three doses of BNT162b2 in the dialysis patient is associated with a good immune response and protects against severe infections.

Keywords: Hemodialysis patients, SARS-CoV-2, mRNA vaccine BNT162b2, ElectroChemiLuminescence ImmunoAssay (ECLIA)

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

Il primo cluster di polmonite atipica causata da SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), un virus della famiglia dei Coronaviridae, fu riscontrato per la prima volta a Wuhan nel dicembre del 2019. Le manifestazioni cliniche di questa infezione possono variare e presentarsi come forme gravi: polmonite severa fino all’ARDS, insufficienza renale acuta ed eventi tromboembolici [1], oppure avere manifestazioni lievi e ascrivibili a sintomi simil-influenzali. Ad oggi l’infezione da SARS-CoV-2 ha causato in tutto il mondo circa 7 milioni di decessi, mettendo a dura prova i sistemi sanitari [2].

Il paziente emodializzato presenta maggior rischio di sviluppare manifestazioni severe in seguito all’infezione da SARS-CoV-2. Il sistema immunitario del paziente affetto da malattia renale cronica è compromesso tra l’altro per uno stato infiammatorio cronico determinato dalle tossine uremiche [3]. È dimostrato come i pazienti sottoposti a terapia sostitutiva della funzione renale presentino una ridotta risposta anticorpale ai vaccini, come accade per il vaccino per l’epatite B [4].

Lo sviluppo dei vaccini ha determinato un enorme progresso nel corso della pandemia da SARS-CoV-2 [5]. In Italia la prima dose di vaccino anti SARS-CoV-2 è stata somministrata alla fine del dicembre 2020 [6]. Esistono vari tipi di vaccini tra cui: (1) i vaccini a mRNA, (2) i vaccini a vettore virale e (3) i vaccini che utilizzano proteine ricombinanti [7]. Il principio su cui si basano i vaccini a mRNA è la codifica per la proteina Spike del virus, che viene quindi in contatto con le cellule immunitarie del paziente e permette la generazione di una risposta immunitaria. Il vaccino mRNA si è dimostrato sicuro ed efficacie sia nella popolazione generale che nei pazienti emodializzati [8 –11].

 

Pazienti, metodi e campioni

Questo studio è uno studio osservazionale di coorte, prospettico e monocentrico. Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare la risposta al vaccino in termini di titolo anticorpale nei pazienti in emodialisi. Abbiamo inoltre valutato la durata della risposta anticorpale mediante successive rilevazioni del titolo anticorpale. Infine abbiamo provveduto a registrare gli effetti avversi al vaccino e le infezioni occorse nel periodo di osservazione.

I pazienti dializzati presso il nostro Centro sono 72. Nel nostro Studio per vari motivi (per esempio: non acconsentito al vaccino, infezione da SARS-CoV-2 dopo la prima dose) sono stati inclusi 57 pazienti in T1, di cui 46 pazienti hanno raggiunto T5. Il grafico Supplemento 1 mostra una flowchart dei pazienti inclusi nello studio.

Criteri di inclusione: pazienti emodializzati cronici vaccinati con 3 dosi di vaccino anti SARS-CoV-2 mRNA BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) secondo criteri ministeriali. Tutti i pazienti hanno sottoscritto un consenso informato.

Criteri di esclusione: infezione da SARS-CoV-2 nei tre mesi precedenti al vaccino, infezione da SARS-CoV-2 dopo la prima dose di vaccino, rifiuto da parte del paziente di sottoscrivere il consenso allo studio.

La prima dose di vaccino è stata somministrata a fine gennaio 2021, la seconda dose 21 giorni dopo la prima dose, mentre la terza dose è stata somministrata a fine settembre del 2021. Il follow-up è stato proseguito fino a 6 mesi dopo la terza dose del vaccino (fine marzo 2022).

Il titolo anticorpale è stato rilevato tramite l’ElectroChemiLuminescence ImmunoAssay (ECLIA) (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S; Roche Diagnostics). Sono stati titolati gli anticorpi anti-Spike in UI/ml: il limite di sensibilità del test è un titolo di 0,8 UI/ml. Valori sotto tale soglia li abbiamo classificati come non-responder, valori sopra questa soglia come responder. È da segnalare che la soglia per una buona risposta anticorpale è 264 U/ml [12]. Poiché gli anticorpi anti-Spike non distinguono tra infezione naturale o vaccinazione, abbiamo dosato anche gli anticorpi anti-Nucleocapside in maniera qualitativa: se presenti, il risultato è stato considerato indicativo di una pregressa, anche asintomatica, infezione da SARS-CoV-2. Per rilevare la presenza di anticorpi anti-Nucleocapside era stato utilizzato Electrochemiluminescence Immunoassay (ECLIA).

L’eventuale infezione da SARS-CoV-2 era stata rilevata mediante tampone nasofaringeo PCR. Durante la pandemia SARS-CoV-2 i pazienti venivano sottoposti a tamponi di sorveglianza a cadenza settimanale o se erano presenti sintomi simil-influenzali.

Il dosaggio anticorpale è stato eseguito in tempi diversi: a 3 settimane, 3 e 6 mesi dalla seconda dose di vaccino (T1, T2 e T3, rispettivamente); 5 settimane (T4) e 6 mesi dopo la terza dose (T5).

Gli effetti avversi al vaccino sono stati segnalati mediante questionari sottoposti ai pazienti, mentre i dati anagrafici, le comorbidità e le terapie, sono stati rilevati attingendo alla cartella elettronica presente nel nostro archivio informatico.

L’analisi statistica è stata eseguita tramite Statistics, versione 22 (IBM Statistics 22, IBM Corp. NY, USA).

Supplemento 1: Flowchart dei pazienti inclusi nello studio.
Supplemento 1: Flowchart dei pazienti inclusi nello studio.

 

Risultati

Caratteristiche
Pazienti 57
Sesso (n) maschi, femmine 39 (68%); 18 (32%)
Età media (DS) 71 (13,0)
BMI medio [kg/m²] (DS) 23,8 (5,54)
Tabella 1: Caratteristiche dei pazienti inclusi nello studio.
Comorbidità n %
Ipertensione arteriosa 40 70,2
Cardiopatia ischemica 16 28,1
Insufficienza cardiaca 14 24,6
Aritmia cardiaca 17 29,8
Diabete mellito tipo 2 22 38,6
Vasculopatia periferica 13 22,8
Trapianto in passato, di cui tx renale, tx cuore 7 (6, 1) 12,3 (10,5%; 1,8%)
Malattia neoplastica 15 26,3
Malattia autoimmune 6 10,5
Tabella 2: Comorbidità dei pazienti inclusi nello studio.
Farmacoterapia n %
ACE – inibitori/AT-1 antagonisti 24 42,1
Altri antiipertensivi 34 59,6
Coumadin 10 17,5
Cortisone 9 15,8
Terapia immunosoppressiva 4 7,0
Terapia antiretrovirale 4 7,0
 Tabella 3: Farmacoterapia dei pazienti inclusi nello studio.

A tre settimane dalla seconda dose di vaccino (T1), il 93% del nostro campione ha mostrato una risposta anticorpale al vaccino anti SARS-CoV2, mentre 4 pazienti (7%) non hanno risposto al vaccino (Fig. 1). La Tabella 4 mostra le caratteristiche dei pazienti senza risposta anticorpale al vaccino.

Paziente Sesso Età Comorbidità  Outcome
1 Maschio 80

Ipertensione arteriosa

Diabete mellito tipo 2

Neoplasia vescica

 Ricoverato e morto a causa di polmonite SARS-CoV-2
2 Femmina 84

Arteriopatia obliterante

Cardiopatia ischemica

Pregressa calcifilassi

 Morta a causa di infezione da SARS-CoV-2
3 Maschio 78

Ipertensione arteriosa

Cardiopatia ischemica

Scompenso cardiaco cronico

Pregressa calcifilassi

 Mai positivo per SARS-CoV-2
4 Maschio 87

Scompenso cardiaco cronico

Ipertensione arteriosa

Fibrillazione atriale

Carcinoma prostata

 Mai positivo per SARS-CoV-2
Tabella 4: Caratteristiche dei pazienti non-responder.

Dopo la terza dose anche tali ultimi 2 pazienti hanno raggiunto un titolo anticorpale > 250 UI/ml.

Figura 1: Titolo anticorpale a 3 settimane dalla seconda dose di vaccino (T1).
Figura 1: Titolo anticorpale a 3 settimane dalla seconda dose di vaccino (T1).

A sei mesi dalla seconda dose, è stato osservato un calo del titolo anticorpale (Fig. 2).

Figura 2: Titolo anticorpale a 6 mesi dalla seconda dose di vaccino (T3).
Figura 2: Titolo anticorpale a 6 mesi dalla seconda dose di vaccino (T3).

Dopo la terza dose del vaccino, il 100% dei pazienti ha sviluppato una risposta anticorpale ed è stato notato un incremento significativo del titolo (Fig. 3).

Figura 3: Titolo anticorpale a 5 settimane dalla terza dose di vaccino (T4).
Figura 3: Titolo anticorpale a 5 settimane dalla terza dose di vaccino (T4).

Tranne 3 pazienti, tutti hanno raggiunto il livello massimo dosabile di 250 UI/ml. 1 paziente maschio di 78 anni sotto tale soglia, affetto da ipertensione arteriosa e diabete mellito tipo 2, è deceduto a causa di una infezione da SARS-CoV-2.

6 mesi dopo la terza dose del vaccino (T5) tutti i pazienti tranne 3 (5,3%) hanno mantenuto una risposta anticorpale elevata.

La Figura 4 mostra l’andamento degli anticorpi a ogni tempo di misurazione.

Figura 4: Titolo anticorpale [UI/ml] nei vari tempi di titolazione.
Figura 4: Titolo anticorpale [UI/ml] nei vari tempi di titolazione.
Durante il periodo della pandemia SARS-CoV-2 nel nostro Centro sono stati trattati anche pazienti positivi al SARS-CoV-2 provenienti da un altro Centro convenzionato. A tale Centro afferiscono 54 pazienti. Solo una parte dei pazienti emodializzati ad entrambi i Centri sono stati inclusi nel nostro studio.

Nei 6 mesi successivi alla terza dose del vaccino, nel nostro Centro hanno dializzato 35 pazienti positivi per SARS-CoV-2, di cui 18 provenienti dal nostro Centro e 17 pazienti provenienti da un Centro convenzionato. 5 pazienti (14,3%) avevano bisogno di un ricovero ospedaliero, di cui nessuno in ambito di terapia intensiva. Sono deceduti 3 pazienti dializzati (8,6%), di cui un paziente incluso nello studio aveva un titolo anticorpale < 250 UI/ml a T4, mentre degli altri due pazienti non era noto il titolo anticorpale.

 

SARS-CoV-2 nei pazienti immunosoppressi

I pazienti immunosoppressi erano 9, di cui 4 in duplice terapia con azatioprina e steroide o Advagraf e steroide, 5 erano in monoterapia con solo steroideo. Sono stati inclusi nello studio sia pazienti con esiti di trapianto renale, le quali assumevano terapia immunosoppressiva (4; 44,4%), che pazienti con malattie autoimmuni (5; 55,6%). In questa categoria di pazienti abbiamo osservato una risposta anticorpale ridotta in T1. Solo 2 pazienti hanno raggiunto un titolo > 250 UI/ml al T1. Inoltre, il loro titolo anticorpale si è ridotto notevolmente sei mesi dopo la seconda dose (T3). Esclusi 2 pazienti (22,2%), dopo la terza dose (T4) tutti hanno raggiunto un titolo > 250 UI/ml.

La Figura 5 mostra il titolo anticorpale nei vari tempi di titolazione.

Figura 5: Titolo anticorpale [UI/ml] nei vari tempi di titolazione nei pazienti immunosoppressi.
Figura 5: Titolo anticorpale [UI/ml] nei vari tempi di titolazione nei pazienti immunosoppressi.

Confronto dei dati delle prime 3 ondate di COVID-19

Durante la prima ondata (dal marzo 2020 a fine luglio 2020) hanno dializzato nel nostro Centro 29 pazienti positivi: 14 provenienti dal nostro Centro e 15 provenienti da un Centro convenzionato. Dei 29 pazienti positivi, in base alla gravità dei sintomi, 18 pazienti (62,1%) sono stati ricoverati in ambito internistico e 1 (3,4%) in ambito intensivo. La durata mediana dei ricoveri è stata di 18 giorni. 5 (17,2%) dei pazienti positivi sono deceduti a causa dell’infezione da SARS-CoV-2.

Durante la seconda/terza ondata (tra l’ottobre 2020 e fine aprile 2021), 42 pazienti positivi hanno dializzato presso il nostro Centro, di cui 18 provenienti dal nostro Centro e 24 pazienti abitualmente dializzati nel Centro convenzionato. 25 pazienti (59,5%) sono stati ricoverati a causa di una infezione da SARS-CoV-2. Il 26,2% (11 pazienti) dei pazienti positivi è deceduto a causa del COVID-19. Segnaliamo che non tutti i pazienti emodializzati sono stati inclusi per la titolazione anticorpale.

 

Anticorpi anti-Nucleocapside

3 settimane dopo la seconda dose di vaccino 16 pazienti avevano anticorpi anti-Nucleocapside (28%), di cui 4 pazienti (25%) hanno sviluppato una infezione asintomatica e passata inosservata. I pazienti positivi al SARS-CoV-2 sono stati identificati tramite tampone nasofaringeo SARS-CoV-2 PCR. A T5, 19 pazienti (43%) hanno presentato anticorpi anti-Nucleocapside. Tutti i pazienti con anticorpi anti-Nucleocapside positivi avevano un titolo anti-Spike > 250 UI/ml. Tutti i pazienti, escluso uno, hanno mantenuto la positività per gli anticorpi anti-Nucleocapside nelle rilevazioni successivi. Tre pazienti con anticorpi anti-Nucleocapside hanno presentato un’infezione da SARS-CoV-2 dopo la terza dose, tutti e tre avevano un titolo anticorpale anti-Spike > 250 UI/ml. Nessuno di loro ha avuto una malattia grave o ha necessitato di ventilazione invasiva o di ricovero in terapia intensiva. Le infezioni da SARS-CoV-2 nei 3 pazienti con anticorpi anti-Nucleocapside sono avvenute 118, 120 e 151 giorni dopo la terza dose del vaccino.

 

Effetti avversi al vaccino

Effetti avversi al vaccino  
Pazienti con effetti avversi [n] (%) 22 (38,6)
Febbricola [n] (%) 11 (50,0)
Gastralgia [n] (%) 6 (27,3)
Brividi [n] (%) 3 (13,6)
Tabella 5: Reazioni avverse al vaccino.

Dopo la terza dose del vaccino, soltanto 4 pazienti (8%) hanno riferito effetti avversi al vaccino: 2 pazienti febbricola, 1 paziente gastralgie, 1 paziente cefalea.

Non era stata osservata nessuna reazione avversa grave al vaccino (allergie, sintomatologia neurologica…).

 

Discussione

Il nostro studio conferma la risposta anticorpale al vaccino anti SARS-CoV-2 nel paziente emodializzato; il 93% dei pazienti inclusi nel nostro Studio ha mostrato un titolo anticorpale dosabile. Ciò è conforme a quanto rilevato in altri studi. In uno studio di Bassi et al., dopo la seconda dose, è stato riscontrato nei pazienti emodializzati un tasso di sieroconversione del 94,4%, contro un 100 % nei probandi sani [13].

È noto da diversi studi che solitamente il paziente trapiantato presenta una scarsa risposta anticorpale alla vaccinazione [14]. In uno studio di Paal et al. era stata riscontrata una correlazione negativa significativa tra il titolo anticorpale e la terapia immunosoppressiva nel paziente emodializzato [15]. Anche i dati del nostro Studio confermano che i pazienti emodializzati immunosoppressi farmacologicamente presentano una risposta anticorpale ridotta. Con la terza dose la maggior parte di loro ha raggiunto un titolo anticorpale > 250 UI/ml, che si è tuttavia mantenuto anche a distanza di 6 mesi dalla terza dose. 6 dei pazienti inclusi nello studio erano trapiantati di rene, tutti hanno risposto al vaccino dopo la terza dose, raggiungendo un titolo anticorpale > 250 UI/ml. Tra questi, nessuno di quelli che si era positivizzato dopo il vaccino ha sviluppato una malattia severa. Nello studio di Thomson et al., che includeva 724 pazienti nefrotrapiantati, era stata riscontrato un tasso di non-responder al vaccino anti SARS-CoV-2 del 24% [14]. Verosimilmente tale riscontro è correlato al fatto che i nostri pazienti con pregresso trapianto renale, al momento dello studio, non assumevano più terapia immunosoppressiva oppure la assumevano a basso dosaggio.

È stato registrato un importante calo del titolo anticorpale a distanza di 6 mesi dalla seconda dose. Tale riscontro è sovrapponibile a dati osservati in altri studi [16].

Tuttavia, abbiamo rilevato un incremento notevole del titolo anticorpale dopo la terza dose di vaccino. Anche gli iniziali non-responder e i pazienti con terapia immunosoppressiva hanno raggiunto titoli elevati dopo la terza dose di vaccino. Nello studio di Barda et al. pubblicato su Lancet sono stati inclusi più di 1 000 000 pazienti, suddivisi in 2 gruppi, un gruppo vaccinato con 2 dosi e un altro gruppo vaccinato con 3 dosi. Sono stati riscontrati in maniera significativa meno positivi e meno decessi nel gruppo di vaccinati con 3 dosi [17]. Dopo la terza dose, nel nostro Centro abbiamo riscontrato comunque dei pazienti positivi, ma i casi hanno presentato manifestazioni cliniche molto meno gravi, e solo pochi pazienti sono stati ricoverati oppure sono deceduti a causa dell’infezione da SARS-CoV-2. Questi dati sottolineano l’importanza del vaccino.

Oltre agli anticorpi anti-Spike, nel nostro Studio abbiamo titolato anche gli anticorpi anti-Nucleocapside, suggestivi per un contatto pregresso con il SARS-CoV-2. Abbiamo riscontrato la persistenza degli anticorpi anti-Nucleocapside per la durata di un anno nella maggior parte dei pazienti. Tutti i pazienti che avevano anticorpi anti-Nucleocapside avevano un titolo anti-Spike > 250 UI/ml, indipendentemente dall’aver contratto l’infezione in maniera sintomatica o meno. Abbiamo riscontrato dei casi di pazienti con anticorpi anti-Nucleocapside positivi con una reinfezione del SARS-CoV-2, ma nessuno di questi ha sviluppato una malattia grave. Lo studio di Alcazar et al., al contrario, descrive la scomparsa degli anticorpi anti-Nucleocapside già a 4 settimane dal vaccino, più rapida nei pazienti asintomatici [18]. Lo studio di Clarke et al., invece, ha rilevato che i pazienti emodializzati con anticorpi anti-Nucleocapside, titolati al baseline, si positivizzano meno frequenti per SARS-CoV-2 [19].

Il nostro Studio mostra che il vaccino anti-SARS-CoV-2 è sicuro nel paziente emodializzato. Infatti, abbiamo osservato pochi effetti avversi e quelli osservati non sono stati gravi. Abbiamo riscontrato una tolleranza migliore della terza dose del vaccino in confronto alle prime due. Anche nello studio di Bensouna et al., dopo la terza dose del vaccino, non sono stati riscontrati più effetti avversi o effetti avversi più gravi in confronto alle prime due dosi [20].

La valutazione della sola risposta umorale non è sufficiente garanzia di protezione ottimale. Infatti, non esiste una correlazione netta tra titolo anticorpale e outcome clinico (ospedalizzazione, mortalità…). Un limite del nostro studio è sicuramente non aver valutato la risposta immunitaria cellulare. Infatti, lo studio di Espi et al. suggerisce che entrambe le risposte contribuiscano alla difesa immunitaria [21].

 

Conclusione

Il nostro Studio evidenza l’importanza del vaccino anti SARS-CoV-2 nel paziente emodializzato al fine di ridurre la quantità e la severità delle infezioni.

Il vaccino SARS-CoV-2 si è mostrato sicuro. Sono stati osservati pochi effetti avversi, e quelli osservati non erano gravi.

Saranno comunque utili in futuro ulteriori studi al fine di determinare l’efficacia e la sicurezza del vaccino anti SARS-CoV-2 nella popolazione dei pazienti emodializzati.

 

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Impact of remote monitoring in home dialysis: 5-year observation results

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Massimo Morosetti

Massimo Morosetti 1, Michelina Peccerillo 1, Daniele Frattarelli1, Maria Iolanda Famà2

1 UOC Nefrologia e Dialisi. Ospedale G.B. Grassi. ASL Roma 3. Roma, Italia
2 Vree Health Italia s.r.l. Roma, Italia

Corresponding author:
Prof. Massimo Morosetti
UOC di Nefrologia e Dialisi, Ospedale G.B. Grassi. ASL Roma 3. Roma, Italia
Tel +39 0656482018
E-mail: massimo.morosetti@aslroma3.it

 

Abstract

Dialysis (hemodialysis and peritoneal dialysis) is one of the main therapeutic alternatives for patients with end-stage renal disease. It can be provided in different settings, including the home setting. Published literature shows that home dialysis improves both survival and quality of life, while producing economic advantages. However, there are also significant barriers. Home dialysis patients often report “abandonment issues” by healthcare personnel.

This work aimed at assessing the efficiency of the Doctor Plus® Nephro telemedicine system (adopted in the Nephrology Center of the P.O. G.B. Grassi di Roma-ASL Roma 3) in monitoring patient health status and improving the quality of care. From 2017 to 2022, N=26 patients were included in the analysis (mean duration of observation: 2.3 years). The analysis showed that the program was able to promptly identify possible anomalies of the vital parameters and activate a series of interventions aimed at normalizing the altered profile. During the study period, the system issued N=41,563 alerts (N=1.87 alerts per patient/day), of which N=16,325 (39.3%) were clinical and N=25,238 (60.7%) were missed measurements. These warnings ensured stabilization of the parameters, with clear benefits on patients’ quality of life. A trend of improvement was reported by patients, regarding their perception of the health state (EQ-5D questionnaire; +11.1 points on the VAS scale), the number of hospital admissions (-0.43 accesses/patient in 4 months), and of working days lost (-3.6 days lost in 4 months). Therefore, Doctor Plus® Nephro represents a useful and efficient tool for home dialysis patients’ management.

Keywords: chronic renal insufficiency, dialysis, hemodialysis, Doctor Plus® Nephro, remote monitoring

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Introduzione

L’insufficienza renale cronica (IRC) è una malattia severa che se non trattata adeguatamente può avere un impatto negativo sulla qualità e l’aspettativa di vita. Storicamente, i pazienti affetti da IRC dispongono di due alternative terapeutiche: il trapianto d’organo, attuabile in una casistica selezionata, e la dialisi (emodialisi e dialisi peritoneale) [1–3]. A livello globale, le stime del 2010 segnalavano una prevalenza di 2.050 milioni di soggetti dializzati, un numero destinato a raddoppiare, almeno, intorno al 2030 [4]. In Italia, si stima che il numero di pazienti attualmente in dialisi sia pari a circa 45-49.000 [2].

La dialisi può essere erogata in diversi setting, tra cui quello domiciliare. Nonostante questa pratica sia stata introdotta ormai da circa 60 anni, la dialisi domiciliare non è il setting utilizzato più comunemente in Italia, rappresentando circa il 15% [3].

Alcuni dei vantaggi della dialisi domiciliare sono piuttosto ovvi, come la maggiore flessibilità nell’organizzare le sessioni, la riduzione degli spostamenti verso il luogo di cura (particolarmente importante per i pazienti anziani e i loro familiari o caregiver), e l’opportunità di condurre uno stile di vita più regolare, senza la necessità di doversi recare frequentemente in ospedale, clinica o ambulatorio [5]. Inoltre, evidenze scientifiche riportano come la dialisi domiciliare possa garantire una migliore sopravvivenza, qualità di vita e opportunità di riabilitazione [6], associate a dei vantaggi di tipo economico [4]. Studi clinici randomizzati, pongono l’accento sulla correlazione tra maggiore frequenza e regolarità delle sessioni e l’efficacia terapeutica raggiungibile, in termini di controllo del filtrato, della pressione arteriosa, della ipertrofia ventricolare sinistra [7–13].

Alla luce dei vantaggi riportati, il basso livello di impiego della dialisi domiciliare può sembrare un’opportunità non adeguatamente sfruttata; a parziale spiegazione vengono riportate delle barriere significative che ne ostacolano l’impiego [5]. In prima istanza, la dialisi domiciliare può risultare un’operazione complessa, non accessibile per qualsiasi famiglia. I pazienti con IRC in dialisi domiciliare riferiscono spesso un “senso di abbandono” da parte del personale sanitario, in aggiunta ad ansia e stress dovuti alla paura di non essere adeguatamente monitorati [5]. La mancanza di supervisione da parte del personale sanitario può far temere che i pazienti risultino meno aderenti alla terapia, non solo nella frequenza della dialisi, ma anche nel rispetto delle prescrizioni farmacologiche e delle raccomandazioni su dieta e stile di vita [3, 7, 14–18].

Queste potenziali criticità suggeriscono pertanto che la dialisi domiciliare necessiti di un ulteriore supporto che consenta di migliorare la soddisfazione dei pazienti e, di conseguenza, l’aderenza al trattamento [19]. La telemedicina va esattamente nella direzione di creare e promuovere una connessione efficiente tra pazienti e operatori [16]. Inoltre, il telemonitoraggio consente ai medici di modificare la terapia, richiedere visite specialistiche, e rimanere in un contatto empatico con i pazienti.

Recentemente, la pandemia da COVID-19 ha fornito un nuovo slancio all’implementazione della telemedicina [20]. I pazienti anziani, fragili e con molteplici comorbidità, sono a rischio di contrarre la malattia da COVID-19 sia durante le sessioni di dialisi ospedaliera, sia semplicemente recandosi sul luogo di cura ed entrando in contatto con soggetti positivi [21]. La telemedicina favorisce, pertanto, il distanziamento sociale, garantendo allo stesso tempo un’elevata qualità di cura e un’attenzione al paziente che possono essere addirittura superiori rispetto alla visita di persona.

È interessante notare che l’importanza della telemedicina era già stata enfatizzata in epoca pre-COVID-19 dal Piano Nazionale della Cronicità (PNC), una delle principali linee di intervento per la gestione della cronicità pubblicata nel 2016. Nel PNC, si riporta testualmente che il processo di cura e riabilitazione “è facilitato dalla trasmissione di dati relativi ai parametri vitali tra il paziente (a casa, in farmacia, in strutture assistenziali) e una postazione di monitoraggio, per la loro interpretazione e l’adozione delle scelte terapeutiche necessarie (ad esempio, servizi di Teledialisi) [22].

In linea con queste raccomandazioni, il Centro di Nefrologia del P.O. G.B. Grassi di Roma-ASL Roma 3 ha adottato e valutato i vantaggi clinici e sociali del Programma Doctor Plus® Nephro, nato dalla collaborazione tra Vree Health Italia e Fresenius Medical Care, per il telemonitoraggio e televisita dei pazienti in dialisi domiciliare.

Il Programma Doctor Plus® Nephro, è composto da un “Portale clinico” online per la gestione del programma e la raccolta dei dati, da un “KIT di Programma” che comprende dispositivi medici per il telemonitoraggio e la APP Vreely®, e da un “Centro Servizi” dedicato, composto da personale amministrativo disponibile da remoto. Il sistema è stato ampiamente descritto in un una precedente pubblicazione [23].

L’obiettivo del presente lavoro è quello di analizzare le evidenze relative al monitoraggio dei pazienti arruolati nel Programma Doctor Plus® Nephro, in modo da studiarne le caratteristiche al basale, l’andamento dei segni vitali nel tempo, gli effetti dell’implementazione di un programma di televisita unitamente al programma di telemonitoraggio. In particolare, è stata analizzata la capacità del sistema di monitorare efficacemente i pazienti e della televisita di migliorare la qualità delle cure anticipando possibili complicanze, riducendo accessi imprevisti alla struttura ospedaliera (pronto soccorso) e costi per la gestione delle malattie in acuto.

 

Pazienti e metodi

Disegno dell’analisi e fonte dei dati

Il presente studio ha analizzato tutti i pazienti appartenenti al Centro di Nefrologia della ASL Roma 3 sottoposti a dialisi domiciliare e inseriti nel programma di telemonitoraggio domiciliare nel periodo 3 luglio 2017 – 17 gennaio 2022. Ogni paziente è stato osservato per un periodo minimo di 6 mesi. Per quantificare l’entità del servizio Doctor Plus® Nephro, e valutare l’andamento dello stato di salute dei pazienti, è stata condotta un’analisi del database del “Portale Clinico” che gestisce tutta la logistica assistenziale. All’interno di questo database sono stati registrati tutti i dati anagrafici del paziente (e del caregiver, se presente), le informazioni relative al piano di monitoraggio elaborato dal medico specialista in relazione alle necessità del paziente, i parametri clinici registrati dai dispositivi medici usati dai pazienti, gli eventuali avvisi generati da misure non effettuate o misure fuori soglia rispetto ai range prestabiliti, e i risultati dei questionari di qualità di vita e soddisfazione periodicamente somministrati al paziente. L’analisi del database e la raccolta dei dati sono state effettuate da Vree Health aggregando le informazioni in maniera del tutto anonima.

Popolazione in studio

Sono stati considerati eleggibili tutti i soggetti in dialisi domiciliare afferenti al Centro di Nefrologia della ASL Roma 3 che, durante il periodo di osservazione (luglio 2017 – gennaio 2022), erano stati avviati al servizio di telemonitoraggio e possedevano i seguenti requisiti: i) età maggiore o uguale a 18 anni; ii) in dialisi peritoneale o emodialisi domiciliare; iii) almeno 6 mesi di permanenza all’interno del Programma Doctor Plus® Nephro.

Outcome misurati

Nell’analisi sono state misurate le seguenti variabili: i) caratteristiche del paziente al momento di inserimento nel Programma di telemonitoraggio (t0): età, sesso del paziente; ii) periodo di permanenza nel programma: data della prima e dell’ultima misurazione; iii) dati clinici del paziente: peso, pressione, pulsazioni, glicemia (solo pazienti diabetici) e ossimetria, con relativa indicazione di data e ora; avvisi dovuti a mancata misura o per misurazioni fuori soglia, con relativa indicazione di data, ora e valore; iv) data, tipologia (chiamata o visita) e motivazione dei singoli interventi non pianificati del Centro di Nefrologia sui pazienti in monitoraggio per gestire eventuali avvisi; v) dati raccolti al t0 e ogni 4 mesi: risultati di un questionario sottoposto ai pazienti su percezione della qualità servizio, ricoveri, accessi al pronto soccorso, visite specialistiche non programmate e giorni lavorativi persi calcolati dal paziente nel periodo precedente la rilevazione del dato.

Il piano di monitoraggio dei dati clinici prevedeva le seguenti misurazioni:

  • Peso: ogni mattina (entro le 12.00).
  • Pressione, pulsazioni e ossimetria: ogni mattina (entro le 12.00) e ogni sera (entro le 00.00).
  • Glicemia (solo pazienti diabetici): tre volte a settimana, ogni mattina (entro le 12.00) e ogni sera (entro le 00.00).

L’analisi statistica è stata condotta utilizzando i programmi Microsoft® Excel® per Windows® (Microsoft Corporation, Seattle, WA, USA), e STATA 13.

 

Risultati

Caratteristiche al basale e andamento dei parametri vitali nel tempo

Nel periodo in studio, N=34 pazienti sono stati inseriti nel programma Doctor Plus® Nephro. Di questi, N=26 pazienti (76,47% del totale) sono stati osservati per più di 180 giorni e sono stati dunque considerati eleggibili per l’analisi. Dei N=26 pazienti arruolati, N=3 (12%) erano in emodialisi domiciliare quotidiana e N=23 (88%) in dialisi peritoneale. La durata media di osservazione della coorte è stata pari a N=855 giorni (2,3 anni) per un totale cumulativo di N=22.239 giorni di inserimento nel programma. Il rapporto maschi/femmine è risultato piuttosto bilanciato (N=14 femmine, 53,9%; N=12 maschi, 46,1%), e l’età media era pari a 62,7 anni (deviazione standard: 14,3). Per ciascun paziente e per ciascuno dei parametri in studio, è stato calcolato un valore basale, utilizzando la mediana di ogni singola misura nell’arco temporale dei primi 60 giorni di osservazione. Questo calcolo ha consentito di stabilire quale fosse, approssimativamente, la distribuzione al basale dei diversi parametri analizzati all’interno del programma; i risultati sono mostrati in Tabella I. I dati sono riportati in forma aggregata senza distinzione tra pazienti in emodialisi domiciliare o dialisi peritoneale.

N pazienti valutati Tipo misura Media Deviazione standard 25mo percentile Mediana 75mo percentile
25 Peso (Kg) 68,0 19,1 59,2 68,6 75,1
26 Pressione diastolica (mmHg) 79,0 8,4 74,0 79,4 84,5
26 Pressione sistolica (mmHg) 131,1 14,8 125,5 130,3 137,8
26 Pulsazioni (n/minuto) 69,1 10,8 61,5 67,3 77,0
23 % di ossigeno (%) 97,7 1,0 97,0 98,0 98,0
23 Pulsazioni ossigeno (n/minuto) 71,1 9,5 65,5 69,5 80,0
Tabella I: Distribuzione dei parametri vitali al basale.

La determinazione puntuale dei parametri vitali della coorte in studio ha consentito di estrapolare l’andamento temporale (mensile) dei parametri stessi. La Figura 1 illustra il profilo dei principali parametri monitorati dal sistema nel tempo. Lungo l’asse delle ordinate (y) sono riportati i valori medi (punti blu) e l’errore standard (barretta) dei parametri misurati, ad ogni time-point considerato. La figura mostra i dati in forma aggregata per tutti i N=26 pazienti inseriti nel programma. Da un’attenta disamina della figura si evince come i parametri vitali variano nel tempo (con oscillazioni maggiori nel lungo termine, dovute alla riduzione del numero di pazienti osservati) a testimonianza del fatto che il programma di monitoraggio associato a Doctor Plus® Nephro sia in grado di indentificare tempestivamente le possibili anomalie e attivare una serie di interventi atti a normalizzare l’eventuale profilo alterato.

Andamento medio (ed errore standard) dei parametri vitali nel tempo
Figura 1: Andamento medio (ed errore standard) dei parametri vitali nel tempo (N=26 pazienti): A) Peso; B) Pressione diastolica; C) Pressione sistolica; D) Pulsazioni; E) % di ossigeno; F) Pulsazioni ossigeno. PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; Puls oss: pulsazioni ossigeno.

Avvisi di sistema

Nel periodo in studio e per i N=26 pazienti analizzati, il sistema ha rilasciato N=41.563 avvisi, di cui N=16.325 (39,3%) di tipo clinico, e N=25.238 (60,7%), di mancata misura. In altri termini, il sistema ha rilasciato poco meno di 2 avvisi al giorno (N=1,87 avvisi/die, pari a N=41.563 avvisi diviso 22.239 giorni di inserimento nel programma). La Tabella II fornisce la stratificazione degli avvisi per tipologia e per priorità dell’avviso stesso. La quasi totalità degli avvisi di mancata misura sono stati classificati di priorità bassa; al contrario, gli avvisi di tipo clinico sono stati prevalentemente classificati di priorità moderata o elevata. Gli avvisi rossi (elevata priorità) comportavano il coinvolgimento del medico che adottava tempestivamente le misure del caso. Gli avvisi con priorità minore erano analizzati durante la visita periodica. 

Tipo di avviso Livello di priorità dell’avviso
Basso Medio Elevato Totale
Clinico, n 2.194 9.107 5.024 16.325
Clinico, % 13,4% 55,8% 30,8% 100,0%
Mancata Misura, n 24.418 820 0 25.238
Mancata Misura, % 96,8% 3,3% 0,0% 100,0%
Totale, n 26.612 9.927 5.024 41.563
Totale, % 64,0% 23,9% 12,1% 100,0%
Tabella II: Distribuzione degli avvisi rilasciati nel periodo in studio, per tipo e priorità.

È importante notare che lo stesso tipo di avviso (ad esempio, la mancata misura di un determinato parametro) poteva ripetersi più volte nello stesso giorno. Il numero distinto di avvisi (ottenuto eliminando gli avvisi ripetuti nello stesso giorno) è stato pari a N=16.931. Di questi avvisi, il 39,4% (N=6.674) erano avvisi di tipo clinico, distribuiti per tipo di misura come indicato in Tabella III. Seppur non essendo possibile un confronto del sistema rispetto a un gruppo di controllo, i valori assoluti mostrano comunque una frequenza di rilascio e un’intensità del livello di controllo molto elevati.

Tipo anomalia Descrizione anomalia Numero avvisi (n) Frequenza relativa sul totale (%)
Saturazione di ossigeno Anomalia % ossigeno (86-94) 66 1,0%
Anomalia % ossigeno (<86) 20 0,3%
Pressione diastolica Anomalia PAD (85-90 mmHg) 156 2,3%
Anomalia PAD (90-100 mmHg) 474 7,1%
Anomalia PAD (<70 mmHg) 44 0,7%
Anomalia PAD (<90 mmHg) 1 0,0%
Anomalia PAD (>100 mmHg) 38 0,6%
Pressione sistolica Anomalia PAS (130-140 mmHg) 949 14,2%
Anomalia PAS (130-150 mmHg) 167 2,5%
Anomalia PAS (140-160 mmHg) 1.474 22,1%
Anomalia PAS (150-170 mmHg) 233 3,5%
Anomalia PAS (>160 mmHg) 206 3,1%
Anomalia PAS (>170 mmHg) 64 1,0%
Glicemia Anomalia glicemia (110-126 mg/dL) 16 0,2%
Anomalia glicemia (126-170 mg/dL) 61 0,9%
Anomalia glicemia (70-90 mg/dL) 36 0,5%
Anomalia glicemia (<70 mg/dL) 1 0,0%
Peso Incremento peso 2.668 40,0%
– Totale 6.674 100,0%
Tabella III: Distribuzione degli avvisi clinici rilasciati per area di anomalia (e relativo dettaglio).
PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica.

Tassi di copertura e frequenza di valori fuori range

La sistematicità con cui il sistema Doctor Plus® Nephro raccoglie le informazioni fornisce l’opportunità di valutare altri due indicatori: i) il tasso di copertura, ossia il rapporto tra il numero di misure raccolte dal sistema e il numero di giorni di permanenza nel sistema (idealmente un tasso di copertura pari al 100% si realizzerebbe se ogni giorno il dato riguardante un certo parametro vitale fosse misurato dal paziente e inviato al centro di raccolta dati); ii) la frequenza di valori fuori range, ossia il rapporto tra il numero di valori “anomali” (che attivano un avviso) e il numero delle misurazioni effettuate. La Figura 2 mostra i tassi di copertura e la frequenza di valori fuori range nella popolazione in studio. Nel complesso, è stata registrata una copertura di circa il 60% dei giorni per quanto riguarda la pressione arteriosa; in media i pazienti hanno misurato la pressione (e inviato i dati a sistema) un po’ più frequentemente di un giorno sì e un giorno no. Un valore del 60% denota una sufficiente diligenza del paziente nel controllare il proprio stato di salute e di aderenza al programma, soprattutto se si considera il dato confrontandolo con la permanenza dei pazienti nel programma e la frequenza quotidiana teorica di rilevazione. Il tasso di anomalie pressorie è risultato molto più elevato per la pressione arteriosa diastolica (PAD) che per la pressione arteriosa sistolica (PAS). Infine, il tasso di misurazione di ossigeno è risultato nettamente più basso rispetto a quello di PAD e PAS. Tuttavia, anche in questo caso una copertura di circa il 21% implica che, mediamente, è stata effettuata almeno una misurazione settimanale.

Tassi di copertura e frequenza di valori fuori range dei principali parametri di monitoraggio.
Figura 2: Tassi di copertura e frequenza di valori fuori range dei principali parametri di monitoraggio. PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica.

Qualità di vita e consumo di risorse

Per N=18 pazienti è stato possibile effettuare una valutazione degli outcome di qualità di vita e di consumo di risorse durante il periodo di osservazione. La Tabella IV fornisce un confronto tra i dati (es. punteggi, numero di ricoveri, etc.) durante la prima visita (effettuata tra il 2017 e il 2018) e l’ultima visita (effettuata tra il 2019 e il 2021). Gli outcome riguardano i questionari di qualità di vita SF-12 (12-Item Short Form Survey) e EQ-5D (EuroQoL, 5 dimensioni), la rilevazione di ricoveri, accessi al pronto soccorso, perdita di produttività, e soddisfazione per il servizio.

È interessante osservare che, nel complesso, i punteggi di qualità di vita si sono mantenuti stabili nel corso del tempo e nessuna delle (modeste) differenze riscontrate su alcuni item è risultata statisticamente significativa. Anche i livelli di soddisfazione del servizio si sono attestati su valori elevati sin dall’inizio (prima visita), e si sono mantenuti tali nel corso degli anni (ultima visita). Si è infine osservato un trend di miglioramento, alla fine dell’osservazione rispetto all’inizio, seppur non significativo, in alcuni outcome, quali ad esempio la percezione dello stato di salute nel questionario EQ-5D, la riduzione degli accessi in pronto soccorso e in ospedale, come anche il numero di giornate lavorative perse per sé o per un proprio familiare, a conferma del fatto che il telemonitoraggio ha un potenziale di ottimizzazione del beneficio per il paziente e risparmio di risorse.

Questionario Domanda Scala N pazienti Valore medio p*
Prima visita Ultima visita
SF12 1 – Stato generale salute Da 1=scadente
a 5=eccellente		 18 2,67 2,67 1,00
2 – La salute limita nelle attività di moderato impegno fisico? Da 1=parecchio
a 3=per nulla		 18 2,11 2,22 0,54
3 – La salute limita nel salire qualche piano di scale? Da 1=parecchio
a 3= per nulla		 18 2,33 2,11 0,10
4 – [ultime 4 sett] Salute fisica limita sul lavoro o nelle attività quotidiane? % pazienti che rispondono “Sì” 18 39% 50% 0,50
5 – [ultime 4 sett] Salute fisica limita alcuni tipi di lavoro o di altre attività? % pazienti che rispondono “Sì” 18 33% 44% 0,49
6 – [ultime 4 sett] Stato emotivo limita sul lavoro o nelle altre attività quotidiane? % pazienti che rispondono “Sì” 18 22% 22% 1,00
7 – [ultime 4 sett] Stato emotivo determina cali di concentrazione sul lavoro o in altre attività? % pazienti che rispondono “Sì” 18 17% 17% 1,00
8 – [ultime 4 sett] Il dolore ostacola il lavoro abituale sia in casa che fuori? Da 1=moltissimo
a 5=per nulla		 18 4,39 4,06 0,29
9 – [ultime 4 sett] Per quanto tempo si è sentito calmo e sereno? Da 1=mai
a 6=sempre		 18 4,28 3,78 0,15
10 – [ultime 4 sett] Per quanto tempo si è sentito pieno di energia? Da 1=mai
a 6=sempre		 18 3,33 3,28 0,89
11 – [ultime 4 sett] Per quanto tempo si è sentito scoraggiato e triste? Da 1=mai
a 6=sempre		 18 5,00 5,11 0,77
12 – [ultime 4 sett] Per quanto tempo la salute fisica o lo stato emotivo hanno interferito nelle attività sociali? Da 1=mai
a 5=sempre		 18 4,06 4,11 0,86
OSP Grassi – 7 1 – [ultimi 4 mesi] Numero accessi al pronto soccorso o ricoveri

N/accessi

in 4 mesi

 18 0,22 0,17 0,67
2 – [ultimi 4 mesi] Numero visite specialistiche NON programmate

N/visite

in 4 mesi

 18 0,39 0,17 0,22
3 – [ultimi 4 mesi] Numero giorni lavorativi persi (paziente o caregiver)

N/giorni

in 4 mesi

 18 2,67 2,06 0,29
4 – Soddisfazione del servizio di monitoraggio della sua patologia Da 1=non soddisfatto
a 5=moltissimo		 18 4,22 3,94 0,17
5 – Quanto sarebbe soddisfatto di continuare con l’attuale forma di trattamento? Da 1=non soddisfatto
a 5=moltissimo		 18 4,50 4,50 1,00
6 – Raccomanderebbe la sua forma di trattamento? % pazienti che rispondono “Sì” 18 94% 94% 1,00
7 – Quanto la rassicura sapere di poter contare
sul Centro Servizi?		 Da 1=non mi rassicura
a 5=moltissimo		 18 4,67 4,56 0,50
EQ-5D 1 – Attuale livello di gravità riguardo la mobilità Da 1=molto grave
a 3=nessuno		 18 2,94 2,94 1,00
2 – Attuale livello di gravità riguardo la cura personale Da 1=molto grave
a 3=nessuno		 18 2,94 2,94 1,00
3 – Attuale livello di gravità riguardo le attività usuali? Da 1=molto grave
a 3=nessuno		 18 2,89 2,89 1,00
4 – Attuale livello di gravità riguardo il dolore o disagio? Da 1=molto grave
a 3=nessuno		 18 2,72 2,78 0,67
5 – Attuale livello di gravità riguardo l’ansia o la depressione? Da 1=molto grave
a 3=nessuno		 18 2,89 2,94 0,58
 6 – Da una scala da 0 a 100, attualmente come percepisce il suo stato di salute? Da 0=peggiore
a 100=migliore		 18 69,9 78,7 0,07
Doctor Plus Nephro-7 1 – [ultimi 4 mesi] Numero accessi al pronto soccorso o ricoveri N/accessi in 4 mesi 18 0,28 0,06 0,26
2 – [ultimi 4 mesi] Numero visite specialistiche NON programmate N/visite in 4 mesi 17 0,00 0,06 0,33
3 – [ultimi 4 mesi] Numero giorni lavorativi persi (paziente o caregiver) N/giorni in 4 mesi 17 1,94 0,00 0,16
4 – Soddisfazione del servizio di monitoraggio della sua patologia Da 1=non soddisfatto
a 5=moltissimo		 18 3,94 3,94 1,00
5 – Quanto sarebbe soddisfatto di continuare con l’attuale forma di trattamento? Da 1=non soddisfatto
a 5=moltissimo		 18 4,11 4,11 1,00
6 – Raccomanderebbe la sua forma di trattamento ad altri? % pazienti che rispondono “Sì” 18 100% 100% 1,00
7 – Quanto la rassicura sapere di poter contare sul Centro Servizi? Da 1=non mi rassicura
a 5=moltissimo		 18 3,94 3,83 0,54
Tabella IV: Confronto degli outcome di qualità di vita, soddisfazione del servizio e consumo di risorse, tra la prima e l’ultima visita.
*t-test per dati appaiati per i punteggi numerici; test delle proporzioni per dati binari (sì/no).
EQ-5D, EuroQoL 5 dimensioni; SF, 12-Item Short Form Survey.

Benefici attribuibili al servizio di videochiamata

Un sottogruppo di pazienti inseriti nel programma Doctor Plus® Nephro (N=16) ha beneficiato, nell’arco temporale compreso tra luglio 2020 e gennaio 2022, in occasione della pandemia COVID-19, di un servizio di videovisita attraverso una videochiamata a integrazione del piano convenzionale di monitoraggio. Per questo sottogruppo di pazienti, è stato possibile effettuare un confronto tra il periodo precedente all’implementazione del servizio e quello successivo, per una serie di indicatori, tra cui: i) qualità di vita (misurata con questionario EQ-5D e percezione dello stato di salute con scala analogico-visuale, VAS); ii) consumo di risorse sanitarie (accessi al pronto soccorso, ricoveri e visite specialistiche non programmate negli ultimi 4 mesi) iii) perdita di giorni lavorativi negli ultimi 4 mesi; iv) livello di soddisfazione del servizio.

Dai risultati delle analisi preliminari, è emersa una sostanziale sovrapponibilità tra il periodo precedente e successivo all’implementazione della videochiamata per quanto riguarda la qualità di vita e per il livello di soddisfazione del servizio. Tuttavia, sono stati registrati dei trend interessanti per quanto attiene gli altri indicatori. Ad esempio, il punteggio VAS associato allo stato di salute è aumentato nel periodo di video-visita (81,1 su 100), rispetto al periodo precedente (70,0). Al contrario, il tasso di accesso a pronto soccorso e di ricovero è risultato inferiore nel periodo di video-visita (0,07 episodi in 4 mesi), rispetto al periodo precedente (0,5 episodi in 4 mesi). Infine, il numero di giornate lavorative perse è risultato nullo nel periodo di video-visita (0 giorni lavorativi persi in 4 mesi) rispetto al periodo precedente (3,6 giorni lavorativi persi in 4 mesi). In definitiva, pur essendo questi risultati preliminari, basati su una casistica piuttosto limitata, e non idonei a un confronto statistico vero e proprio, vanno tutti nella direzione di un potenziale vantaggio per la salute del paziente e per la riduzione dei costi di gestione della malattia acuta.

 

Discussione

La presente analisi costituisce un aggiornamento di una prima indagine, condotta nel 2020 [23]. Rispetto alla precedente analisi, è stata considerata una casistica più grande e un orizzonte temporale più ampio. L’ulteriore novità di questa analisi è rappresentata dall’opportunità di aver testato, sebbene in modo preliminare, l’impatto della televisita sulla qualità di vita del paziente e sui costi diretti e indiretti. Sebbene la maggior parte delle analisi non siano comparative (rispetto, per esempio, a un gruppo di non intervento), è ugualmente possibile trarre delle importanti conclusioni: i) un programma di monitoraggio remoto come Doctor Plus® Nephro consente un efficiente controllo dei pazienti in dialisi domiciliare; ii) i risultati osservati sono in linea con una serie di studi osservazionali che hanno confermato la fattibilità di implementazione e i benefici di questi programmi [24–28].

Nella presente analisi, sono stati monitorati i parametri vitali di pazienti sino a un massimo di circa 5 anni. I risultati mostrano che i profili dei parametri monitorati sono molto stabili nel tempo, con valori medi centrati sulla normalità e una frequenza delle oscillazioni rispetto ai valori medi piuttosto contenuta, a testimonianza del fatto che, nel caso di un’anomalia (ad esempio un aumento ponderale, oppure un picco pressorio), il sistema attiva una serie di interventi che raggiungono il paziente in maniera precoce. Questa tempestività garantisce un ottimale stato di salute del paziente, che allo stesso tempo si sente rassicurato, vicino al proprio medico curante, e pertanto incentivato a continuare il suo percorso di dialisi domiciliare.

In totale, il sistema ha rilasciato poco meno di 2 avvisi per paziente/giorno. Se escludiamo gli avvisi di mancata misurazione, sicuramente importanti, ma non necessariamente associabili a un peggioramento delle condizioni di salute del paziente, il sistema ha rilasciato 0,73 avvisi per paziente/giorno, che equivale, approssimativamente, a circa 5 segnalazioni in una settimana. Un sistema così presente è capace di intercettare anche minime variazioni dei parametri vitali e innescare una cascata di interventi che possono contenere il problema di salute in maniera tempestiva, riducendo così il rischio di accadimento di episodi più severi, da gestire in un setting acuto ospedaliero.

In aggiunta, i dati di soddisfazione per il servizio e di qualità di vita riportata dai pazienti certificano la bontà del programma, che incontra i bisogni dei pazienti dializzati. In questo contesto, il servizio di televisita, oltre ad avere incontrato i bisogni dei pazienti, sembra aver consentito un risparmio sia in termini di costi diretti (riduzione degli accessi alle strutture ospedaliere per potenziali complicanze), che di costi indiretti (riduzione del numero di giorni di lavoro persi dai pazienti o dai caregiver per recarsi verso il luogo di cura).

Nella sua semplicità, questa analisi offre dati sugli effetti del monitoraggio, quali il miglioramento della qualità di vita dei pazienti, e il potenziale contenimento dei costi. Tali dimensioni sono cruciali per garantire l’efficienza di un programma come Doctor Plus® Nephro, ma non sono gli unici vantaggi di sistema, come evidenziato in maniera esaustiva in altre pubblicazioni [29]. Se potenziati e affinati, i programmi di monitoraggio remoto possono consentire la realizzazione di vere e proprie piattaforme educazionali che mantengono il paziente informato sulle possibilità di cura e motivato a continuare la terapia. Questi programmi incontrano poi l’obiettivo decennale del Servizio Sanitario Italiano, solo parzialmente raggiunto, di transizione di gestione della cronicità dall’ospedale al territorio attraverso una maggiore capacità di raggiungere il paziente, piuttosto che richiedergli di raggiungere il luogo di cura. Questo obiettivo, storicamente perseguito “a macchia di leopardo” dalle amministrazioni sanitarie, è tornato, in epoca COVID-19, a essere una delle sfide più importanti in Sanità.

In ultimo, la possibilità di utilizzare l’enorme mole di dati longitudinali creando delle vere e proprie banche dati utili per indagini di outcome (compliance alle terapie croniche, analisi di outcome, etc.) con uno sforzo relativamente modesto (ormai diversi sistemi sono dotati di connettività – ad esempio Bluetooth) consente di ridurre il problema di dover trasferire dati manualmente, riducendo così anche l’errore di data entry.

 

Conclusioni

Alla luce dei risultati ottenuti, possiamo ritenere che il telemonitoraggio, e in particolare il servizio Doctor Plus® Nephro, sia uno strumento utile per un Centro di Nefrologia nel gestire i pazienti in dialisi domiciliare e possa essere di supporto per affrontare con maggiore consapevolezza e serenità il trattamento domiciliare, migliorando la soddisfazione dei pazienti e dei loro caregiver, in aggiunta ai risultati clinici e sociali.

 

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