Nuovi scenari nell’iperparatiroidismo secondario: etelcalcetide. Position Paper dei Nefrologi lombardi

Abstract

Le alterazioni del metabolismo minerale (oggi chiamate Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder; CKD-MBD) sono prevalenti ed associate ad un significativo rischio di morbilità e mortalità nel soggetto con malattia renale cronica. Diversi lavori scientifici documentano come un numero considerevole di pazienti in trattamento emodialitico cronico non presentino un controllo ottimale dei parametri biochimici della CKD-MBD. Sebbene non vi siano ancora dimostrazioni conclusive sull’impatto sulla sopravvivenza delle diverse opzioni terapeutiche, un sempre maggiore numero di molecole sono e saranno disponibili per il controllo della CKD-MBD. In questo “position paper” dei Nefrologi Lombardi, viene fatta un’analisi dello stato dell’arte della CKD-MBD, dei bisogni ancora non soddisfatti e delle potenzialità di un nuovo calciomimetico iniettabile, etelcalcetide, farmaco da poco disponibile in Italia.

Parole chiave: iperparatiroidismo secondario, etelcalcetide, cinacalcet, CKD-MBD, PTH

Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (secondary hyperparathyroidismSHPT) è una frequente, grave e costosa complicanza dell’insufficienza renale cronica (Chronic Kidney DiseaseCKD), con effetti negativi sugli esiti dei pazienti, in particolar modo di quelli in emodialisi (13) (l’elenco delle abbreviazioni e degli acronimi con le spiegazioni è riportato in Tabella 1).

Nonostante i numerosi approcci terapeutici disponibili, una notevole percentuale di pazienti presenta livelli sierici inappropriati di paratormone (PTH), fosforo e calcio, con valori spesso lontani da quanto raccomandato dalle linee guida per il trattamento delle alterazioni del metabolismo minerale nella CKD (Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder – CKD-MBD) (1, 46). Nello studio COSMOS (4), che analizza i dati di circa 4.500 soggetti afferenti a 227 centri dialisi europei, il 70% dei pazienti in dialisi aveva fosforemia superiore ai limiti normali e il 41% superiore a 5.5 mg/dl. Negli US, in base ai dati della rilevazione del 2015 del Dialysis Outcomes Practice Patterns Study (DOPPS), più del 60% dei pazienti prevalenti in emodialisi (in trattamento emodialitico per più di 180 giorni) presentava una fosforemia superiore a quanto raccomandato dalle linee guida sulla gestione della CKD-MBD  (6). Per quanto riguarda i livelli plasmatici di PTH, in base ai dati DOPPS, si è osservato, negli ultimi anni, un progressivo aumento dei livelli mediani sia in Europa che negli USA  (5). In particolare, nella rilevazione 2012-2014, più del 25% dei pazienti in trattamento in USA presentavano un quadro di SHPT mal controllato (definito come livelli di PTH >500 pg/ml)  (5). Oltre a descrivere l’adeguatezza terapeutica del SHPT in Italia ed a livello internazionale, i dati dello studio DOPPS riportano, nei pazienti in dialisi, un incremento del rischio di morte cardiovascolare e per tutte le cause associato con livelli sierici di calcio >10 mg/dl, livelli di fosforo >7 mg/dl, e livelli di PTH >600 pg/ml  (7), sottolineando come il controllo del SHPT e della CKD-MBD rappresenti un bisogno clinico ancora oggi insoddisfatto. 

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Update 2017 delle linee guida KDIGO sulla Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Quali i reali cambiamenti?

Abstract

Linee guida per la valutazione, diagnosi e terapia delle alterazioni che caratterizzano la CKD-MBD sono un importante supporto nella pratica clinica dello specialista nefrologo. Rispetto alle linee guida KDIGO pubblicate nel 2009, l’aggiornamento del 2017 ha apportato delle modifiche su alcuni argomenti sui quali non vi era in precedenza una forte evidenza sia per quanto riguarda la diagnosi che la terapia. Le raccomandazioni includono la diagnosi delle anomalie ossee nella CKD-MBD e la terapia delle alterazioni del metabolismo minerale con particolare riguardo all’iperfosforemia, i livelli di calcemia, l’iperparatiroidismo secondario e alle terapie antiriassorbitive. Il Gruppo di Studio Italiano sul metabolismo minerale, nel riesaminare le raccomandazioni 2017, ha inteso valutare il peso delle evidenze che hanno portato a questo aggiornamento. In realtà su alcuni argomenti non vi è stata una sostanziale differenza sul grado di evidenza rispetto alle precedenti linee guida. Il Gruppo di Studio Italiano sottolinea i punti che possono ancora riservare criticità, anche di interpretazione, ed invita ad una valutazione che sia articolata e personalizzata per ciascun paziente.

Parole chiave: CKD-MBD, BMD, Biopsia Ossea, Calcemia, Fosforemia, Iperparatiroidismo Secondario

Introduzione

L’alterazione del metabolismo minerale è una condizione estremamente prevalente e complessa dal punto di vista fisiopatologico nel paziente con malattia renale cronica nei diversi stadi e dopo il trapianto.
Tale condizione si associa ad un elevato rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare in questa popolazione di pazienti. L’individuazione di mezzi diagnostici (bioumorali e strumentali) che possono consentire di identificare lo specifico quadro clinico e la conseguente terapia rappresenta uno degli obiettivi più importanti per noi Nefrologi.
A tal fine già nel 2009 venivano prodotte le linee guida Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) per la valutazione, diagnosi, prevenzione e trattamento della CKD-MBD (1).
La recente pubblicazione di un Update 2017 delle linee guida KDIGO sulla CKD-MBD (2) è nata dalla necessità di aggiornare, in base agli studi randomizzati controllati e prospettici di coorte prodotti dopo la pubblicazione delle linee guida KDIGO 2009 (1), le raccomandazioni precedenti che mancavano in molti casi di evidenze di elevata qualità.
L’Update 2017 ha riguardato solo alcuni argomenti quali: la diagnosi delle anormalità nella CKD-MBD; il trattamento della CKD-MBD in termini di riduzione a target del fosfato e mantenimento della calcemia, trattamento delle anormalità del PTH, trattamento delle anormalità ossee con anti riassorbitivi ed altre terapie per l’osteoporosi; la valutazione e trattamento della malattia ossea nel trapianto renale (Tabella 1).

Il Gruppo di Studio Italiano sul metabolismo minerale ha inteso presentare un breve sunto delle recenti linee guida KDIGO sottolineando alcuni punti che possono riservare ancora criticità anche di interpretazione. 

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CKD-MBD in Dialisi Peritoneale

Abstract

La CKD-MBD definisce un disordine sistemico del metabolismo minerale ed osseo secondario alla CKD. La rilevanza clinica di tale sindrome ha portato ad identificare i target biochimici da raggiungere al fine di migliorare l’outcome del paziente. Tuttavia nella maggior parte dei pazienti, sia in trattamento emodialitico (HD) che in dialisi peritoneale (DP), tali target non vengono raggiunti. L’iperfosforemia è un predittore di mortalità cardiovascolare e per tutte le cause. In DP la rimozione del fosforo (P) avviene sia tramite diffusione che convezione, con un contributo dell’ultrafiltrazione pari a circa l’11%. La clearance del P è tempo dipendente, con differenze tra CAPD e APD e in base alle caratteristiche di trasporto della membrana. La funzione renale residua svolge un ruolo fondamentale nel bilancio del P in questi pazienti. La clearance del calcio (Ca) in DP dipende dai livelli di calcemia, dalla concentrazione di calcio nel dialisato e dall’ultrafiltrazione. Bilanci di Ca positivi favoriscono l’insorgenza di malattia adinamica dell’osso. Diverse sostanze prodotte dall’osso, alcune delle quali con azione di tipo ormonale, hanno gettato nuova luce sull’asse osso-sistema cardiovascolare. Le funzioni ormonali dell’osso sono verosimilmente correlate con le lesioni istologiche che si sviluppano in corso di insufficienza renale cronica. I dati recenti mostrano differenze meno evidenti rispetto al passato tra i quadri istomorfometrici dell’osso nei pazienti in HD rispetto ai pazienti in PD. Tuttavia in questi ultimi pazienti sembra esserci un minor numero di eventi fratturativi, probabilmente per la differente qualità dell’osso.

Parole chiave: CKD-MBD, dialisi peritoneale, calcio, fosforo, malattia adinamica dell’osso

Nel corso degli ultimi anni numerose evidenze scientifiche hanno mostrato una stretta correlazione tra i disordini del metabolismo minerale, le anomalie ossee, le calcificazioni extrascheletriche e l’aumento della morbilità e mortalità nei pazienti con malattia renale cronica (1). La tradizionale definizione di osteodistrofia renale non esprimeva in maniera completa questa sindrome complessa che invece è stata riconosciuta tale e ha preso il nome di CKD-Mineral Bone Disorders (Madrid 2005). Pertanto il termine CKD-MBD definisce un disordine sistemico del metabolismo minerale ed osseo dovuto alla malattia renale cronica che si manifesta in presenza di una sola o una combinazione delle seguenti condizioni: alterazioni dei parametri di laboratorio (calcemia, fosforemia, PTH, vitamina D); anomalie nel turnover, nella mineralizzazione, nel volume, nella crescita lineare o nella resistenza dell’osso; calcificazioni vascolari o dei tessuti molli (2). 

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