Protetto: Sequenziamento di Nuova Generazione: una valida strategia nella diagnosi molecolare di Rene Policistico

Abstract

L’ADPKD è la malattia genetica ereditaria più frequente al mondo causata da mutazioni del gene PKD1 nell’85% dei casi e da PKD2 nel restante 15%. Sebbene la diagnosi sia generalmente ottenuta attraverso ecografia, RMN e TC, alcune condizioni rendono lo studio genetico strettamente necessario come fenotipo clinico non tipico, casi senza familiarità, donazione da consanguinei. Purtroppo la presenza di pseudogeni in PKD1, la grandezza del gene, i costi del sequenziamento Sanger e l’eterogeneità genetica alla base delle patologie renali rendono particolarmente difficile l’analisi genetica. Il Sequenziamento di Nuova Generazione (NGS) ha rivoluzionato la diagnosi molecolare delle patologie cistiche renali ereditarie grazie alla possibilità di analizzare contemporaneamente più geni. A tale proposito, abbiamo sviluppato una piattaforma NGS, chiamata Nephroplex, con lo scopo di identificare variazioni esoniche in 115 geni, responsabili di numerose patologie renali, comprese malattie cistiche e policistiche, ottenendo, complessivamente, una regione target di 338.8 kbp. La tecnologia utilizzata per l’arricchimento è il sistema HaloPlex, basata sulla digestione del DNA genomico con enzimi di restrizione e la cattura delle regioni d’interesse con specifiche sonde d’ibridazione. Con la nostra piattaforma, abbiamo, dunque, analizzato 9 pazienti con diagnosi clinica di ADPKD. Abbiamo ottenuto un coverage depth di 100x per il 96.5% del target, mentre la regione non coperta rappresentava solo il 3% della regione di interesse. In 6 pazienti, abbiamo riscontrato mutazioni causative nei geni PKD1 e PKD2, ottenendo una detection rate del 66%. In conclusione, la piattaforma NephroPlex è un ottimo tool per la diagnosi molecolare di patologie renali e potrebbe chiarire i meccanismi alla base dell’eterogeneità genetica riscontrata nelle nefropatie

Parole chiave: Sequenziamento di Nuova Generazione, rene policistico, malattie genetiche

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Manifestazioni Renali del Rene Policistico Autosomico Dominante

Abstract

Il rene policistico colpisce oltre 12 milioni di individui nel mondo ed è la quarta causa di ESRD. E’ la principale malattia monogenica che colpisce il rene e determina la progressiva formazione di cisti che portano all’insufficienza renale dopo qualche decennio. Le principali manifestazioni della malattia si osservano anche in giovane età.
La prima manifestazione renale è rappresentata dal difetto di concentrazione urinaria dovuta sia all’alterazione della midollare da parte delle cisti sia ad una resistenza alla vasopressina. Queste alterazioni anatomiche determinano anche l’instaurarsi dell’iperfiltrazione, di un alterato trasporto dell’ammonio, di una predisposizione alla formazione di calcoli ma soprattutto alla comparsa di ipertensione arteriosa anche in età pediatrica. E’ stata dimostrata un’attivazione del sistema renina-angiotensina responsabile del mantenimento di elevati valori pressori nonché della crescita delle cisti e della fibrosi renale. L’ipertensione arteriosa sarebbe responsabile dell’ipertrofia ventricolare. Molti recenti studi hanno confermato il ruolo del controllo pressorio, soprattutto se rigoroso, nella riduzione della progressione della malattia renale e l’utilizzo degli ACE-inibitori sembrerebbe avere un’efficacia superiore agli altri farmaci antiipertensivi.
La progressione della malattia renale si evidenzia con la caduta del filtrato glomerulare che può essere minimo nei primi anni grazie all’iperfiltrazione ma in seguito può anche superare i 5 ml/min per anno soprattutto quando il volume renale totale (TKV) supera i 1500 ml.
Nelle forme a più rapida progressione l’ESRD può comparire intorno a 55 anni di età ed i principali fattori di rischio sono rappresentati dall’età, la mutazione genetica, la familiarità per ESRD, episodi di macroematuria e l’insorgenza di ipertensione in giovane età. Alcuni autori hanno proposto degli score sia genetici sia clinici che possono fornire indicazioni sulle probabilità di rapida progressione.
Altre manifestazioni della malattia sono il dolore renale, la nefrolitiasi, le infezioni delle vie urinarie e delle cisti. Il carcinoma renale è un evento molto raro.

PAROLE CHIAVE: rene policistico autosomico dominante dell’adulto, ipertensione arteriosa, sistema renina-angiotensina-aldosterone, iperfiltrazione compensatoria, volume renale, ESRD.

Introduzione

Il rene policistico rappresenta la malattia ereditaria monogenica più frequente in ambito nefrologico. Ne sono affetti circa 12,5 milioni di individui nel mondo ed è la quarta causa di insufficienza renale terminale dopo il diabete, l’ipertensione e le glomerulonefriti (1). 

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