Sindrome di Bartter, grave patologia renale rara orfana di farmaci: un passo avanti verso la terapia mediante studi farmacogenetici ed epidemiologici

Abstract

Le sindromi di Bartter (BS tipo 1-5) rappresentano un gruppo di tubulopatie renali rare a carattere autosomico recessivo che si manifestano con fenotipi clinici parzialmente sovrapponibili caratterizzati da perdita di sali, alcalosi metabolica, ipokaliemica, poliuria, polidipsia, debolezza muscolare e ritardo della crescita. Tali patologie sono dovute a un difetto nel riassorbimento dello ione sodio, potassio e cloro a causa di mutazioni in geni che codificano per proteine canale o trasportatori presenti in diversi tratti nel nefrone. In particolare, la BS di tipo 3 è una canalopatia clinicamente eterogenea causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene CLCNKB che codifica per il canale al cloro ClC-Kb coinvolto nel riassorbimento di NaCl. Ad oggi, il trattamento della BS è puramente sintomatico, non essendo ancora disponibile una terapia farmacologica mirata per tali sindromi renali. La comprensione del background genetico e dei meccanismi molecolari alla base della BS, nonché la caratterizzazione farmacologica dei canali al cloro renali ClC-K sono essenziali per il disegno di approcci terapeutici mirati per i pazienti affetti da BS. In quest’editoriale sono descritti recenti studi che rappresentano significativi avanzamenti nel settore ed esempi di proficua interazione tra la ricerca di base e la ricerca clinica che aprono la strada ad una medicina di precisione e personalizzata per il trattamento di questa canalopatia renale.

Parole chiave: Sindrome di Bartter, canali al cloro CLC-K, farmacogenetica, malattie rare

Le sindromi di Bartter (BS tipo 1-5) rappresentano un gruppo di tubulopatie renali rare a carattere autosomico recessivo che si manifestano con fenotipi clinici parzialmente sovrapponibili caratterizzati da perdita di sali, alcalosi metabolica, ipokaliemica, poliuria, polidipsia, debolezza muscolare e ritardo della crescita. La qualità di vita dei pazienti affetti è compromessa e il tasso di ospedalizzazione è elevato. Nelle forme più severe l’aspettativa di vita è ridotta. Tali patologie sono dovute a un difetto nel riassorbimento dello ione sodio, potassio e cloro a causa di mutazioni in geni che codificano per proteine canale o trasportatori presenti in diversi tratti nel nefrone (1, 2). In particolare, la BS di tipo 3 è una canalopatia clinicamente eterogenea causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene CLCNKB che codifica per il canale al cloro ClC-Kb coinvolto nel riassorbimento di NaCl (3). Mutazioni con perdita di funzione nel gene BSND che codifica per la subunità accessoria barttina sono responsabili della più severa forma di BS, definita di tipo 4 (4, 5). Il canale ClC-Kb è espresso con la barttina nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle (TAL), nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore, dove contribuisce al riassorbimento di ioni cloro verso il lato basolaterale delle cellule tubulari. La barttina è necessaria per la corretta espressione ed attivazione dei canali CLC-K. La perdita di funzione di ClC-Kb/barttina nel TAL, a causa di difetti di espressione o biofisici della proteina, si traduce in una minore estrusione di cloro, ridotto riassorbimento di NaCl attraverso il cotrasportatore Na-K-2Cl e ridotto riassorbimento di cationi bivalenti, tutti eventi cellulari responsabili del fenotipo Bartter (6). La BS di tipo 3 è caratterizzata da ipocloremia, segno diagnostico distintivo di tale forma di BS rispetto alle altre varianti. Il trattamento della BS è puramente sintomatico, rivolto alla correzione della disidratazione e dei disordini elettrolitici e alla riduzione dei livelli di renina e prostaglandine, e pertanto basato su supplementi di potassio e magnesio, diuretici risparmiatori di potassio, antiinfiammatori non steroidei, ACE inibitori e sartani con effetti collaterali che limitano la compliance del paziente soprattutto nel lungo periodo (2, 7)

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