Carmelo Giordano (1930-2016): a giant in Nephrology

Biografia di Carmelo Giordano

Carmelo Giordano (Figura 1) nacque a Napoli, a villa Giordano (Figura 2) nella casa di Raffaele e Anna Tirone. Suo padre aveva il titolo nobiliare di Barone. Fu battezzato nella Parrocchia Cattolica della Santissima Croce e di Santa Rita (Figura 3 e Figura 4). Giordano frequentò le scuole elementari, medie ed il liceo classico nella sua città, e studiò medicina all’Università Federico II. Si laureò con lode nel 1954. Al quarto anno di medicina si aggregò al gruppo del Professor Flaviano Magrassi, appena chiamato alla direzione dell’Istituto di Patologia Medica. Magrassi (Figura 5, a destra) era un esperto di malattie infettive e leucemie, allievo della scuola romana di Cesare Frugoni ed era giunto a Napoli dall’Università di Sassari. Magrassi fu un antesignano delle specialità mediche. Egli attrasse i giovani migliori e li avviò alla preparazione della tesi di laurea: questi giovani, anni dopo, ricoprirono diverse cattedre di medicina specialistica a Napoli, in Italia e negli USA.

Dopo la laurea Giordano attivò un laboratorio di malattie renali dedicato alla determinazione delle clearance renali, in vari modelli di malattie renali e vascolari Nel 1958 Giordano si recò a Boston (Mass, USA), dove rimase tre anni (Tabella 1). A Boston fu introdotto alla nefrologia da John Putnam Merrill (Figura 5, a sinistra), “il padre della nefrologia intesa come disciplina” (Murray Epstein, Premio Nobel per la Medicina nel 1991), presso l’Ospedale Peter Bent Brigham dell’Università di Harvard. Di questo ospedale Epstein ha anche scritto che “nessuna istituzione ha fatto di più per lo sviluppo della dialisi negli Stati Uniti”.

Giordano aveva personalmente preso contatti con Merrill, inseguendolo di città in città durante un giro di conferenze in Italia. Merrill era rimasto molto impressionato dai talenti del giovane medico italiano e gli offrì ospitalità nella sua casa (1958). Questo fu l’inizio di un continuo quotidiano scambio di insegnamenti e idee con l’uomo che con il professore Joseph Murray aveva effettuato il primo trapianto tra gemelli monocoriali: i fratelli Herrick, per la precisione tra Ronald (il donatore) e Riccardo (il ricevente). Così Giordano venne a trovarsi nel posto più prestigioso, sulla frontiera della nefrologia moderna, dove egli imparò e praticò allo stesso tempo nefrologia, dialisi e trapianto guidato da ricercatori d’avanguardia.

Al ritorno a Napoli (1961) Giordano sviluppò un laboratorio per la nutrizione della malattia renale, che venne sistemato in 3 grandi stanze al terzo piano dell’Istituto di Patologia Medica. Tra le apparecchiature disponibili c’erano: un fotometro a fiamma, un osmometro, uno spettrofotometro, varie centrifughe di laboratorio, una ultracentrifuga, un apparecchio di Warburg, l’analizzatore di aminoacidi (una novità per quei tempi). C’erano anche un Kjeldhal per la determinazione dell’azoto nelle feci e nelle urine e un elettrocardiografo. L’apparecchio più importante era comunque un rene artificiale Kolff-Brigham regalatogli dal costruttore, il signor Edward Olson. Il rene artificiale venne allocato al quarto piano dell’Istituto, nella cosiddetta stanza 6, dove si effettuavano le dialisi dei pazienti con insufficienza renale acuta. La dialisi per i pazienti uremici iniziò nel 1966.

Nel 1959 Giordano aveva sottoposto un progetto di ricerca ai National Institutes of Health di Bethesda che fu finanziato. I finanziamenti proseguirono per i successivi 21 anni (fino al 1980) per progetti sulla nutrizione, la dialisi peritoneale e i sorbenti.

All’Università di Napoli Federico II Giordano (Tabella 1) fu assistente ordinario (1964-1971), professore di nefrologia incaricato, e professore ordinario di nefrologia, dopo il concorso nazionale, dal 1975 al 1986. Fu invitato a ricoprire il ruolo di professore di medicina e nefrologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore a Roma, ma declinò l’invito. Fu quindi Professore di Medicina (1986-2002 a Napoli). Giordano fu Presidente del Corso di Laurea in Medicina, fondò la scuola di specializzazione in nefrologia, fu membro del collegio dei promotori e dei docenti del Dottorato in Scienze Nefrologiche (1980-2002). E fu uno dei 10 fondatori della Società Italiana di Nefrologia, di cui più tardi divenne presidente. Contribuì a fondare la Società Italiana per gli Organi Artificiali, la Società Internazionale di Nefrologia Pediatrica, la Società Internazionale per gli Organi artificiali, la Società Internazionale di Dialisi Peritoneale. E fu il catalizzatore per l’avvio della nefrologia pediatrica universitaria in Italia.

Con l’editore Wichtig di Milano Giordano contribuì a fondare The International Journal for Artificial Organs, The International Journal of Pediatric Nephrology-che più tardi fu rinominato dall’Editore Karger di Basilea), Child Nephrology and Urology -e il Giornale Italiano di Nefrologia. Ci furono problemi nell’interruzione della collaborazione con il Gruppo di Minerva Nefrologica. Tuttavia, come appare dalla lettera di Giordano ai lettori nel primo numero, quello era soltanto un atto di indipendenza della Società Italiana di Nefrologia, una strategia per crescere, come confermato dalla nomina del Professore Giuseppe Piccoli a Redattore Capo in continuità con il precedente comitato scientifico.

 

Collaboratori

Il primo allievo di Giordano fu il Dottor Renato Esposito, un ricercatore di talento, con grandi interessi nella chimica clinica. Giordano nel 1960 arruolò anche due studenti che gli avevano chiesto la tesi di laurea (Natale G De Santo e Carlo de Pascale), che furono i primi studenti tutorati da Giordano per la laurea in medicina. Il gruppo iniziale includeva Antonio Ariano (tecnico di laboratorio), Ada Crescenzi (Dottore in Chimica e capo del laboratorio), Maria Pluvio e Lia Poderico (nutrizioniste). Una lista incompleta di collaboratori è disponibile in Tabella 2. La Tabella 3 riporta alcuni dei riconoscimenti scientifici di Giordano, mentre la Tabella 4 include una lista di partecipazioni attive in società scientifiche e i congressi organizzati personalmente da Giordano.

 

Ricercatori ospiti

Diversi creativi ricercatori clinici e di base lavorarono in anno sabbatico nel laboratorio di Carmelo Giordano. Il primo—il Dr. Kazimierz Backzyk, anni più tardi clinico medico a Poznan (Polonia)-arrivò a Napoli nei giorni in cui a Berlino iniziò la costruzione del muro destinato a separare la Germania dell’Est da quella dell’Ovest. Egli si interessò di metabolismo degli aminoacidi nell’uremia, di rimozione di aminoacidi in emodialisi e di nutrizione nella malattia renale cronica.

Il Dr. Malcom E. Phillips arrivò da Londra come borsista della Welcome. La sua permanenza a Napoli fu organizzata da De Wardener e da Giordano. Egli studiò le perdite di aminoacidi in dialisi, gli effetti della somministrazione di aminoacidi essenziali a pazienti in emodialisi e la utilizzazione dei chetoacidi nelle persone sane e negli uremici (Giordano C, Phillips ME, De Santo NG, De Pascale C, Fürst P, Brown CL, Houghton BJ, Richards P. “Utilisation of ketoacid analogues of valine and phenylalanine in health and uraemia“,  pubblicato su Lancet. 1972 Jan 22-7743:pp.178-8). Al suo ritorno a Londra Malcolm Phillips fu anche General Manager dell’Ospedale Charing Cross e Direttore Medico degli ospedali di Charing Cross e Hammersmith di Londra.

Il Professore Otto Busato venne dall’Università di Porto Alegre (Brasile) per studiare la nutrizione nella dialisi peritoneale. Con lo stesso scopo venne anche il Dott. Alessandro Trevino Becerra, che ha mantenuto questo interesse scientifico e clinico tutta la vita.

Il Professore Francisco Gonzalez, clinico medico dell’Università di Stato della Louisiana a New Orleans negli USA, durante la sua permanenza stimolò in diversi giovani l’interesse per il bilancio acido base in emodialisi e dialisi peritoneale. Egli inoltre partecipò attivamente a studi farmacologici per aumentare la permeabilità peritoneale. I dottori Gianfranco Romagnoli e Domenico Di Landro vennero dalla nefrologia dell’Ospedale policlinico di Padova per un’esperienza di ricerca sull’uso dei sorbenti. Più tardi Romagnoli fu primario di nefrologia a Padova, mentre Di Landro è stato primario di nefrologia a Catania.

Moltissimi ricercatori hanno tenuto letture al gruppo di Giordano, tra essi Jan Brod, Geoffrey Berlyne, Belding H Scribner, Karl Julius Ullrich, Nobuhiro Sugino, Kazuo Ota, Klaus Hierholzer, Joel Kopple, Eberhard Ritz, August Heidland, Jules Traeger, Gehard Malnic e Willem Kolff. Quest’ultimo attratto dagli studi per l’uso dei sorbenti per reni artificiali indossabili.

Nella Tabella 5 sono anche elencate le collaborazioni cliniche e scientifiche più produttive, tra le quali quelle col gruppo di Lione (Jules Traeger, Max Dubernard, Hervé Beétuel) che fu fondamentale per l’inizio del trapianto di rene e quella con Eli A Friedman della State University of New York a Brooklyn.

 

I passatempi di Giordano

Giordano aveva diversi interessi non scientifici. Gli piaceva giocare con le parole e guardare la loro etimologia, un riflesso dei suoi studi liceali (aveva studiato al Liceo Classico). Aveva interesse per il calcio ed ebbe per anni un regolare abbonamento per le partite casalinghe del Napoli al tempo in cui giocava Diego Armando Maradona. Gli piaceva guidare le macchine Porsche. Inoltre era appassionato di vela e si fece costruire da un cantiere finlandese una barca da competizione (Black Swan, cigno nero). La barca con Giordano al timone è raffigurata nel Lessico Treccani per le sue capacità tecniche. Con questa barca Giordano partecipò a tante regate grazie alle quali acquisì una reputazione internazionale. Una volta, insieme ad un equipaggio composto da giovani ricercatori e professori (il famoso Professore di storia moderna e contemporanea Giuseppe Galasso – accademico dei Lincei – era al fiocco), conquistò il terzo posto nella Giraglia Cup. Per i non iniziati il fiocco è una vela triangolare piazzata a prua, mentre la Giraglia è una regata internazionale che parte da Saint Tropez in Francia: costeggia l’isola di Giraglia in Corsica per terminare a Genova, in Italia, dopo 243 miglia marine.

Giordano inoltre amava cucinare i piatti più tradizionali della cucina napoletana e di tanto in tanto, di sera tardi, lo faceva per gli amici.

 

A Napoli due facoltà di medicina nell’ Università Federico II

A Napoli, per ragioni difficili da spiegare succintamente in questo scritto, ci furono due facoltà di medicina nell’allora unica Università Federico II. Ci fu competizione tra le scuole nefrologiche (normale e sana vita universitaria). Ma ci furono anche frizioni che andarono oltre il politicamente corretto e che ebbero influenza sulla vita accademica degli allievi. Nel 2014 ci fu riconciliazione, ma era tardi. Le ferite si erano rimarginate con cicatrici deturpanti.

 

Pubblicare o perire

Giordano aveva interesse per l’insegnamento per gli studenti e per gli specializzandi ed era convinto che per farlo bene bisognava scrivere per loro buoni libri. Una lista completa dei suoi libri è riportata in Tabella 6. I frontespizi appaiono nelle Figure 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 e 17. Il primo libro (Figura 6) fu la monografia Nefrologia, ben stampata, ed assemblata come un agile manuale del Regno Unito, fresco, moderno, di facile lettura. Vi trovano spazio anche la terapia dietetica dell’insufficienza renale acuta e di quella cronica.

Il secondo libro è una concisa monografia, La nutrizione nelle malattie renali (Figura 7), la prima nel suo genere a livello internazionale. Poteva essere letto da studenti e da medici pratici. Giordano ebbe inoltre grande interesse per gli elettroliti e il bilancio acido base (Figura 8 e Figura 12).

Il libro più importante fu Sorbents and their clinical applications (Figura 10), che aprì i sorbenti all’applicazione clinica. Era un lavoro di diversi rinomati specialisti della materia.

Per molti anni Giordano concentrò tutti i suoi sforzi nei congressi, dove ci si misurava direttamente. Ogni anno a Bethesda partecipava alla Conferenza dei ricercatori finanziati dai National Institutes of Health, dove si incontravano anche tutti gli specialisti di uremia più noti. Era inoltre presente ai congressi dell’ERA-EDTA, della Società Internazionale di Nefrologia, della Società Italiana di Nefrologia, le Giornate del Necker, il Congresso Europeo di Nefrologia Pediatrica. Questa è la ragione per cui tantissimi dati originali appaiono in atti di congressi, raramente reduplicati nelle riviste.

 

La nutrizione nella malattia renale cronica

Gli inizi

Nel 1959, mentre era ancora a Boston, chiese ed ottenne un finanziamento dai National Institutes of Health per un progetto sulla nutrizione nelle malattie renali, di cui già si è fatto cenno. Egli propose l’uso di una dieta ipoproteica sotto due forme: a) aminoacidi essenziali, b) proteine di alto valore biologico, entrambe ricche in energia. Il progetto fu iniziato al ritorno in Italia. Il primo studio, con l’uso di aminoacidi essenziali in forma L, fu il classico esempio di sperimentazione su se stessi. Per 53 giorni Giordano ingerì aminoacidi nella quantità stabilita da Rose nei suoi classici studi. La dieta di base fu integrata o con 3g di azoto derivato dalla glicina (periodo A); o con 0,5g di N azoto derivato dalla glicina (Periodo B); o con 2gdi azoto come citrato di ammonio (Periodo C); oppure con 2g di azoto sotto forma di urea (Periodo D). Egli misurò quotidianamente il suo bilancio di azoto, analizzando feci ed urina, e dimostrò positività del bilancio di azoto. Il lavoro fu pubblicato sul Bollettino della Società Italiana di Biologia Sperimentale (1).

 

L’esperimento successivo (2) fu fatto somministrando aminoacidi essenziali a due pazienti con ridottissimo filtrato glomerulare. La dieta produsse positivizzazione del bilancio azotato in entrambi i casi.

Il terzo esperimento-experimentum crucis-fu effettuato in una persona sana (C. Giordano) e in 8 pazienti con insufficienza renale e filtrato glomerulare di 9-26 ml/min -riceventi 2g di azoto sotto forma di aminoacidi essenziali in forma L (Periodo A), oppure una dieta contenente 23g di proteine di alto valore biologico (Tabella 7). L’apporto energetico fu alto con entrambi i protocolli dietetici (3). In quel lavoro sono stati studiati gli effetti di una dieta sintetica fatta di aminoacidi essenziali (17,7 corrispondenti a 2 g di N), 2300 calorie nelle femmine e 3100 nei maschi, seguiti da una dieta ipoproteica (23 g corrispondenti a 3.8 g N, il 68% sotto forma di latte). Il lavoro fu pubblicato in J Lab Clin Med e fu citato 401 volte. Un tipico studio su un unico paziente è rappresentato in Figura 18.

I dati furono presentati al Secondo Congresso della Società Internazionale di Nefrologia tenutosi a Praga nel mese di agosto del 1963 (4). Quello fu l’unico lavoro sulla dieta presentato al congresso e forniva l’esperienza maturata con 23 pazienti con insufficienza renale cronica e creatininemia compresa tra 2,6 mg/dl e >9 mg/dl, seguiti per un totale di 236 mesi. I pazienti seguirono un protocollo di 5 settimane di dieta. Nella prima e nella quinta settimana i pazienti ricevettero una dieta di 23g di proteine al giorno sotto forma di proteine di alto valore biologico e nelle settimane 2-3 e 4 una dieta sintetica fatta di aminoacidi essenziali in forma L (4). Un tipico esperimento è mostrato in Figura 19.

Nel 1964 Giovannetti e Maggiore pubblicarono su Lancet dati su pazienti con GFR di 3-6 ml/min riceventi per 15-20 giorni una dieta povera di azoto (introito azotato di 1.0-1.5 g/giorno), seguita da una dieta a basso contenuto proteico (1.74 g/giorno) come aminoacidi essenziali in forma L e da una dieta a basso contenuto proteico (2,2 g di azoto per giorno) come proteine dell’uovo o albume d’uovo. Gli aminoacidi positivizzavano il bilancio azotato, che rimaneva positivo anche durante l’alimentazione ipoproteica (5).

 

Nello stesso anno Giordano pubblicò il libro già citato su La nutrizione nelle malattie renali, dove suggeriva l’uso di aminoacidi essenziali in forma L per due o tre settimane, seguiti da una dieta di 23g di proteine/giorno (6). Ulteriori dati dei gruppi di Napoli e Pisa furono pubblicati in Minerva Nefrologica nel 1965 (7, 8). Questa fu la genesi della dieta Giordano-Giovannetti, introdotta nel gergo medico da Geoffrey M. Berlyne (9, 10, 11, 12, 13) “che lo usò per primo”. Le priorità connesse con questa scoperta sono state da noi già discusse (14, 15, 16).

Al III Congresso della Società Internazionale di Nefrologia a Washington Giordano, De Pascale, Esposito e De Santo presentarono dati su 25 pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a diete fornenti un carico di proteine di 0-25g/giorno. Venne dimostrato (Tabella 8) che l’85% dei pazienti trattati con 25g di proteine avevano un bilancio di azoto positivo (17). Molti altri studi (18, 19, 20, 21, 22, 23) confermanti la fattibilità e la praticabilità delle diete ipoproteiche furono pubblicati negli anni 1967 e 1968. Kopple a quel tempo fu pronto ad introdurre la dieta di 40g di proteine che si giustificava in base ai bilanci azotati già discussi e che semplificava le cose (20), dal momento che forniva una quantità di proteine di 0,6 g/kg, cioè una dieta a normale contenuto di proteine secondo la FAO.

Alla Conferenza Internazionale sugli Aspetti Nutrizionali dell’Uremia tenutasi a Scottsdale (23) Giordano fu molto apprezzato e celebrato come appare dagli atti pubblicati su American Journal of Clinical Nutrition (Tabella 9).

 

Studi sui chetoacidi

Giordano aveva molti dubbi sulla possibilità di utilizzare i chetoacidi a lungo termine. Però era stato un antesignano dell’argomento e vi aveva dedicato parecchie energie. Il suo primo esperimento datava 1968. A quel tempo si negava che l’uomo potesse usare i D aminoacidi (24). Fu disegnato pertanto un esperimento su un paziente giovane con glomerulonefrite cronica e fu sottoposto a vari periodi di dieta con aminoacidi (Tabella 10). La dieta forniva 5 aminoacidi essenziali in forma DL e 3 aminoacidi essenziali in forma L (Periodo A). 8 aminoacidi essenziali in forma L secondo la formulazione di Rose furono forniti nel Periodo B, mentre nel Periodo C gli aminoacidi essenziali in forma L furono addizionati con urea. Nel Periodo D alla dieta del Periodo C fu aggiunta paromomicina per sterilizzare l’intestino. Il bilancio azotato fu positivo in A, C e D e negativo in B (Figura 20). L’esperimento dimostrò che l’azoto αaminico dei D-aminoacidi era utilizzato totalmente, indicando così che il bilancio azotato poteva essere aumentato dalla aggiunta dall’azoto dei D-isomeri.

Nel 1970 furono condotti esperimenti alla Scuola Medica dell’Ospedale Maria Santissima di Londra utilizzando la tecnica dl bilancio azotato e la incorporazione del 15N negli aminoacidi costitutivi delle proteine. Ciò sia in soggetti sani che i pazienti uremici, ai quali erano somministrati i chetoacidi di Valina e Fenilalanina (per la precisione l’acido α-cheto-isovalerico e l’acido β-fenilpiruvico, indipendentemente o in associazione). Il bilancio azotato si negativizzò rapidamente quando la Fenilalanina e la Valina (indipendentemente o in associazione) furono sottratti alla dieta sia nei soggetti sani che negli uremici. Rimpiazzando questi aminoacidi essenziali con i loro α-chetoacidi il bilancio azotato migliorò o si normalizzò (25). I dati sulla incorporazione del 15N andavano nella stessa direzione del bilancio azotato, dimostrandosi così la possibilità di sostituire gli aminoacidi con i loro cheto-analoghi  (26).

Tuttavia col tempo questo entusiasmo si raffreddò e svanì con l’avvento degli studi sull’assenza di recupero della crescita (catch-up growth) in neonati, nei quali una formula con gli aminoacidi era sostituita con una formula con i chetoacidi (27). In quello studio 6 bambini con un filtrato di 0.9-3 ml/min e due neonati (con filtrato di 22 e 15 ml/min) furono nutriti o con una formula (28) secondo Holt e Snyderman (Dieta D) o con una formula preparata secondo il pattern di riferimento (29) per l’uremia di Giordano, De Santo e Pluvio (Dieta C). Entrambe le formule (27) erano fatte o con aminoacidi o aminoacidi + 4 chetoacidi e 1 idrossiacido. Per la precisione acido α-cheto-isocaproico, acido α-chetoβ-metil-valerico, acido α-cheto-isovalerico, acido fenil-piruvico, acido α-idrossi-γ-metilbutirrico, come chetoacidi di L-Leucina, L-Isoleucina, L-Valina, L-Fenilalanina e l’idrossiacido della L-metionina. Nei bambini nutriti con la Formula C (aminoacidi) il bilancio azotato cumulativo di sei giorni fu + 0.54+18g, mentre con la formula C (cheto-analoghi) fu di +0.14+0.16g (Tabella 10). Nei neonati la formula C (amino) e la formula D (amino) furono associate con un accrescimento superiore a quello osservato con la Formula C (cheto) ed alla Formula D (cheto), come dimostrato in Tabella 11. Tuttavia i dati di Mackensie Walser continuavano ad essere stringenti e finalmente, in una lettura plenaria al Congresso della Società Internazionale di Nefrologia di Atene, Giordano ammise la difficoltà dei nutrizionisti di competere con la dialisi ed il trapianto e suggerì di iniziare la dieta molto presto nel corso della malattia renale allo scopo di rallentarne il decorso. Egli ricompose i disaccordi emergenti dai vari studi sui chetoacidi che li aveva visto in contrasto con Walser e li accettò come una modalità di nutrizione della malattia renale cronica (30).

 

Altri studi sul metabolismo dell’azoto in soggetti sani ed uremici

Studi degli aminoacidogrammi plasmatici dimostrarono per la prima volta un alterato rapporto Tirosina/Fenilalanina, un aumento della 3Metilistidina ed un alterato rapporto istidina/3Metilistidina. La perdita di aminoacidi liberi e di piccoli peptidi fu di 15-20g per dialisi (31).

Azoto molecolare marcato fu somministrato sottocute in un paziente con una clearance della creatinina di 7,5 ml/min. Azoto marcato fu successivamente ritrovato negli aminoacidi costitutivi l’albumina plasmatica, indicando così che l’azoto molecolare non è nell’uomo un gas inerte (32).

Un carico di circa 800 calorie/giorno generato dal contenuto in glucosio del dializzato della CAPD (Figura 21) fu dimostrato per la prima volta in soggetti trattati con 5 sacche da 2 litri, di cui una contenente glucosio al 4,25% (33).

Il bilancio azotato fu fatto per la prima volta in 8 pazienti in CAPD (Figura 22) e fu possibile dimostrare che l’apporto proteico di 1 g di proteine per kg di peso garantiva un bilancio di azoto neutro o positivo (34). Primazie furono inoltre conseguite in esperimenti sull’apporto calorico del glucosio nella CAPD dei bambini, la dimostrazione del minimo di azoto nei bambini in CAPD, sul bilancio azotato nei pazienti diabetici in CAPD a breve e lungo termine riceventi con 1.3 g/kg di proteine per giorno (35).

 

La dialisi ed il trapianto renale (quest’ultimo tuttora disponibile solo per una minoranza di pazienti) sono costosi, pertanto non deve sorprendere che gli studi sulla terapia nutrizionale della malattia renale cronica non siano mai stati interrotti, nonostante i risultati negativi del molto finanziato e molto pubblicizzato studio MDRD, come da noi già messo in evidenza (14, 15).

 

Ultime riflessioni di Carmelo Giordano sulla dieta

L’ultima volta che Giordano partecipò ad un meeting scientifico (Sopravvivere non basta, n.10; Napoli 10 marzo 2016, all’Istituto Italiano per gli Studi Filosofici) egli rinnovò la dichiarazione di massimo interesse per i trapianti di rene perché garantiscono qualità di vita (36). Si dichiarò inoltre molto soddisfatto del lavoro di Denis Fouque e William E. Mitch (37), nel quale si legge: “Nella storia della medicina pochissimi argomenti sono oggi di così numerosi trial clinici, revisioni e speculazioni e discussioni del problema dell’apporto proteico ottimale dei pazienti con malattia renale cronica… Probabilmente stiamo per raggiungere un consenso”.

 

Egli riteneva questo concetto supportato (i) dagli studi di Massimo Cirillo et al. sulla popolazione di Gubbio, dove si dimostrò che un più alto apporto di proteine si associa negli studi trasversali con un filtrato più alto, e negli studi longitudinali con un maggiore declino del filtrato nel tempo (38); (ii) dagli studi di Bruno Cianciaruso et al (39); (iii) dai dati di Vincenzo Bellizzi et al (40); (iv) dal rapporto coordinato da Giorgio Liguori (41) sui costi della terapia dell’insufficienza renale cronica (uno studio sottoscritto da diversi specialisti della Regione Campania); (v) dai dati di Vincenzo Bellizzi e Biagio di Iorio (42) e dei loro gruppi di ricerca sugli effetti delle diete a bassissimo contenuto di proteine su Fibroblast Growth Factor 23 (43) e sulle concentrazioni di indossilsolfato (44).

 

Studi sui sorbenti nell’uremia

Giordano si interessò molto dei sorbenti nell’uremia, avendo sviluppato la convinzione che l’intestino potesse essere utilizzato come terzo rene, essendo stato affascinato dal Professor H. Yatzidis e dai suoi studi sul carbone attivo. Egli coinvolse con tale entusiasmo il Professor Renato Esposito (Tabella 2), nefrologo, esperto di chimica clinica, professore di nutrizione, immunologo. Esposito era il coordinatore del laboratorio per lo sviluppo dei sorbenti, di cui fecero parte in tempi diversi i dottori in chimica Pietro Bello, Giovanni Demma, C. Rufolo), un matematico, bioingegnere e professore associato di bioingegneria (Ernesto Quarto), un consulente, Professore ordinario di Biochimica (Giacomino Randazzo), una nefrologa, dottore di ricerca in Scienze Nefrologiche (Norina Lanzetti), una dottoressa in biologia, nefrologa, dottore di ricerca in scienze nefrologiche (Maria Pluvio), un tecnico (Antonio Ariano) ed ovviamente Carmelo Giordano. Quella che segue è una sintesi dei principali risultati da essi conseguiti (45-, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75).

 

Ossiamido

L’ossiamido-capace di legare l’urea e altre sostanze azotate- è ottenuto ossidando l’amido di patate o di mais (Figura 23). L’ossiamido reagisce con l’urea in proporzione diretta alla concentrazione di quest’ultima. L’isoterma è rappresentata in Figura 24. Agisce meglio a pH acido o neutro. I dati furono pubblicati nel Bollettino della Società Italiana di Biologia Sperimentale (45-). L’ossiamido, somministrato a pazienti uremici ne fa aumentare la quantità di feci eliminate (Figura 25) e ne riduce l’azotemia. Somministrato a pazienti in dialisi peritoneale, ne riduce l’azotemia (Figura 26); somministrato a pazienti in emodialisi, ne riduce l’azotemia ed aumenta l’intervallo interdialitico (Figura 27). I dati furono confermati da diversi gruppi di ricerca. L’azione sull’urea è dipendente dal volume delle feci e dalla qualità dei cibi. I sorbenti legano l’urea nello stomaco e l’ammonio nel colon. La quantità di ossiamido può essere aumentata fino ad eliminare 4 g di azoto per giorno, che corrisponde alla quantità di urea generata da un apporto proteico di 24 g (46, 47, 48, 61, 53, 54).

 

Ossicellulosa

L’ossicellulosa, che lega l’urea e le tossine uremiche, è ottenuta trattando la cellulosa del legno con acidi a caldo, cellubiasi e cellulasi (Figura 28), e reagisce con l’urea a concentrazioni tipiche dell’uremia (Figura 29) e la reazione dipende dal pH (Figura 30, Figura 31) ed è massimale a pH 1 (49, 50, 53, 54).

 

Reattività del carbone tra 1 e 90 gradi di temperatura

Essi studiarono la reattività del carbone con l’urea (Figura 32) e introdussero l’uso del carbone a freddo (Figura 33) introducendo il concetto che operando tra 1 grado (massimo assorbimento) e 90 gradi (massimo desorbimento) si poteva rigenerare il carbone indefinitamente (Figura 34) (54,56, 60).

 

Una combinazione di sorbenti per reni artificiali portabili e indossabili

Furono costruiti prototipi di reni artificiali che usavano il carbone tra zero e novanta gradi (Figura 35). Essi assemblarono resine, carbone, ossicellulosa, ossiamido, usando 2 litri di liquido di dialisi continuamente rigenerati. La prima resina acidifica fino a pH 1. Il carbone a freddo può essere usato sia per adsorbire che per liberare le sostanze tossiche dal liquido di dialisi in un circuito chiuso. Con questo approccio i cataboliti sono assorbiti sul carbone a freddo senza nessuna interferenza con gli elettroliti, i quali non si legano al carbone. Il carbone può anche essere trattato in modo che non leghi altri metaboliti utili. L’assorbimento ed il desorbimento sono procedimenti indipendenti per ogni soluto, così la procedura è quella tipica di un processo naturale. Così fu sviluppato un rene portabile utilizzante pochi litri di acqua di rubinetto con minima spesa energetica (intorno ai 100 watt) e recuperando l’energia con l’uso di uno scambiatore termico (52, 54, 59, 60, 61, 62, 63).

 

Una combinazione di sorbenti per reni portabili e indossabili

Fu così possibile costruire reni portabili ed indossabili combinando resine, carbone, ossicellulosa, ossiamido e due litri di liquido di dialisi (Figura 36) che poteva essere continuamente rigenerato (55, 56, 61, 62, 63).

 

Una cintura per la dialisi peritoneale

Fu anche proposta una cintura per dialisi peritoneale che usava una cartuccia contenente ossicellulosa, carbone attivo e resine a scambio ionico. Essa poteva funzionare anche senza sorbenti per l’urea, in quanto l’ossiamido e la ossicellulosa possono essere somministrati per bocca. Così la cintura fu concepita per rimuovere l’urea e le tossine non ureiche e per ricostituire il bilancio elettrolitico (Figura 37). Venne costruito un circuito che utilizzava una resina cationica forte in forma H+, ossicellulosa, una resina debole cationica in forma Na.+ . La prima resina acidifica il liquido fino a pH 1, l’ossicellulosa può quindi reagire massimalmente, la seconda resina ricostituisce il pH e gli elettroliti(62, 63)..

 

I sorbenti e le loro applicazioni cliniche

Il gruppo dei sorbenti guadagnò reputazione internazionale. La loro presenza nella scienza è certificata dalla incompleta lista di pubblicazioni (45-75) degli anni 1968-1984 e dai congressi cui i componenti del gruppo furono invitati. Perfino Willem J. Kolff venne a lavorare con Renato Esposito, Carmelo Giordano ed il loro gruppo. Kolff scrisse con entusiasmo su Dialysis&Transplantation di questa sua visita a Napoli e di questa esperienza culturale. Finalmente nel 1980 fu pubblicato da Giordano (64) un libro provocatorio (Tabella 6), il già citato Sorbents and their clinical applications / I sorbenti e le loro applicazioni cliniche (Figura 10). Il libro dedicato ad Arthur Gordon, ebbe anche un’edizione in russo, e mise insieme trenta articoli degli specialisti più illustri del tempo tra cui Renato Esposito (66, 68), Carmelo Giordano (68), Pietro Bello (67), Ernesto Quarto (65), Thomas Ming Swi Chang, Eli A Friedman, R.E. Sparks, William J Asher, Kenji Maeda e Roger Williams.

 

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Tabelle

Table 1 – Roles and functions (research, clinical duties and teaching) at the University Federico II in Naples, at the Second University of Naples (Italy) and at the University of Harvard in USA.
Table 2. Giordano’s collaborators
Table 3 – Gordano’s achievements
Table 4. Scientific societies and congresses
Table 5. Visiting Scientists and most productive collaborations
Table 6. Giordano’s books
Table 7. Studies on low protein nutrition. Data from reference no. 3.
Table 8. Nitrogen balance (reference no.20)

Table 9. Some comments on Giordano’s work as it emerged at the Scottsdale Conference on the Nutritional Aspects of Uremia (Am J Clin Nutr 1958; 21 pp. 640-642).

Lewis E. p.350. “Giordano had previously presented evidence to support the concept that urea nitrogen can be utilized for protein anabolism in attaining positive nitrogen balance when the diet is adequate calorically”. “Our special thanks to Dr. Carmelo Giordano who came from afar to make an important contribution”.

 

Hemmett L and Holt JR, p..375 “We did not have the wit which Dr. Giordano had to apply this to uremia

problem. I was very impressed when his paper came to my attention and I would like to congratulate

him for making this use of it”.

 

Swendseid M. p. 382. “It is quite possible that in chronic renal failure the optimal amino acid requirements are different than in health. The innovating experiments of Giordano are indications in this direction”

Ginn EA, Frost A, Lacy WF, p.385. “Our effort was based on the possibility of treating uremic subjects with a diet that permitted the use of endogenous urea for protein synthesis as was earlier suggested by Giordano and after by Giovannetti and Maggiore”.

Berylne G, Gaan D, Ginks WR, p. 547. “We have put over 100 patients suffering from chronic renal failure on the Manchester modification of the Giordano-Giovannetti diet”.

Kopple JD et al, p. 560. “This conclusion was buttressed by the demonstration of marked decrease in SUN, intact or only slightly negative nitrogen balance and possibly endogenous urea for protein synthesis”.

Gulyassi PF et al, p. 565. “Rigid reduction of protein intake can produce considerable clinical improvement in patients with moderately or far advanced uremia”

Salteri P and Pittaluga L, p. 590. “Dietetic products, treatment of Chronic Uremia, and the Giordano Giovannetti-Diet.

Lonergan ET and Lange K, p. 595. “In the last 10 years a diet developed by Giordano and Giovannetti and later modified by Berlyne”

Table 10 – Amino acid and keto acid in uremic children and infants
Table 11 - Growth in infants on various amino acid and keto acid formulations. Growth was superior with amino acid diets (Modified from reference n. 36).
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