Intossicazione digitalica: nuove prospettive di terapia

Abstract

La digitale è un farmaco con stretto range terapeutico utilizzato principalmente per  trattare lo scompenso cardiaco sistolico. L’intossicazione digitalica è un evento temibile in quanto potenzialmente mortale per le aritmie che può indurre. Riportiamo una caso di intossicazione digitalica in un paziente emodializzato trattato con una cartuccia di polimeri di esadecile “Lixelle S-35” associata ad una bicarbonato dialisi.

Questa cartuccia  è stato approvata dalla ‘Food and Drug Administration’  per la rimozione della beta2microglobulina nel paziente emodializzato. Abbiamo utilizzato la cartuccia, previo consenso del paziente, in maniera off-label, per trattare l' intossicazione digitalica  ed  abbiamo dimostrato che è capace di rimuovere il tossico efficacemente.

Parole chiave: cartuccia “Lixelle S-35”, emodialisi, intossicazione digitalica

La digitale è un farmaco utilizzato nello scompenso cardiaco con disfunzione sistolica e in alcune aritmie sopra-ventricolari.

Ha una un ampio volume di distribuzione e possiede uno stretto range terapeutico. Nei soggetti con funzione renale normale il range della digossinemia è 0.8-2 nanogr/ml  a 6 ore dall l’assunzione del farmaco (1). Viene eliminata immodificata nelle urine per il 60-70%. In caso di insufficienza renale,  tende ad accumularsi.

I sintomi da intossicazione digitalica sono vari:  dalla cefalea alle manifestazioni più gravi quali allucinazioni visive, bradicardia <40 bpm/min, tachicardia giunzionale, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale a bassa frequenza (2). L’intossicazione digitalica è un evento particolarmente temibile  in quanto può indurre aritmie mortali. Inoltre è  frequente il riscontro dell’aumento progressivo del potassio plasmatico fino all’ iperkalemia  in quanto si lega alla pompa Na/K  ATPasi (1) (3).

In caso di intossicazione l’ antidoto è il frammento anticorpale  antidigossina che consente l’ inattivazione del tossico legando la digossina libera e favorendo la sua dissociazione dalla pompa  Na/K ATPasi. I complessi anticorpo-digitale vengono eliminati con le urine. Il complesso anticorpo-digitale è una molecola ad alto peso molecolare che l’ emodialisi  non riesce a rimuovere e quindi inefficace nel paziente emodializzato (4).

Al momento nessuna metodica emodialitica è dimostrata capace di rimuovere il farmaco in modo significativo  a causa dell’ ampio volume di distribuzione (5) .

 

Caso clinico

Paziente di anni  76, peso 56 Kg, h 1.60m. Inizia nel 2004  trattamento emodialitico per nefropatia diabetica,  nel 2009 trapianto di rene,  poi, per rigetto, ripresa della dialisi nel 2013, dializza preso altro centro.

Inoltre HCV positivo, iperteso, coronaropatia bivasale.

4 febbraio  2016 Durante trattamento emodialitico, episodio di Flutter atriale con  ipotensioni intradialitiche senza ipovolemia, si sospendeva beta bloccante e si introduceva digossina.

La prescrizione era digossina 0.250mg 2 compresse dose di carico poi 0.250 mg 1 compressa al giorno.

19 febbraio 2016 Da qualche giorno il paziente lamentava calo del visus, cefalea associato a conati di vomito, atassia nella marcia e nella stazione eretta. Fu effettuato  il dosaggio della digossina  che risultava 4.94 nanogr/ml veniva quindi dimezzata la dose del farmaco prescritto. Contattato  il cardiologo prescrittore escludeva che la sintomatologia dipendesse dalla digitale, veniva quindi richiesta visita oculistica. Veniva richiesta anche visita neurologica ed una Tomografia Assiale Computerizzata del cranio nel sospetto di ischemia occipitale e cerebellare.

24 Febbraio 2016 importante ipotensione in dialisi,  all’ ECG scucchiaiamento ( aspetto “scavato”) del tratto ST, Fc 74 bpm. (Fig 1) Si interrompeva il trattamento emodialitico e si inviava il paziente al presidio di primo soccorso. In quell’occasione digitale 3.09 nanogr/ml. Inoltre gli altri esami:  Hb 10 gr/dl, K 3.9 mmol/L.

26 Febbraio  2016 Veniva trasferito in Pronto Soccorso Sanremo dove digossinemia 3.47 nanogr/mL,   K4.4 mmol/L.

Qui riscontro di severa bradicardia sinusale, Fc  37 bpm (Fig. 2).

Il paziente è stato sottoposto a cinque sedute dialitiche con cartuccia “Lixelle S-35” in

combinazione  con filtro per dialisi ed è stato effettuato digossinemia pre e post-dialisi (vedi Tabella I). Manca la digossinemia post del primo trattamento dialitico per un errore tecnico.

Tabella 1

La cartuccia è stata utilizzata in maniera off label, previo consenso del paziente; ha rimosso efficacemente il tossico assorbendolo in emoperfusione.

Il primo caso riportato in letteratura di intossicazione digitalica trattato con colonna dell’assorbimento della ß-2 microglobulina in un paziente già in  trattamento  emodialitico cronico è stato descritto nell’ Agosto 1999, in una donna di 88 anni nel dipartimento di medicina Interna Tokyo, Giappone. La colonna dell’ assorbimento è stata usata in parallelo al filtro di dialisi. Nessuna reazione avversa si verificò durante il trattamento emodialitico. La paziente fu sottoposta a due sedute emodialitiche.

La colonna dell’assorbimento per la ß-2 è utilizzata per trattare l’ amiloidosi  correlata alla dialisi.  Assorbe sostanze lipofile  che hanno un peso molecolare tra 4.000 e 20.000D . La digossina è una molecola lipofila  con peso molecolare di 780.9 Dalton (6) (Tabella 1).

Quindi il paziente è stato dimesso, non sono stati più necessari controlli neurologici od oculistici in quanto tutta la sintomatologia  su descritta è scomparso con la rimozione della digitale. Il ritmo cardiaco è rientrato nella norma.

Si riporta ECG a distanza di un mese dalla dimissione (Fig. 3)

 

Digitale

La digitale è un farmaco utilizzato nello scompenso cardiaco con disfunzione sistolica e in alcune aritmie sopra-ventricolari.

Ha una un ampio volume di distribuzione, meno del 5% del farmaco è distribuito nel sangue, si accumula  nel cuore, rene e muscoli; possiede uno stretto range terapeutico. Nei soggetti con funzione renale normale il range della digossinemia è 0.8-2 nanogr/ml  a 6 ore dopo l’assunzione della dose, sebbene un range  tra 0,5-0,8 nanogr/ml è generalmente preferito per ridurre il rischi di tossicità (1). Viene eliminata immodificata nelle urine per il 60-70%. In caso di insufficienza renale,  si riduce il legame con le proteine circolanti quindi aumenta la quota attiva e tende ad accumularsi.

I sintomi da intossicazione digitalica sono vari: cefalea, nausea, vomito, disorientamento, spazio temporale, confusione mentale, le manifestazioni più gravi sono delirio, convulsioni, allucinazioni visive, bradicardia <40 bpm/min, tachicardia giunzionale, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale  a bassa frequenza (2). L’intossicazione digitalica è un evento particolarmente temibile  in quanto può indurre aritmie mortali. Inoltre è  frequente il riscontro sia  dell’aumento progressivo del potassio plasmatico fino all’iperkalemia che un eccesso di sodio e calcio intracellulare  in quanto la digitale causa il blocco della pompa Na-K ATPasi. La morte avviene per asistolia (1) (3).

Per evitare sovra-dosaggi in caso di ridotta funzione renale si può :

ridurre la dose , ridurre il numero delle somministrazioni,  somministrare il farmaco in piccole dosi frazionate per ridurre il picco.

E’ utile  monitorizzare il dosaggio plasmatico del farmaco, anche se numerosi studi dimostrano che la definizione di iperdosaggio o tossicità digitalica non è semplice poiché è necessario  valutare la risposta clinica per stabilire la giusta posologia in quanto la concentrazione sierica non necessariamente correla con la tossicità. Numerosi reports hanno dimostrato che è possibile riscontrare livelli sierici tossici in pazienti asintomatici e livelli nei limiti della normalità in soggetti che manifestano, invece, al contrario, segni di intossicazione. In caso di intossicazione l’ antidoto è il frammento anticorpale  antidigossina che consente l’ inattivazione del tossico legando la digossina libera e favorendo la sua dissociazione dalla pompa  Na/K ATPasi. I complessi anticorpo-digitale vengono eliminati con le urine ( 4). Il complesso anticorpo-digitale è una molecola ad alto peso molecolare che l’ emodialisi  non riesce a rimuovere e quindi inefficace nel paziente emodializzato.

Al momento nessuna metodica emodialitica e/o emoperfusione è dimostrata capace di rimuovere il farmaco in modo significativo  a causa del suo grande volume di distribuzione (5) . Le molecole sono costituite da un nucleo steroideo a cui sono legate quattro molecole di zucchero Il peso molecolare della digossina è 780.9 Dalton ed è una  molecola lipofila. Il farmaco va assunto a digiuno per evitare interferenze con il cibo, ha una emivita plasmatica  media di 34h e per raggiungere lo ‘steady state’ impiega almeno 4 emivite, cioè una settimana dall’introduzione. Il controllo della digossinemia viene effettuato dopo 1-2 settimane e successivamente ogni 1-3 mesi con prelievi effettuati almeno 6-8 ore dall’ultima somministrazione del farmaco (2).

La digitale ha una proprietà di inibire la pompa del sodio bloccando l’ATPasi  Na+/K+. Il risultato finale della complessa catena metabolica è un aumento della concentrazione del calcio citosolico con effetti positivi sull’inotropismo cardiaco.

 

Cartuccia “Lixelle”

“Lixelle S-15 e S-35” sono colonne per l’assorbimento della ß-2microglobulina. “Lixelle” è approvato per i pazienti affetti da amiloidosi correlata alla dialisi dimostrata  come deposito di sostanza amiloide composta da ß-2 microglobulina alla biopsia, per i pazienti con più di 10 anni di dialisi  e con pregresso intervento per sindrome del tunnel carpale o cisti ossea confermata da diagnostica per immagini (7).

Nel corso degli anni è stato documentato che la cartuccia è capace di rimuovere efficacemente la digossina in quanto le molecole di esacedile assorbono le sostanze lipofile tra cui la digitale. Le prime descrizioni sono avvenute su cani sani in cui veniva iniettato il farmaco a dosi tossiche e poi sottoposti a trattamento depurativo; in seguito sono stati decritti anche  casi su esseri umani (8) (Fig. 4)

Il sistema  “LIXELLE” funziona in circolazione extra-corporea in combinazione con sistemi per emodialisi (Fig. 4).

Il principio di funzionamento si basa sull’effetto combinato tra diametro dei pori e la struttura idrofobica delle catene di esadecile di cui è  composto “LIXELLE” che vanno ad interagire con le proteine idrofobiche di peso molecolare simile alle ß-2 microglobuline (6).

 

Conclusioni

Questo paziente aveva scarse possibilità di sopravvivenza in quanto i frammenti anti-digitale + farmaco devono essere eliminati con le urine ma il paziente era anurico, inoltre una bicarbonato dialisi comunque non sarebbe stata in grado di rimuovere il complesso digitale-anticorpo. Non si è a conoscenza la momento di metodiche dialitiche che possano eliminare tali complessi (5). Questo caso clinico ha dimostrato che la cartuccia “Lixelle” rimuove efficacemente la digitale.

 

Bibliografia

  1. Mowry JB et al : Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin Toxicol 2016 Feb; Vol 54 (2): 103-14.
  2. Greco S., e al.: La digitale: un farmaco da dimenticare? Giornale italiano di cardiologia Volume 9 , p482-490. Luglio 2008.
  3. Leivine M., O’Connor A: Digitalis ( cardiac glycoside) poisoning. Up to Date 2016
  4. Levine M., et al.: Dosing regime for digoxin-specific antibody (Fab) fragments in patients with digoxin toxicity. Up to date 2016
  5. Mowry J.B., Burdmann E.A. et al.: Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from EXTRIP Workgroup. Clinical Toxicology June 2016
  6. Kaneko T., Kudo M. e al.: Nephrol Dial Transplant 2001. 195-196pp.
  7. Gejyo f., e al: A New therapeutic Approch to Dialysis Amyloidosis: Intensive Removal of B2 – Microglobulin with Adsorbent Column. Artificial Organs 17(4): 240-243.
  8. Shuichi T.: Removal of digoxin by column for specific adsorption of B2 – microglobulina: A potenzial use for digoxin intoxication. Clinical Pharmacology and therapeutics. June 2001, pp 422-430.

 

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