Malattie renali correlate al gene MYH9

Introduzione

Nel 2000 è stato dimostrato che mutazioni missenso del gene MYH9, codificante per l’isoforma A della catena pesante della miosina II non muscolare (NMMHC-II), provocano un gruppo piuttosto omogeneo di disordini ereditari autosomico-dominanti, un tempo classificati separatamente, accomunati da megatrombocitopenia congenita [1, 2].

In questo gruppo di disordini ereditari rientrano, da un lato, l’anomalia di May Hegglin e la sindrome di Sebastian, caratterizzate entrambe dal riscontro di inclusioni granulocitarie simili ai corpi di Döhle e distinguibili l’una dall’altra solo per la morfologia ultrastrutturale di tali inclusi, dall’altro la sindrome di Fechtner e la sindrome di Epstein, caratterizzate dalla presenza di sintomi extraematologici variamente combinati tra loro quali la proteinuria, il danno renale cronico, la sordità neurosensoriale, la cataratta giovanile e, talvolta, l’epatopatia.

Si deve al Gruppo Italiano di Studio delle Piastrine l’aver dimostrato che tali disordini sono in realtà le espressioni diverse di un’unica patologia ereditaria, conosciuta oggi con il nome di malattia MYH9-correlata (MYH9-RD) [3]. Il gene da cui origina la malattia, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 22 in posizione 13.1, è espresso in numerose cellule e tessuti (piastrine, leucociti, cellule renali, cellule del Corti, epatociti), il ché spiega il coinvolgimento di organi tanto diversi nella MYH9-RD. Il danno renale, che inizia con perdita dell’integrità strutturale dei podociti e comparsa di proteinuria lieve-moderata, prosegue poi con la glomerulosclerosi fino a dar luogo, in alcuni casi, all’uremia terminale (ESRD) [4].

Negli ultimi dieci anni sono stati compiuti ulteriori passi in avanti nella comprensione dell’importanza del gene MYH9 per la comparsa di nefropatia non ereditaria [5].

La presente review, partendo da una sintetica descrizione della struttura e delle funzioni biologiche della miosina II non muscolare (NM-II) di cui fa parte la catena pesante codificata da MYH9 (NMMHC-IIA), ha l’obiettivo di descrivere le diverse patologie renali oggi correlabili al gene MYH9, dalla malattia ereditaria alle forme di nefropatia acquisita, mettendo in luce il suo ruolo nella suscettibilità della malattia renale cronica (CKD).

 

Materiali e metodi

E’ stata condotta una ricerca sistematica su PubMed (ultimo accesso il 30 ottobre 2016) avente come oggetto i termini “MYH9 related disorder” e “MYH9 nephropathy” che ha dato come risultato, rispettivamente, 80 e 147 articoli in inglese pubblicati negli ultimi dieci anni. Tra questi sono stati selezionati gli articoli full text di maggiore interesse nefrologico. Sono stati inclusi nella presente review anche lavori di grande rilevanza scientifica individuati a partire dalle voci bibliografiche degli articoli selezionati con la ricerca su PubMed. Nel complesso sono state censite 70 pubblicazioni, più o meno recenti, che spaziano dalla genetica alla sperimentazione e alla clinica, dalle prime ricerche sul coinvolgimento del gene MYH9 nella malattia ereditaria alle attuali scoperte sul suo ruolo quale fattore di rischio per CKD.

 

La proteina NM II-A

La miosina II non muscolare (NM-II) è una proteina contrattile, presente ubiquitariamente nelle cellule dei mammiferi, che svolge funzioni importanti dal concepimento alla morte dell’organismo. La molecola è costituita da un omodimero di catene pesanti da 230 KDa e da due paia di catene leggere, rispettivamente di 17 e 20 KDa, con funzioni di stabilizzazione della struttura e regolazione dell’attività enzimatica. Le catene pesanti di NM-II presentano tre differenti isoforme: NMMHC II-A codificata dal gene MYH9, NMMHC II-B dal gene MYH10, e NMMHC II-C dal gene MYH14 [6].

 

Le funzioni fisiologiche della NM II-A

Studi hanno dimostrato che le varie isoforme della miosina non muscolare risultano coinvolte in diversi aspetti dello sviluppo dei vertebrati. In alcuni casi la NM-II, mediante il crosslinking con l’actina, esercita un ruolo prevalentemente strutturale di mantenimento della geometria delle cellule epiteliali e dell’adesione intercellulare, funzioni entrambe essenziali sia per l’integrità dell’endoderma viscerale [7] e del neuroepitelio [8] durante l’embriogenesi sia per la citocinesi dei cardiomiociti [9]. In altri casi la NM-II svolge un’azione motoria isoforma-specifica, mediante la traslocazione dei filamenti di actina (crossbridge cycling), essenziale per i processi di migrazione cellulare. I fenomeni di angiogenesi durante la placentazione [10], di migrazione neuronale durante lo sviluppo del SNC [11] e di formazione del cono di efflusso del ventricolo sinistro [12] rappresentano alcuni esempi di questa funzione motoria della miosina non sarcomerica.

Le funzioni strutturali e motorie dell’isoforma IIA codificata dal gene MYH9, rimangono importanti per tutta la vita dell’organismo, contribuendo anche ai processi di divisione e differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche [13, 14]. Altre importanti funzioni sono riportate in Tabella 1.

Tabella 1. Principali funzioni della miosina non muscolare (NM)

 

La malattia ereditaria: la MYH9-RD

Mutazioni di tipo missenso, nonsenso, delezioni e duplicazioni a carico della catena pesante della miosina non muscolare IIA (NMMHC-IIA) sono responsabili del complesso fenotipo della malattia MYH9-correlata, caratterizzata essenzialmente da trombocitopenia congenita, megapiastrine e inclusi leucocitari simili ai corpi di Dohle [15]. La malattia può assumere carattere sindromico, con comparsa di manifestazioni extraematologiche quali sordità neurosensoriale, cataratta  giovanile, rialzo degli enzimi epatici e nefropatia progressiva fino all’ESRD (Tabella 2).

Tabella 2. Manifestazioni cliniche della patologia ereditaria MYH9-correlata.

La prevalenza riportata in Italia è di 1 caso ogni 300000-400000, ma le stime potrebbero essere fuorvianti perché in genere la trombocitopenia viene considerata significativa e indagata solo se associata a diatesi emorragica. D’altra parte sono pochi i Centri in grado di condurre una diagnosi differenziale sufficientemente approfondita: spesso i pazienti vengono erroneamente considerati affetti da trombocitopenia autoimmune e come tali trattati.

 

Genetica

Il gene MYH9 (22q 13.1) è composto da 41 esoni e codifica per la NMMHC-IIA, l’unica miosina presente nelle piastrine, che svolge un ruolo cruciale nelle loro funzioni contrattili e di secrezione.

Sono stati individuati finora circa 300 pedigree associati alla malattia ereditaria MYH9-correlata. Le mutazioni si concentrano principalmente in sei esoni (2, 17, 27, 31, 39, 41) e sono per lo più di tipo missense, anche se recentemente sono state individuate anche piccole delezioni nell’esone 25 e alterazioni nonsense e frameshift dell’esone 41. Pur essendo la trasmissione autosomico dominante, circa il 30% dei casi riportati deriva da mutazioni de novo [16].

Le due serie più numerose finora pubblicate in letteratura riportano la significativa correlazione tra il sito della mutazione e il fenotipo mostrato dal paziente. Gli Autori [16, 17] hanno dimostrato che alterazioni del dominio motore della NMMHC-IIA determinano, oltre a una trombocitopenia più severa, prognosi peggiore e manifestazioni extraematologiche più gravi e precoci, tra cui danno renale e sordità neurosensoriale.

Particolarmente studiate sono state le mutazioni a carico del residuo 702 sul dominio motore della molecola, dove la sostituzione dell’arginina con altri aminoacidi determina una destabilizzazione della conformazione globulare e la drammatica riduzione dell’attività ATPasica [18]. Il fenotipo risulta precoce e comprende manifestazioni extraematologiche. Viceversa, mutazioni in posizione 1424, 1841 e 1933 del dominio retto si associano a fenotipi meno severi, con la tendenza a provocare tardivamente cataratta, sordità, danno renale meno severo o assente [17]. La ragione di ciò risiede probabilmente nel fatto che l’alterazione della coda retta della molecola, ostacolando la sua dimerizzazione con la proteina wild type, mitiga gli effetti dannosi della proteina mutata.

 

Il modello murino della MYH9-RD

La patogenesi della malattia ereditaria è confermata da studi effettuati su modello murino, nel quale l’introduzione di mutazioni genetiche in MYH9 porta all’espressione di un fenotipo che mima la forma umana.

Zhang et al segnalano gli effetti di tre differenti mutazioni: due nella regione della coda C-terminale della molecola, D1424N e E1841K, e una nella regione della testa N-terminale, R702C, quest’ultima in grado di riprodurre il fenotipo umano della malattia più severo con grave macrotrombocitopenia e nefrosclerosi [19]. Suzuki et al confermano che la mutazione R702C in eterozigosi provoca macrotrombocitopenia per alterata formazione delle propiastrine, inclusioni leucocitarie evidenziabili nel citoplasma dei neutrofili all’immunofluorescenza, glomerulosclerosi renale associata ad albuminuria, e ridotte risposte agli stimoli uditivi [20]. Osservazioni precedenti riportano che l’ablazione del gene MYH9 in omozigosi determina la morte del topo allo stadio embrionale, mentre in eterozigosi determina un fenotipo normale, escludendo, pertanto, che la malattia possa essere provocata da fenomeni di semplice aploinsufficienza [21].

 

Le manifestazioni della MYH9-RD

MacroTrombocitopenia

La conta piastrinica dei soggetti affetti da MYH9-RD è caratterizzata da trombocitopenia congenita di grado moderato-severo (10 – 100 x 10 9 /L), manifestazione di malattia spesso confusa con  patologie più comuni, come la porpora trombotica trombocitopenica. Solo in rari casi sono state riportate conte piastriniche nel range di normalità (>150 x 109 /L) [17]. Molti analizzatori automatizzati possono fornire determinazioni sbagliate sia sul numero che sulle dimensioni medie (MPV) delle piastrine, pertanto,in caso di sospetto, i valori restituiti dall’analizzatore ad impedenza andrebbero controllati al microscopio ottico [22] (Figura 1A). È opinione unanime che più è elevato il grado di megacariociti, più è severa la piastrinopenia [16, 22, 23].

Uno studio condotto in Francia su 161 pazienti ha proposto come cut-off la presenza di una percentuale combinata di piastrine giganti e di dimensioni intermedie superiore al 30% o, in alternativa, una percentuale di piastrine giganti superiore al 3% del totale [16]. Il dato andrebbe, tuttavia, confermato con uno studio più ampio, possibilmente multicentrico.

Studi su colture di megacariociti e su topi knockout per MYH9 hanno chiarito che la perdita di funzione della NMMHC-IIA promuove la formazione di pro-piastrine e il loro precoce rilascio in circolo [24, 25].

Dal punto di vista sintomatologico le suddette alterazioni non comportano solitamente una severa diatesi emorragica: il primo riscontro di macrotrombocitopenia avviene in un terzo dei casi in occasione di accertamenti diagnostici effettuati in previsione di interventi chirurgici o in seguito a infezioni intercorrenti [17]. Tuttavia, qualora sia severa (<50 x 109 /L), la trombocitopenia può porre seriamente a rischio  la vita del paziente durante le procedure chirurgiche e necessita di un attento monitoraggio.

Corpi di Döhle leucocitari

La presenza nei granulociti neutrofili di inclusioni basofile simili ai corpi di Döhle delle infezioni rappresenta l’altro segno caratteristico della MYH9-RD (Figura 1A). Tali formazioni citoplasmatiche derivano dalla precipitazione di aggregati di proteina NMMHC-IIA nativa con la forma mutante e sono in certi casi visibili al microscopio con una semplice colorazione di May-Grunwald-Giemsa su striscio di sangue periferico, in altri, invece, possono essere individuate tramite immunofluorescenza  e microscopia elettronica (Figura 1B) [26, 27]. La mutazione R702 dell’MYH9, pur non  associata ai caratteristici corpi di Döhle, comporta l’evidenza di una localizzazione anomala della NMMHC-IIA all’immunofluorescenza e manca, invece, del poli(A)RNA da cui dipende la colorabilità degli aggregati [28].

Sordità neurosensoriale

La sordità neurosensoriale è la più frequente manifestazione non congenita della MYH9-RD: in uno studio recente su 255 pazienti circa la metà presentava disturbi dell’udito a un’età media di 35 anni [15]. In alcuni soggetti il danno appare lieve o moderato anche in età avanzata, in altri la perdita dell’udito iniziata durante l’infanzia progredisce entro le prime decadi fino a sordità completa. Le capacità di parola, tuttavia, sono solitamente ben sviluppate. Al momento della diagnosi sono affetti in genere i toni alti, successivamente, però, il danno progredisce fino a coinvolgere tutte le frequenze [29].

La patogenesi della sordità non è ancora del tutto chiarita ma è certamente correlabile all’espressione della NMMHC-II nelle stereociglia delle cellule del Corti [30].

Elevati enzimi epatici

I dati del Registro Italiano per la MYH9-RD evidenziano l’elevata prevalenza di alterazioni degli  enzimi epatici (ALT, AST, GGT) nei soggetti affetti dalla malattia ereditaria. Queste alterazioni vengono riscontrate isolatamente o insieme nella metà dei casi, con un coinvolgimento più frequente dell’ALT, senza tuttavia determinare alcuna progressione verso l’insufficienza epatica o la cirrosi. Spesso il quadro enzimatico risulta stabilmente alterato, altre volte presenta un andamento fluttuante, mentre in alcuni casi si normalizza col tempo [31].

La NMMHC-II interagisce nell’epatocita con i filamenti di actina attorno al canalicolo biliare ed è essenziale per la contrazione canalicolare [32].. La NMMHC-IIA, in particolare, è implicata nella polarizzazione e organizzazione spaziale degli epatociti sia durante lo sviluppo sia durante la rigenerazione epatica e svolge una funzione preminente nella poliploidizzazione degli epatociti e nella progressione del ciclo cellulare [33]. Queste ultime sembrano le funzioni principalmente alterate nella MYH9-RD e danno ragione della prevalenza del pattern di danno cellulare rispetto all’alterata secrezione biliare.

Nefropatia progressiva

La correlazione tra genotipo e fenotipo sembra particolarmente importante per quanto riguarda le manifestazioni nefrologiche della MYH9-RD. I pazienti con mutazione del dominio motore della proteina MYH9 presentano un rischio di sviluppare complicanze renali più elevato rispetto ai portatori di mutazioni nel dominio della coda: il tasso per 100 persone anno è, rispettivamente, di 4.00 (95% CI 2.89-5.47) versus 0.47 (95% CI 0.25-0.94) [17]. La gravità del danno varia dalla proteinuria, con o senza la presenza di microematuria nel sedimento, all’ESRD con la necessità di dialisi. L’andamento risulta più o meno rapidamente progressivo, con un’evoluzione verso il peggioramento della funzione renale nel 73% dei casi. Un altro dato interessante che emerge dalla coorte italiana è la precocità del danno renale: tutti i pazienti con mutazioni del dominio motore presentano prima dei 40 anni proteinuria e, tra i soggetti con insufficienza renale cronica, il rialzo della creatininemia avviene in media già a 26 anni [17].

Han et al., in uno studio genetico su 7 pazienti koreani, hanno riportato come le mutazioni del dominio motore e la storia familiare negativa siano due fattori di rischio per il severo coinvolgimento renale in corso di MYH9-RD [34].

Una delle poche descrizioni della patologia glomerulare MYH9-RD presenti in letteratura è quella di Ghiggeri et al. a partire dalla biopsia renale di un soggetto con danno precoce: la microscopia ottica era ancora normale mentre al microscopio elettronico si evidenziavano alterazioni strutturali dei pedicelli podocitari con perdita dello slit diaphragm [35] (Figura 2). La NMMHC-IIA è particolarmente espressa nel rene a livello dei podociti, delle cellule mesangiali, tubulari e endoteliali. Le ipotesi per spiegare il coinvolgimento renale nella MYH9-RD sono diverse: attualmente gli studi di Johnstone et al. sembrano escludere il fenomeno dell’aploinsufficienza quale unica causa della glomerulopatia [36]. È possibile che, per quanto riguarda le mutazioni del dominio motore, la disfunzione del co-polimero proteina nativa/proteina mutata, unita all’azione di stress ambientali, provochi l’alterazione dei pedicelli podocitari e delle capacità di filtro del glomerulo, determinando l’insorgenza di glomeruloslerosi. Nella mutazione del dominio della coda, invece, la difficoltà della molecola mutata di co-polimerizzare con la forma wild type potrebbe ostacolarne l’effetto negativo e mitigare il fenotipo renale della malattia.

Cataratta giovanile

La cataratta bilaterale è un’ulteriore manifestazione tipica della MYH9-RD, con presentazione in media verso i 37 anni, sebbene siano riportati in letteratura anche rari casi di cataratta congenita [37].

Diagnosi della MYH9-RD

La diagnosi della malattia ereditaria correlata al gene MYH9 non è semplice, sia perché si tratta di una patologia rara che difficilmente viene presa in considerazione nella diagnosi differenziale, sia perché richiede un test genetico non alla portata di tutti i Centri. È tuttavia importante notare che, di fronte a un paziente con le tipiche alterazioni ematologiche e con manifestazioni extraematologiche, il clinico può avvalersi di test e strumenti facilmente reperibili: l’osservazione dei macrotrombociti al microscopio ottico, la colorazione dello striscio di sangue periferico con metodica di May Grunwald per identificare i corpi di Döhle, l’immunofluorescenza sui leucociti, la proteinuria delle 24 ore, l’esame audiometrico, l’esame oftalmologico e l’esame patologico della biopsia renale.

In Italia il Gruppo di Studio delle Piastrine ha proposto un algoritmo diagnostico (Figura 3) che, a partire dalle alterazioni ematologiche riscontrate, consente di indirizzare verso la corretta diagnosi delle trombocitopenie ereditarie, compresa la MYH9-RD [23, 38]. È stato riportato che la MYH9-RD è spesso erroneamente diagnosticata come porpora trombocitopenica idiopatica: un’attenta lettura dello striscio periferico con il riscontro della triade trombocitopenia, megacariociti e inclusi leucocitari Döhle-like aiuta nel porre il sospetto di malattia [39]. La diagnosi definitiva, tuttavia, resta appannaggio dei Centri di riferimento presso i quali viene effettuato lo studio genetico per la ricerca delle mutazioni di MYH9 [40]. Per un elenco dei Centri di riferimento presso cui è disponibile il test genetico si veda Tabella 3.

Tabella 3. Alcuni laboratori europei accreditati per il test genetico su MYH9

Management della MYH9-RD

La tendenza al sanguinamento del soggetto affetto da MYH9-RD non è tale da richiedere cautele speciali nella vita di tutti i giorni. In caso di gravidanza, traumi o interventi chirurgici maggiori si possono, tuttavia, verificare emorragie severe [37]. La trasfusione di piastrine e i farmaci anti-emorragici, come l’acido tranexamico, sono stati finora i presidi terapeutici più utilizzati in queste occasioni. Recentemente si sono resi disponibili due agenti stimolanti la trombocitopoiesi, l’Eltrombopag e il Romiplostin, che appaiono promettenti. Il primo rappresenta un agonista non peptidico del recettore della trombopoietina (TPO), disponibile in formulazione orale ed efficace nel migliorare la conta piastrinica dei pazienti con piastrinopenia autoimmune [41, 42] . Un recente studio di Pecci et al. ha dimostrato l’efficacia dell’Eltrombopag nell’aumentare la conta piastrinica e ridurre la tendenza al sanguinamento in 12 pazienti affetti da MYH9-RD [43]. Anche la Desmopressina è in grado di ridurre il tempo di sanguinamento medio di questi pazienti [37] e in letteratura sono riportati interventi chirurgici effettuati con successo utilizzando questo presidio [29, 44].

L’impianto cocleare, bypassando le cellule capellute dell’organo del Corti e stimolando direttamente il ganglio spirale consente un eccellente recupero della capacità uditiva nel 90% dei pazienti affetti da sordità neurosensoriale secondaria a MYH9-RD [29]. Anche il trattamento chirurgico della cataratta consente di ottenere buoni risultati.

Meno  efficaci sono i trattamenti attualmente disponibili per il danno renale legato alla MYH9-RD. Se da un lato la proteinuria può essere controllata con farmaci di comune uso come gli Ace inibitori e/o i Sartani, probabilmente in grado di rallentare anche la progressione verso l’ESRD [45], dall’altro in caso di uremia terminale non rimane che ricorrere al trattamento sostitutivo mediante dialisi . Recentemente è stato riportato il successo del trapianto di rene in alcuni soggetti affetti da grave macrotrombocitopenia secondaria a MYH9-RD [46, 47], a dimostrazione che la trombocitopenia in questa sindrome non è controindicazione assoluta ad un management aggressivo dell’ESRD.

Nel complesso, l’aspettativa di vita dei soggetti affetti da MYH9-RD non è molto differente rispetto alla popolazione generale; significativamente alterata risulta, invece, la loro qualità di vita. Una diagnosi precoce può certamente contribuire a migliorare questo aspetto.

 

LA PATOLOGIA RENALE NON EREDITARIA LEGATA AL GENE MYH9

L’interesse per il gene MYH9 non si esaurisce con l’individuazione della malattia ereditaria: negli ultimi anni numerosi studi hanno messo in luce il contributo di certe varianti alleliche ad alcune nefropatie di comune riscontro. Il quadro che deriva mettendo insieme le varie tessere del mosaico è quello di un vero e proprio “gene di suscettibilità” per l’insufficienza renale cronica. A tale proposito si ipotizza attualmente un modello two hits in cui i polimorfismi del gene MYH9 rappresentano probabilmente il primo step (Figura 4).

 

Nefropatia non diabetica

I dati dell’USRDS dimostrano una maggiore incidenza di ESRD nella popolazione Afroamericana rispetto alla popolazione di origine Europea. Particolarmente sbilanciata risulta la percentuale di incidenti in dialisi per nefrosclerosi ipertensiva (HN): >34% versus 25% [48]. L’esame patologico delle biopsie renali dei pazienti Afroamericani non supporta il paradigma di un danno sclero-arteriolare quale primum movens della nefrosclerosi ipertensiva. Mentre nei Caucasici con questa diagnosi si evidenzianoispessimento sclerotico della parete delle arteriole intra-renali e collasso ischemico glomerulare, negli Afroamericani è presente glomerulosclerosi focale globale (FGGS) con marcata fibrosi interstiziale [49]. Diversa è anche la risposta alle terapie: se negli Europei si osserva una stabilizzazione della funzione renale con il trattamento dell’ipertensione, dell’iperlipemia e con l’astensione dal fumo, negli Afroamericani queste misure non riescono a fermare la progressione verso l’ESRD [50].

Un ulteriore dato noto da tempo è la forte aggregazione familiare nella popolazione Afroamericana di alcune comuni forme di malattia renale cronica, tra cui non solo la nefrosclerosi ipertensiva, ma anche la glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) e la nefropatia HIV-correlata (HIVAN) [51].

La conferma dell’esistenza di una base genetica di suscettibilità per nefropatia si è avuta tramite il mapping genomico con admixture linkage disequilibrium, una metodica efficace nell’individuare i geni ancestrali correlabili a malattia in popolazioni miste.

Sono state confrontate le frequenze relative di circa 1500 marcatori genetici  localizzati nel genoma di Afroamericani affetti da nefropatia non diabetica (FSGS e HIVAN) con quelle di Afroamericani con funzione renale normale. La mappatura ha dimostrato un picco di frequenza in corrispondenza del cromosoma 22q 13.1 [52]. Ulteriori studi di genotipizzazione hanno individuato 4 polimorfismi del singolo nucleotide (SNP), ereditati insieme in un singolo aplotipo definito E1, fortemente associati non solo con la cosiddetta nefropatia ipertensiva, ma anche con FSGS e HIVAN. I polimorfismi di MYH9 individuati sono localizzati in sequenze introniche [53]. L’aplotipo E1 presenta una frequenza di circa il 60% negli Afroamericani e del 4% negli Euroamericani con Odds Ratio, rispettivamente, di 5.0 e 7.7 per l’associazione con la FSGS. Approssimativamente il 35% degli Afroamericani e l’1% degli Euroamericani eredita l’aplotipo E1 in omozigosi. Tuttavia, solo il 4% degli omozigoti Afroamericani sviluppa effettivamente la FSGS idiopatica, mentre fino al 20% sviluppa HIVAN [5]. Per determinare la nefropatia non basta dunque l’omozigosi per E1, ma sono necessari fattori aggiuntivi di danno, rappresentati nel caso della HIVAN dall’infezione da HIV. In altri casi si può ipotizzare il contributo di virus diversi (BK virus, Parvovirus B19) o di interazioni con i polimorfismi di altri geni predisponenti, quali la podocina, l’α-actinina-4 e il TRPC6.

Ulteriori polimorfismi associati con l’ESRD sono stati recentemente identificati in una regione genetica più ampia del cromosoma 22q mediante l’analisi del genotipo di 696 Afroamericani. Oltre alla conferma dell’aplotipo E1 quale fattore di rischio significativo con Odds ratio di 2.4, sono stati individuati, in una regione fiancheggiante l’MYH9, gli aplotipi G1 e G2 di APOL1 e il SNP rs5756152, con Odds Ratio, rispettivamente, di 1.9 e di 2.3 [545556]. Altri Autori hanno rafforzato l’ipotesi di un’associazione tra il gene MYH9 e il rischio di nefropatia non diabetica dimostrando evidenze simili anche tra gli  Euroamericani [57], gli Indioamericani [58] e gli Ispanoamericani  [59].

In sintesi, il gene MYH9 è certamente coinvolto in almeno tre forme istologicamente distinte di FSGS: la glomerulosclerosi globale (ex nefropatia ipertensiva), caratterizzata da sclerosi globale del glomerulo e fibrosi interstiziale, la forma idiopatica, caratterizzata da deplezione dei podociti glomerulari, e la forma HIV-associata (variante collapsing) caratterizzata da proliferazione podocitaria. Gli alleli che conferiscono il rischio di nefropatia sono più frequenti presso gli Afroamericani, mentre gli alleli che conferiscono protezione (aplotipo E-2) sono più frequenti tra gli Euroamericani.

Collapsing C1q-nephropathy

Un report ipotizza che nello spettro delle nefropatie MYH9-correlate rientri anche la collapsing C1q nephropathy, una forma di glomerulopatia con l’aspetto di una FSGS particolarmente aggressiva, caratterizzata da una rapida progressione verso l’ESRD, derivante dalla deposizione mesangiale di immunocomplessi-C1q. Reeves-Daniel et al. segnalano, infatti, i casi di due pazienti di etnia Afroamericana, con fenotipo istologico di FSGS variante collapsing e immunofluorescenza positiva per depositi di C1q. In entrambi i pazienti gli Autori dimostrano l’omozigosi per l’aplotipo E1 del gene MYH9 [60].

Nefropatia diabetica

Recenti studi hanno dimostrato la presenza di una correlazione tra la nefropatia diabetica  clinicamente diagnosticata e i SNP del MYH9. Cooke et al., analizzando un’ampia popolazione di 1963 Europei-Americani, di cui 536 affetti da nefropatia diabetica in ESRD, 467 diabetici di tipo II non nefropatici e 960 non diabetici non nefropatici, trovano evidenza di un’associazione tra la suscettibilità all’ESRD nei diabetici e l’aplotipo E1 del MYH9 [61]. Altri Autori hanno  riportato come fino al 16% degli Afroamericani affetti da diabete mellito di tipo II con nefropatia presentino una forte associazione con i polimorfismi del gene MYH9 [62, 63]. I suddetti dati andrebbero tuttavia rivisti in funzione delle biopsie renali dei soggetti studiati, poiché è noto che non sempre l’esame istologico conferma la nefropatia clinicamente attribuita al diabete

Nefrite lupica

La frequente evoluzione verso l’ESRD di soggetti Afroamericani affetti da nefrite lupica evidenziata dalla coorte LUMINA nel 1999 [64] rappresenta un ulteriore interessante campo di ricerca per lo studio dei geni di suscettibilità per la CKD. In questo caso le evidenze sono contrastanti. In un primo studio Freeman et al. non hanno riscontrato nessuna associazione tra i polimorfismi dell’MYH9 e la nefrite lupica [65]. Successivamente, tuttavia, Lin et al., estendendo l’analisi ad una regione genetica più ampia, comprendente anche il gene APOL1, hanno evidenziato un’associazione tra i polimorfismi della regione MYH9/APOL1 e la nefrite lupica negli Europei-Americani, mentre nessuna associazione è dimostrabile per altri gruppi etnici, compresi gli Afroamericani [66]. Un ultimo e più recente studio, condotto in Brasile per testare l’associazione tra la malattia renale cronica (CKD) e i polimorfismi di MYH9 e di APOL1 nei pazienti affetti da nefrite lupica, ha messo in evidenza che il raddoppio della creatininemia e l’ESRD si manifestano in maniera significativamente più elevata nei portatori delle varianti del gene MYH9, compreso l’aplotipo E1, ma non APOL1[67]. Alcuna associazione è invece dimostrabile se si effettua l’analisi per i marker clinico laboratoristici di Lupus, segno che il gene in questione contribuisce all’outcome negativo in quanto fattore di rischio per CKD e non attraverso meccanismi immunologici.

 

Conclusioni

La NMMHC-IIA, codificata dal gene MYH9 (22q 13.1), è una proteina con funzioni strutturali espressa nelle cellule del rene, in particolare nei podociti glomerulari. Alterazioni della sua struttura terziaria e/o della sua attività ATPasica possono predisporre, in presenza di determinati stress ambientali o di associazione con altri fattori genetici favorenti, all’insorgenza dell’insufficienza renale cronica e alla sua progressione fino all’ESRD.

L’ipotesi di un’associazione tra il gene MYH9 e la malattia renale cronica (CKD) deriva dalle osservazioni sui pazienti affetti da MYH9-RD. In questa sindrome autosomico-dominante mutazioni missense provocano, oltre alla macrotrombocitopenia congenita, l’insorgenza di nefropatia cronica caratterizzata da proteinuria e danno funzionale renale progressivo fino all’ESRD.

Il ruolo del gene MYH9 nella suscettibilità alla CKD risulta confermato dal riscontro di un’associazione tra alcune sue varianti alleliche e certe forme comuni di nefropatia: la glomerulosclerosi globale (nefropatia ipertensiva), la FSGS idiopatica e la variante collapsing secondaria all’infezione da HIV. Il dato dell’MYH9 quale fattore di rischio di CKD è confermato da studi sulla popolazione Afro-americana affetta da nefropatia non diabetica e nefropatia diabetica. Si pensa che i polimorfismi dell’MYH9 possano influire, presso questo gruppo etnico, nel 40-45% dei casi di ESRD da tutte le cause e nel 70% dei casi di ESRD non diabetica. Studi più recenti hanno permesso di individuare, seppur in percentuali più basse, gli stessi polimorfismi anche in individui di etnia differente, tra cui Europei-americani, Ispano-americani e Indio-americani. Le varianti del gene MYH9 si associano ad una maggiore predisposizione per la complicanza renale cronica persino nell’ambito di patologie con patogenesi prettamente immunologica, quali la nefrite lupica e la nefropatia C1q.

Le evidenze attualmente disponibili indicano l’esistenza di un modello two-hits per l’insorgenza e la progressione di nefropatia cronica, di cui i polimorfismi del gene MYH9 rappresentano probabilmente il primo step.

Lo studio dei meccanismi fisiopatologici alla base del coinvolgimento renale nella sindrome ereditaria MYH9-RD e l’individuazione del ruolo della proteina NMMHC-IIA nella patologia renale non ereditaria  consentiranno nel prossimo futuro  di delineare meglio la funzione svolta dal gene MYH9 nella suscettibilità per CKD.

 

Bibliografia

  1. Seri M, Cusano R, Gangarossa S, et al: Mutations in MYH9 result in the May-Hegglin anomaly, and Fechtner and Sebastian syndromes. The May-Heggllin/Fechtner Syndrome Consortium. Nature genetics 2000, 26(1):103-105.
  2. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A, et al: Nonmuscle myosin heavy chain IIA mutations define a spectrum of autosomal dominant macrothrombocytopenias: May-Hegglin anomaly and Fechtner, Sebastian, Epstein, and Alport-like syndromes. American journal of human genetics 2001, 69(5):1033-1045.
  3. Seri M, Pecci A, Di Bari F, et al: MYH9-related disease: May-Hegglin anomaly, Sebastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct entities but represent a variable expression of a single illness. Medicine 2003, 82(3):203-215.
  4. Oh T, Jung Seo H, Taek Lee K, et al: MYH9 nephropathy. Kidney research and clinical practice 2015, 34(1):53-56.
  5. Bostrom MA, Freedman BI: The spectrum of MYH9-associated nephropathy. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN 2010, 5(6):1107-1113.
  6. Ma X, Adelstein RS: The role of vertebrate nonmuscle Myosin II in development and human disease. Bioarchitecture 2014, 4(3):88-102.
  7. Conti MA, Even-Ram S, Liu C, et al: Defects in cell adhesion and the visceral endoderm following ablation of nonmuscle myosin heavy chain II-A in mice. The Journal of biological chemistry 2004, 279(40):41263-41266.
  8. Ma X, Bao J, Adelstein RS: Loss of cell adhesion causes hydrocephalus in nonmuscle myosin II-B-ablated and mutated mice. Molecular biology of the cell 2007, 18(6):2305-2312.
  9. Ma X, Jana SS, Conti MA, et al: Ablation of nonmuscle myosin II-B and II-C reveals a role for nonmuscle myosin II in cardiac myocyte karyokinesis. Molecular biology of the cell 2010, 21(22):3952-3962.
  10. Crish J, Conti MA, Sakai T, et al: Keratin 5-Cre-driven excision of nonmuscle myosin IIA in early embryo trophectoderm leads to placenta defects and embryonic lethality. Developmental biology 2013, 382(1):136-148.
  11. Ma X, Kawamoto S, Hara Y, Adelstein RS: A point mutation in the motor domain of nonmuscle myosin II-B impairs migration of distinct groups of neurons. Molecular biology of the cell 2004, 15(6):2568-2579.
  12. Ma X, Adelstein RS: In vivo studies on nonmuscle myosin II expression and function in heart development. Front Biosci (Landmark Ed) 2012, 17:545-555.
  13. Schramek D, Sendoel A, Segal JP, et al: Direct in vivo RNAi screen unveils myosin IIa as a tumor suppressor of squamous cell carcinomas. Science 2014, 343(6168):309-313.
  14. Shin JW, Buxboim A, Spinler KR, et al: Contractile forces sustain and polarize hematopoiesis from stem and progenitor cells. Cell stem cell 2014, 14(1):81-93.
  15. Pecci A, Klersy C, Gresele P, et al: MYH9-related disease: a novel prognostic model to predict the clinical evolution of the disease based on genotype-phenotype correlations. Human mutation 2014, 35(2):236-247.
  16. Saposnik B, Binard S, Fenneteau O, et al: Mutation spectrum and genotype-phenotype correlations in a large French cohort of MYH9-Related Disorders. Molecular genetics & genomic medicine 2014, 2(4):297-312.
  17. Pecci A, Panza E, Pujol-Moix N, et al: Position of nonmuscle myosin heavy chain IIA (NMMHC-IIA) mutations predicts the natural history of MYH9-related disease. Human mutation 2008, 29(3):409-417.
  18. Hu A, Wang F, Sellers JR: Mutations in human nonmuscle myosin IIA found in patients with May-Hegglin anomaly and Fechtner syndrome result in impaired enzymatic function. The Journal of biological chemistry 2002, 277(48):46512-46517.
  19. Zhang Y, Conti MA, Malide D, et al: Mouse models of MYH9-related disease: mutations in nonmuscle myosin II-A. Blood 2012, 119(1):238-250.
  20. Suzuki N, Kunishima S, Ikejiri M, et al: Establishment of mouse model of MYH9 disorders: heterozygous R702C mutation provokes macrothrombocytopenia with leukocyte inclusion bodies, renal glomerulosclerosis and hearing disability. PloS one 2013, 8(8):e71187.
  21. Matsushita T, Hayashi H, Kunishima S, et al: Targeted disruption of mouse ortholog of the human MYH9 responsible for macrothrombocytopenia with different organ involvement: hematological, nephrological, and otological studies of heterozygous KO mice. Biochemical and biophysical research communications 2004, 325(4):1163-1171.
  22. Noris P, Klersy C, Zecca M, et al: Platelet size distinguishes between inherited macrothrombocytopenias and immune thrombocytopenia. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 2009, 7(12):2131-2136.
  23. Balduini CL, Cattaneo M, Fabris F, et al: Inherited thrombocytopenias: a proposed diagnostic algorithm from the Italian Gruppo di Studio delle Piastrine. Haematologica 2003, 88(5):582-592.
  24. Pertuy F, Eckly A, Weber J, et al: Myosin IIA is critical for organelle distribution and F-actin organization in megakaryocytes and platelets. Blood 2014, 123(8):1261-1269.
  25. Badirou I, Pan J, Souquere S, et al: Distinct localizations and roles of non-muscle myosin II during proplatelet formation and platelet release. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 2015, 13(5):851-859.
  26. Kunishima S, Matsushita T, Kojima T, et al: Immunofluorescence analysis of neutrophil nonmuscle myosin heavy chain-A in MYH9 disorders: association of subcellular localization with MYH9 mutations. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology 2003, 83(1):115-122.
  27. Kitamura K, Yoshida K, Shiraishi Y, et al: Normal neutrophil myosin IIA localization in an immunofluorescence analysis can rule out MYH9 disorders. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 2013, 11(11):2071-2073.
  28. Kunishima S, Yoshinari M, Nishio H, et al: Haematological characteristics of MYH9 disorders due to MYH9 R702 mutations. European journal of haematology 2007, 78(3):220-226.
  29. Pecci A, Verver EJ, Schlegel N, et al: Cochlear implantation is safe and effective in patients with MYH9-related disease. Orphanet journal of rare diseases 2014, 9:100.
  30. Lalwani AK, Atkin G, Li Y, et al: Localization in stereocilia, plasma membrane, and mitochondria suggests diverse roles for NMHC-IIa within cochlear hair cells. Brain research 2008, 1197:13-22.
  31. Pecci A, Biino G, Fierro T, et al: Alteration of liver enzymes is a feature of the MYH9-related disease syndrome. PloS one 2012, 7(4):e35986.
  32. Tsukada N, Ackerley CA, Phillips MJ: The structure and organization of the bile canalicular cytoskeleton with special reference to actin and actin-binding proteins. Hepatology 1995, 21(4):1106-1113.
  33. Margall-Ducos G, Celton-Morizur S, Couton D, et al: Liver tetraploidization is controlled by a new process of incomplete cytokinesis. Journal of cell science 2007, 120(Pt 20):3633-3639.
  34. Han KH, Lee H, Kang HG, et al: Renal manifestations of patients with MYH9-related disorders. Pediatr Nephrol 2011, 26(4):549-555.
  35. Ghiggeri GM, Caridi G, Magrini U, et al: Genetics, clinical and pathological features of glomerulonephritis associated with mutations of nonmuscle myosin IIA (Fechtner syndrome). American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2003, 41(1):95-104.
  36. Johnstone DB, Zhang J, George B, et al: Podocyte-specific deletion of Myh9 encoding nonmuscle myosin heavy chain 2A predisposes mice to glomerulopathy. Molecular and cellular biology 2011, 31(10):2162-2170.
  37. Savoia A, Pecci A: MYH9-Related Disorders. In: GeneReviews(R). Edited by Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH et al. Seattle (WA); 1993.
  38. Noris P, Pecci A, Di Bari F, et al: Application of a diagnostic algorithm for inherited thrombocytopenias to 46 consecutive patients. Haematologica 2004, 89(10):1219-1225.
  39. Kamath V, Gnanasekaran KK, Mammen J: MYH9-related disorder, a probable May-Hegglin anomaly case series: A tertiary care experience. Hematology/oncology and stem cell therapy 2016.
  40. Granata M, Canto C, Mazzarino MC, Fatuzzo P, Granata A: Which genetic testing in renal disease. Giornale italiano di nefrologia : organo ufficiale della Societa italiana di nefrologia 2015, 32(5).
  41. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al: Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. The New England journal of medicine 2007, 357(22):2237-2247.
  42. Grainger JD, Locatelli F, Chotsampancharoen T, et al: Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 2015, 386(10004):1649-1658.
  43. Pecci A, Gresele P, Klersy C, et al: Eltrombopag for the treatment of the inherited thrombocytopenia deriving from MYH9 mutations. Blood 2010, 116(26):5832-5837.
  44. Takabayashi R, Nishikido O, Nagano K, et al: Anesthetic management for cesarean delivery in a patient with May-Hegglin anomaly. Masui The Japanese journal of anesthesiology 2007, 56(10):1198-1199.
  45. Pecci A, Granata A, Fiore CE, Balduini CL: Renin-angiotensin system blockade is effective in reducing proteinuria of patients with progressive nephropathy caused by MYH9 mutations (Fechtner-Epstein syndrome). Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2008, 23(8):2690-2692.
  46. Min SY, Ahn HJ, Park WS, Kim JW: Successful renal transplantation in MYH9-related disorder with severe macrothrombocytopenia: first report in Korea. Transplantation proceedings 2014, 46(2):654-656.
  47. Hashimoto J, Hamasaki Y, Yanagisawa T, et al: Successful Kidney Transplantation in Epstein Syndrome With Antiplatelet Antibodies and Donor-specific Antibodies: A Case Report. Transplantation proceedings 2015, 47(8):2541-2543.
  48. Palmer Alves T, Lewis J: Racial differences in chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD) in the United States: a social and economic dilemma. Clinical nephrology 2010, 74 Suppl 1:S72-77.
  49. Hughson MD, Puelles VG, Hoy WE, et al: Hypertension, glomerular hypertrophy and nephrosclerosis: the effect of race. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2014, 29(7):1399-1409.
  50. Bostrom MA, Kao WH, Li M, et al: Genetic association and gene-gene interaction analyses in African American dialysis patients with nondiabetic nephropathy. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2012, 59(2):210-221.
  51. Freedman BI, Soucie JM, Stone SM, Pegram S: Familial clustering of end-stage renal disease in blacks with HIV-associated nephropathy. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 1999, 34(2):254-258.
  52. Kao WH, Klag MJ, Meoni LA, et al: MYH9 is associated with nondiabetic end-stage renal disease in African Americans. Nature genetics 2008, 40(10):1185-1192.
  53. Kopp JB, Smith MW, Nelson GW, et al: MYH9 is a major-effect risk gene for focal segmental glomerulosclerosis. Nature genetics 2008, 40(10):1175-1184.
  54. Freedman BI, Hicks PJ, Bostrom MA, et al: Polymorphisms in the non-muscle myosin heavy chain 9 gene (MYH9) are strongly associated with end-stage renal disease historically attributed to hypertension in African Americans. Kidney international 2009, 75(7):736-745.
  55. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, et al: A risk allele for focal segmental glomerulosclerosis in African Americans is located within a region containing APOL1 and MYH9. Kidney international 2010, 78(7):698-704.
  56. Tzur S, Rosset S, Shemer R, et al: Missense mutations in the APOL1 gene are highly associated with end stage kidney disease risk previously attributed to the MYH9 gene. Human genetics 2010, 128(3):345-350.
  57. O’Seaghdha CM, Parekh RS, Hwang SJ, et al: The MYH9/APOL1 region and chronic kidney disease in European-Americans. Human molecular genetics 2011, 20(12):2450-2456.
  58. Franceschini N, Voruganti VS, Haack K, et al: The association of the MYH9 gene and kidney outcomes in American Indians: the Strong Heart Family Study. Human genetics 2010, 127(3):295-301.
  59. Behar DM, Rosset S, Tzur S, et al: African ancestry allelic variation at the MYH9 gene contributes to increased susceptibility to non-diabetic end-stage kidney disease in Hispanic Americans. Human molecular genetics 2010, 19(9):1816-1827.
  60. Reeves-Daniel AM, Iskandar SS, Bowden DW, et al: Is collapsing C1q nephropathy another MYH9-associated kidney disease? A case report. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2010, 55(5):e21-24.
  61. Cooke JN, Bostrom MA, Hicks PJ, et al: Polymorphisms in MYH9 are associated with diabetic nephropathy in European Americans. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2012, 27(4):1505-1511.
  62. Matsha TE, Masconi K, Yako YY, et al: Polymorphisms in the non-muscle myosin heavy chain gene (MYH9) are associated with lower glomerular filtration rate in mixed ancestry diabetic subjects from South Africa. PloS one 2012, 7(12):e52529.
  63. Freedman BI, Hicks PJ, Bostrom MA, et al: Non-muscle myosin heavy chain 9 gene MYH9 associations in African Americans with clinically diagnosed type 2 diabetes mellitus-associated ESRD. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2009, 24(11):3366-3371.
  64. Alarcon GS, Friedman AW, Straaton KV, et al: Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: III. A comparison of characteristics early in the natural history of the LUMINA cohort. LUpus in MInority populations: NAture vs. Nurture. Lupus 1999, 8(3):197-209.
  65. Freedman BI, Edberg JC, Comeau ME, et al: The non-muscle Myosin heavy chain 9 gene (MYH9) is not associated with lupus nephritis in African Americans. American journal of nephrology 2010, 32(1):66-72.
  66. Lin CP, Adrianto I, Lessard CJ, et al: Role of MYH9 and APOL1 in African and non-African populations with lupus nephritis. Genes and immunity 2012, 13(3):232-238.
  67. Colares VS, Titan SM, Pereira Ada C, et al: MYH9 and APOL1 gene polymorphisms and the risk of CKD in patients with lupus nephritis from an admixture population. PloS one 2014, 9(3):e87716.

 

Figura 1. Il laboratorio della malattia ereditaria MYH9-correlata.

L’esame al microscopio dello striscio di sangue periferico è molto utile nel sospetto di MYH9-RD, grazie alla possibilità di identificare (A) sia i macrotrombociti, che si avvicinano alle dimensioni degli eritrociti, che i corpi di Döhle leucocitari mediante la colorazione di May Grunwald. (B) L’immunofluorescenza evidenzia l’anomala distribuzione della proteina myh9 all’interno dei leucociti.

 

Figura 2. Manifestazioni istopatologiche renali associate al gene MYH9.

A livello renale la malattia ereditaria MYH9-RD si manifesta con un danno mesangiale e podocitario. La biopsia renale al microscopio ottico può mostrare caratteristiche del tutto aspecifiche, quali la proliferazione mesangiale (A, x20, PAS), o presentarsi come una podocitopatia. In questo secondo caso, a livello ultrastrutturale, è possibile apprezzare estesi aspetti di fusione pedicellare a carico dei podociti (E) e variazioni di spessore della GBM con assottigliamenti (frecce nere) e ispessimenti (frecce bianche) evidenziabili solo alla ME (F).

I polimorfismi del gene MYH9 sono coinvolti inoltre nell’insorgenza e nella progressione di alcune nefropatie di più comune riscontro, classificabili anch’esse come podocitopatie, che si caratterizzano per la presenza di modificazioni tipiche della variante collapsing della FSGS, proprie della HIVAN e C1q nephropathy (B, x20, Jones) e, alternativamente, di pattern tipo FGGS (C, x20, PAS) o FSGS (D, x20, PAS).

 

Figura 3. Algoritmo diagnostico del Gruppo Italiano di Studio delle Piastrine per la diagnosi differenziale delle trombocitopenie ereditarie dell’adulto (modificato da: Balduini CL, Cattaneo M, Fabris F, et al: Inherited thrombocytopenias: a proposed diagnostic algorithm from the Italian Gruppo di Studio delle Piastrine, Haematologica 2003, 88(5):582-592).

La malattia MYH9 correlata (MYH9-RD) può configurarsi come una piastrinopenia ereditaria sindromica o non sindromica e deve essere differenziata da numerose altre piastrinopenie ereditarie. L’anamnesi e l’esame fisico sono indispensabili per la diagnosi delle forme sindromiche, mentre nelle forme non sindromiche il processo diagnostico è guidato inizialmente dalla morfologia dei trombociti al microscopio (megatrombociti). La presenza di corpi di Döhle nei leucociti dello striscio di sangue periferico indirizza senz’altro verso la diagnosi di MYH9-RD. In assenza di tale riscontro, tuttavia, la  patologia non può essere definitivamente esclusa: occorre valutare la distribuzione della proteina myh9 all’interno dei neutrofili mediante immunofluorescenza, esame che presenta un’elevata sensibilità e specificità per MYH9-RD. La conferma definitiva dell’ipotesi diagnostica richiede infine lo studio genetico.

Legenda: MYH9-RD, malattia MYH9-correlata; ANKRD26-RT, trombocitopenia ANKRD26-correlata; CYCS-RT, trombocitopenia CYCS-correlata; FPD/AML, disordine familiare delle piastrine con predisposizione alla leucemia mielogena acuta; MDS, sindrome mielodisplastica; STSL, sitosterolemia.

 

Figura 4. Patogenesi two hits della CKD associata ai polimorfismi del gene MYH9 (modificata da: Bostrom MA, Freedman BI: The spectrum of MYH9-associated nephropathy. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, cJASN 2010, 5(6):1107-1113).

Nel modello two hits i polimorfismi (SNP) del gene MYH9 conferiscono una suscettibilità genetica per la malattia renale cronica (CKD). In presenza di ulteriori fattori di rischio, quali i polimorfismi di altri geni coinvolti nella struttura primaria del glomerulo o di alcuni fattori ambientali, quali HIV, Parvovirus e BK virus, si possono determinare le condizioni che favoriscono l’insorgenza di CKD e ipertensione (HT) con la progressione verso quadri di glomerulopatia severa (FSGS, FSGS collapsing e FGGS).

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