La terapia immunosoppressiva del trapianto renale: ai limiti tra efficacia e tossicità

Abstract

Il trapianto renale rappresenta la terapia di elezione per i pazienti affetti da insufficienza renale terminale.

Nonostante la riduzione dell'incidenza di rigetto acuto e di perdita precoce del graft, grazie all'introduzione, nelle ultime decadi, di nuovi agenti immunosoppressori, si è assistito ad un limitato progresso nell'allungamento nella vita media del trapianto.

Le principali cause di fallimento tardivo sono la morte del paziente per complicanze infettive, tumorali o metaboliche e il progressivo deterioramento della funzione renale sia a causa di fattori immunologici che non immunologici.

La terapia immunosoppressiva può essere distinta in due componenti: la terapia di induzione che ha lo scopo di attuare un'immunosoppressione intensa ed immediata. La sua utilità è riconosciuta nei trapianti a rischio immunologico superiore allo standard a discapito di un maggior rischio di insorgenza di citopenie e infezioni virali; la terapia di mantenimento, il cui razionale è prevenire il rigetto dell'organo nel tempo, riducendo al minimo la tossicità farmacologica. E' costituita generalmente dall'associazione di due o tre farmaci con differente meccanismo d'azione.

Lo schema più comunemente utilizzato prevede un inibitore della calcineurina in associazione ad un antimetabolita e basse dosi di steroide.

La terapia immunosoppressiva è correlata ad un maggior rischio di sviluppo di infezioni e di neoplasie.

Ciascuna classe di farmaci si associa ad un diverso profilo di tossicità. La scelta del protocollo terapeutico dovrebbe tenere in considerazione le caratteristiche cliniche del donatore e del ricevente e potrebbe richiedere eventuali modifiche in occasione di variazione delle condizioni cliniche o di insorgenza di complicanze.

Parole chiave: protocolli immunosppressivi, terapia di induzione, terapia immunosoppressiva, trapianto renale

Introduzione

Il trapianto renale è la terapia che garantisce la maggior aspettativa di vita e la migliore qualità tra le terapie proponibili ai pazienti affetti da IRC terminale, con costi complessivamente ridotti rispetto alla dialisi [1234].

Nelle ultime due decadi, grazie alla progressiva conoscenza dei meccanismi alla base della risposta immune all’innesto nell’organismo di cellule e tessuti eterologhi (attivazione e proliferazione dei linfociti T e B, citochine e chemochine di segnale, attivazione del complemento), sono entrati nella pratica clinica agenti immunosoppressori in grado di bloccare a vari livelli la cascata della risposta immune e di ridurre più efficacemente l’incidenza di rigetto acuto e di perdita precoce del graft.

Nonostante la riduzione del tasso dei rigetti acuti e di fallimento precoce, vi sono stati solo limitati progressi nell’allungamento della vita media del trapianto. Le principali cause di fallimento tardivo sono la morte del paziente con rene funzionante per complicanze infettive, tumorali o metaboliche, eventi cardiovascolari ed il progressivo deterioramento della funzione renale causato sia da fattori immunologici (rigetto cellulare tardivo, rigetto anticorpo-mediato, recidiva di nefropatia autoimmune) che da fattori non immunologici (nefrotossicità da CNI o altri farmaci, diabete, ipertensione arteriosa, invecchiamento dell’organo).

Il razionale della terapia immunosoppressiva nel trapianto renale è prolungare la sopravvivenza dell’organo prevenendo la risposta rigettuale, nelle sue varie componenti, riducendo nel contempo al minimo gli effetti collaterali.

I diversi farmaci immunosoppressori, sia in uso che in fase ancora di sviluppo, bloccano specifici meccanismi alla base della risposta immune adattativa.

Si rimanda a più approfondite esposizioni sui processi alla base della risposta immunologica cosiddetta adattativa, nelle sue componenti cellulari ed umorale, dopo esposizione ad antigeni tissutali eterologhi, che portano al rigetto d’organo cellulo-mediato e anticorpale.

In sintesi si ricorda qui che il processo prevede una catena successiva di eventi, che può essere schematizzata in: processamento dell’antigene da parte di cellule specializzate (APC: cellule dendritiche, cellule del sistema reticolo/macrofagico, linfociti B); presentazione dell’antigene (ridotto a sequenza peptidica di 9-15 amminoacidi, e alloggiato nel sito di legame delle molecole HLA di classe 1 e 2; va ricordato che l’antigene stesso è costituito in prevalenza, pur se non in modo esclusivo, da frammenti, delle molecole HLA) al T-cell receptor (TCR) del linfocita T “naive” complementare (segnale 1); contemporanea interazione tra specifiche molecole di legame localizzate sulla superficie delle APC ed il linfocita T che ha riconosciuto l’antigene (cosiddetto segnale 2 o di costimolazione; tra i vari legami coinvolti, vi è quello tra B71/72 sulle APC con CD28 sui linfociti T), e che rende efficace l’attivazione del linfocito; inizio della risposta efferente mediante un potente stimolo alla proliferazione, alla espansione clonale e differenziazione funzionale di linfociti con un medesimo TCR e specificità antigenica per effetto di varie citochine, secrete in risposta all’attivazione del segnale 1; di particolare rilevanza è la produzione di IL2, che agisce con meccanismo autocrino/paracrino a livello degli organi linfoidi legandosi al suo recettore sulla superficie delle cellule linfatiche; altre linfochine orientano l’espressione preferenziale di molecole di superfice che sono alla base di specifiche funzioni (funzione helper, su linfociti sia T che B, funzione modulatoria, ecc.), capacità di migrazione e di interazione con altre cellule, linfatiche e tissutali, effetto citotossico diretto o indiretto, mediante produzione locale di linfochine, ecc., configurando le varie componenti della risposta effettrice.

 

Farmaci immunosoppressori

Gli immunosoppressori in uso o in fase di sviluppo, possono essere distinti in base alla capacità di antagonizzare uno dei diversi meccanismi alla base della risposta immune sopra ricordati.

  1. Blocco del segnale 1 (riconoscimento dell’antigene e attivazione precoce dei linfociti T); appartengo a questo gruppo:
  • L’anticorpo murino OKT3, che si lega alla subunità CD3 del TCR promuovendo la fagocitosi o la lisi complemento mediata dei linfociti T.
  • Ciclosporina e tacrolimus (CNI): entrambi inibiscono, dopo legame con specifiche molecole di legame intracitoplasmatiche, l’enzima ad azione fosfatasica calcineurina, la cui attivazione (fosforilazione) consegue al legame del TCR col suo antigene. La calcineurina attivata ha come substrato NFAT-fosforilato (Nuclear Factor Activator of T-cells), che dopo defosforilazione può entrare nel nucleo ed agire come attivatore di geni, tra cui il quello dell’IL-2, il principale fattore di proliferazione ed espansione clonale linfocitario tramite legame con il suo recettore di superfice IL2-R (CD25) (Figura 1).
  1. Blocco della costimolazione:
  • Abatacept e Belatacept, due proteine di fusione formate dal dominio extracellulare di CTLA4 e dalla porzione Fc delle IgG umane, legano competitivamente B71/72 delle APC impedendone l’interazione con la molecola costimolatoria CD28 dei linfociti T. CTLA4 è una molecola inibitoria della attivazione linfocitaria dopo legame del TCR al suo antigene, e viene utilizzata da linfociti regolatori/soppressori della risposta immune. Dei due farmaci, in ambito trapiantologico ha trovato applicazione solo il Belatacept mentre l’Abatacept è in uso per la terapia dell’artrite reumatoide. Sono attualmente in fase sperimentale anche anticorpi che riconoscono altre molecole di legame costimolatorio, come il CD40 (Figura 1).
  1. Blocco della proliferazione ed espansione clonale (Figura 2). Appartengono a questo gruppo:

– Il Basiliximab, un anticorpo chimerico costituito da una parte variabile legante l’antigene, di origine murina e da una parte costante di origine umana, presenta un’alta affinità per la subunità alfa del recettore dell’IL-2 (CD25) bloccando lo stimolo proliferativo dell’IL2. Il daclizumab è un altro anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD25, il cui uso nel trapianto renale è oggi quasi scomparso.

– Gli inibitori m-TOR (sirolimus ed everolimus) sono agenti che, dopo legame con FKBP (la stessa proteina intracitoplasmatica che lega il tacrolimus), formano un complesso inibitorio di m-TOR, una serina/treonina chinasi necessaria per l’attivazione del ciclo di replicazione cellulare. Nella risposta immune m-TOR viene attivato dalla IL2 dopo interazione di questa linfochina col suo recettore e successiva attivazione della tirosin-chinasi (PI-3K) associata a questo recettore. Gli inibitori m-TOR interferiscono con la proliferazione dei linfociti ma anche di altre cellule (effetto antiproliferativo, antivirale, antineoplastico, antinfiammatorio).

– I glucocorticoidi bloccano in modo aspecifico la sintesi e la secrezione di molte citochine, tra cui il TNF e IL-1 e l’attivazione di NFKB, e hanno un potente effetto linfocitolitico.  Posseggono inoltre numerosi effetti aggiuntivi a quello sulla proliferazione linfocitaria, ad esempio riducono l’espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali del trapianto ed il reclutamento dei leucociti infiammatori. Inibiscono l’attivazione dell’immunità innata bloccando la risposta di riconoscimento delle cosiddette molecole di danno tissutale (DAMS); inoltre inibiscono anche il sistema delle prostaglandine e dell’ossido nitrico.

– Sono in corso di sviluppo farmaci che bloccano gli effetti proliferativi e differenziativi di varie citochine diverse dall’IL2; tra questi, Tofacitinib, che inibisce la tirosin-chinasi Janus associata al recettore citochinico.

– Gli antimetaboliti (azatioprina e micofenolato) possono essere considerati farmaci antagonisti della proliferazione/espansione clonale; bloccano la proliferazione cellulare inibendo la sintesi delle basi puriniche e quindi del DNA. L’azatioprina è stato il primo immunosoppressore ampiamente usato nel trapianti di rene;  ha un effetto generalizzato su tutte le cellule midollari, mentre il micofenolato ha azione più selettiva sui linfociti.

  1. Agenti litici sui linfociti T e B

Vari anticorpi, monoclonali e non, inducono lisi complemento-mediate dei linfociti e altre cellule immunocompetenti, realizzando una potente deplezione quantitativa dell’organismo. Vengono generalmente usati come farmaci di induzione, quando si intende avere un effetto immunodepressivo immediato e potente. Appartengono a questo gruppo:

  • OKT-3: come già ricordato sopra, questo anticorpo murino ha nella molecola CD3 il suo antigene.
  • Anti CD52 (Alemtuzumab): questo anticorpo monoclonale umanizzato riconosce linfociti T e B maturi che esprimono il CD52; il CD52 è pure presente nei monociti e sulle cellule dentritiche, suggerendo che questo farmaco possa agire anche sulla fase di presentazione dell’antigene. Il farmaco è attualmente non più disponibile per uso nel trapianto, essendo la sua commercializzazione stata indirizzata alla terapia delle sclerosi a placche.
  • Anticorpi anti-linfocitari (ATG): si tratta di anticorpi policlonali di origine animale (coniglio o cavallo, a seconda del produttore); sono tra i più antichi, e ancor oggi più usati, anticorpi linfodepletivi usati in trapiantologia renale. Hanno un ventaglio di antigeni molto esteso, comportando deplezione non selettiva di T e B linfociti (comprese le cellule regolatorie), dei monociti, delle APC, dei leucociti, delle piastrine.  L’effetto è quindi complesso: deplezione linfocitica (che si protrae per vari mesi) e dell’immunità naturale, antagonismo sul processamento-presentazione dell’antigene, blocco della costimolazione.
  • Anticorpo anti-CD20: Il Rituximab è un Ab chimerico anti-CD20 (proteina transmembrana che caratterizza i linfociti B) che conduce alla deplezione delle cellule B prolungata nel tempo. Trova utilizzo nella terapia di induzione in pazienti immunizzati, o nel trapianto ABO-incompatibile con l’intento di ridurre il titolo anticorpale circolante. E’ in uso anche nella terapia del rigetto umorale acuto e cronico.

Principi dell’immunosoppressione

Per quanto la terapia immunosoppressiva del trapianto sia un continuum, si tende a distinguerla in due componenti: terapia di induzione e terapia di mantenimento. La scelta del protocollo terapeutico è spesso influenzata dalla pratica clinica dei singoli centri [5] ma dovrebbe tenere in considerazione caratteristiche cliniche del donatore e del ricevente. La terapia in corso potrebbe anche richiedere modifiche in occasione di variazione delle condizioni cliniche o di insorgenza di complicanze (rigetto acuto/cronico, nefrotossicità, infezioni e neoplasie).

Terapia di induzione

Il razionale della terapia di induzione è attuare una immunosoppressione intensa, con effetto immediato, in grado di prevenire il rigetto acuto prima che agisca la terapia di mantenimento.

Oltre all’uso di corticosteroidi ad alto dosaggio immediatamente prima della riperfusione dell’organo, i farmaci utilizzati nell’induzione appartengono a due classi:

  1. terapia di induzione non depletiva: include gli inibitori di IL2-R, Basiliximab e Daclizumab. Di questi il farmaco comunemente in uso è il Basiliximab che viene somministrato a dosaggio fisso immediatamente prima del trapianto e dopo 4 giorni, per un totale di due somministrazioni.
  2. terapia di induzione depletiva: comporta l’eliminazione fisica dei linfociti T per lisi complemento mediata indotta da anticorpi. Ne fanno parte l’OKT3, l’Alentuzumab, gli ATG e il Rituximab.

L’adozione di una terapia di induzione ha avuto crescente popolarità negli ultimi quindici anni e attualmente viene utilizzata nella quasi totalità dei centri trapianti. La sua utilità viene sicuramente riconosciuta nei trapianti a rischio immunologico superiore allo standard (secondo o successivo trapianto, pazienti con pre-esistenza di anticorpi anti-HLA circolanti, elevato numero di mis-matches HLA).

Diversi studi hanno evidenziato la maggior efficacia dell’induzione con prodotti depletivi rispetto agli anticorpi anti IL2-R e di questi rispetto alla non induzione. Nei pazienti a basso-medio rischio immunologico l’efficacia dei due farmaci nella prevenzione del rigetto acuto potrebbe non differire.

Un ulteriore vantaggio dell’induzione con farmaci depletivi (prevalentemente ATG) è quello di rendere più agevole la sospensione precoce dei corticosteroidi dalla terapia di mantenimento. Inoltre essa può permette una introduzione più tardiva del calcineurinico nei pazienti con ripresa funzionale ritardata.

Uno svantaggio della terapia depletiva è che espone ad un maggior rischio di infezioni da CMV; con le ATG, è pure comune una citopenia che coinvolge granulocito e piastrine, oltre alla linfocitopenia. Timori di maggior incidenza di complicanze infettive e di tumori, comprese le malattie linfoproliferative, sono stati recentemente ridimensionati [6, 7].

Terapia di mantenimento

L’obiettivo della terapia di mantenimento è prevenire il rigetto dell’organo nel tempo; essa è pertanto necessaria per tutta la durata del trapianto. Per quanto si stiano studiando i meccanismi che potrebbero permettere una “tolerance” dell’organo trapiantato anche senza o con minima immunosoppressione, ad oggi non vi è alcun modo di documentare se la tolerance sia operativa o meno nel singolo paziente senza ridurre o sospendere l’immunosoppressione (la tolerance è stata descritta quasi esclusivamente in pazienti che a distanza di tempo avevano comunicato di aver autonomamente sospeso l’immunosoppressione). La raccomandazione attuale è di non ridurre intenzionalmente l’immunosoppressione oltre limiti di prudenza anche in presenza di eccellente funzione dell’organo e di buona compatibilità donatore-ricevente (rigetti d’organo sono descritti anche per reni donati da donatori HLA-identici. L’acquisizione di sequenze di ricombinazione non direttamente presenti nel genoma zigotico nell’ambito del sistema immune rende ogni individuo diverso da chiunque altro, anche da un eventuale gemello monovulare).

È prassi impostare una terapia immunosoppressiva di mantenimento utilizzando due o tre farmaci con diverso meccanismo di azione. Lo schema più comunemente adottato prevede l’associazione di un inibitore della calcineurina, un antimetabolita e di un corticosteroide a basso dosaggio.

Dei due CNI, il tacrolimus è attualmente di gran lunga preferito alla ciclosporina. Come antimetabolita il micofenolato ha quasi universalmente sostituito l’azatioprina.

In alternativa al CNI, il Belatacept ha dimostrato pari efficacia come farmaco principale accompagnato, quali ancillari, o da un antimetabolita o da un inibitore di m-TOR.

Gli inibitori di m-TOR, inizialmente proposti come farmaci maggiori, si sono dimostrati meno potenti rispetto agli inibitori calcineurinici e vengono raramente oggi utilizzati de-novo come farmaci principali. C’è una tendenza anche per questi farmaci ad essere usati come farmaci ancillari in associazione ai CNI.

Il maggior problema con l’uso dei CNI, che restano al momento i più potenti immunosoppressori, è la loro nota nefrotossicità. Va considerato peraltro che né la loro sostituzione con gli inibitori di m-TOR, né la minimizzazione del loro dosaggio, ripagano in termini di durata del trapianto per maggior incidenza di rigetti sia cellulari ma soprattutto umorali. È ampiamente riconosciuto che la causa prevalente di perdita dell’organo nel lungo termine sono meccanismi immunologici piuttosto che la nefrotossicità [8]. È pertanto conveniente nei pazienti trattati con CNI come farmaco principale mantenere livelli circolanti che garantiscano una immunosoppressione efficace: per il tacrolimus tale livello è stato suggerito corrispondere a circa 7 ng/ml.

Di grande interesse come farmaco alternativo ai CNI è il Belatacept; studi registrativi ne hanno documentato la non inferiorità rispetto ai CNI e i follow-up a medio lungo termine evidenziano valori di funzione renale decisamente migliori rispetto a quelli, e che si mantengono invariati nel tempo [9].

Per quanto i corticosteroidi siano comunemente mantenuti indefinitamente, pur se a dosaggio ridotto, è nota la loro tossicità in termini di maggior incidenza di diabete, dislipidemia, complicanze cardiovascolari, osteoporosi. Sono in corso varie segnalazioni che la loro sospensione precoce è possibile in un elevato numero di pazienti, specialmente se trattati con terapia induttiva depletiva.

È comunque da ricordare che, in pazienti con malattie renali immunologiche (glomerulonefriti primitive e secondarie) vi è una ridotta durata di trapianto se lo steroide viene sospeso. Quando è considerata la sospensione dello steroide, è preferibile che questo avvenga precocemente (idealmente immediatamente dopo il trapianto), poichè la sospensione tardiva sembra essere associata ad un maggior rischio di rigetto [10].

Vi è oggi la piena consapevolezza che lo svilupparsi di anticorpi anti-HLA donatore-specifici de novo nel post trapianto (dnDSA) è un rilevante fattore di rischio per la perdita del graft. Alcune condizioni costituiscono fattori di rischio per lo sviluppo di dnDSA: giovane età del ricevente, razza afro-americana, HLA mis-matches (in particolare per la classe II: DQ o DR), pre-esistenza di HLA non-DSA al Tx, recente danno tissutale dell’organo (ischemia/riperfusione, rigetto cellulare, infiammazione/infezione), non aderenza alla terapia o recente riduzione/sospensione della terapia immunosoppressiva [1112131415]. La conversione a monoterapia con un inibitore m-TOR nel primo anno post trapianto è associata ad un aumentato rischio di sviluppo di DSA, mentre la combinazione con basse dosi di CNI potrebbe attenuarne l’incidenza [16]. La stessa riduzione dei livelli circolanti di tacrolimus al di sotto di 7 ng/ml ha comportato maggior incidenza di dnDSA rispetto al mantenimento del target terapeutico a valori superiori a tale limite [17]. Pur se mancano ad oggi misuratori affidabili di intensità di immunosoppressione, vi è oggi tendenza ad evitare minimizzazioni programmate della terapia immunosoppressiva, in assenza di condizioni specifiche (citopenie severe, infezioni, neoplasia). La sospensione dello steroide precoce non risulta rischiosa in pazienti sottoposti a terapia di induzione con ATG e terapia di mantenimento con CNI e micofenolato.

Va ricordato che al momento non ci sono strategie terapeutiche efficaci nell’eradicare i DSA una volta formatisi. Pertanto la strategia ottimale per preservare la funzionalità dell’organo nel lungo termine è quella di prevenirne la produzione.

Effetti collaterali

La terapia immunosoppressiva si associa a rilevante tossicità, che può porre a rischi la prognosi del paziente oltre che dell’organo. Si possono considerare separatamente effetti generali, comuni a tutti gli immunosoppressori, ed effetti specifici di singoli farmaci (Tabella I).

Tabella 1. Terapia immunosoppressiva: effetti correlati e complicanze

Tra gli effetti generali, devono essere tenuti ben presenti: la ripresa di replicazione (associata o meno a segni di malattia) di virus endogeni (herpesvirus: CMV, EBV, HSV, HHV8; polioma virus, papilloma virus, HBV). Questa evenienza deve essere tenuta distinta dall’acquisizione di infezione dal donatore mediante l’organo in pazienti non immuni; la maggior predisposizione alle infezioni, sia batteriche che virali (hanno particolare frequenza nel trapianto di rene le infezioni a carico delle vie urinarie; le polmoniti batteriche, da pneumocistis jirovecii, da aspergillo); le neoplasie, sia virus-correlate che non. Per quanto le neoplasie siano imprevedibili nella maggior parte dei pazienti, alcuni elementi conferiscono rischio specifico: pregressa acquisizione, o acquisizione attraverso l’organo, di infezione da virus predisponenti (HPV, HH8, HHV8), il fumo attivo, la giovane età, una lunga durata dell’immunosoppressione [181920].

Tra gli effetti collaterali di specifici farmaci, va ricordato il diabete di nuova insorgenza post trapianto (NODAT), che si associa all’uso di steroidi, CNI (Tacrolimus in paticolare), inibitori di m-TOR [21].

I CNI inducono potente vasocostrizione, che giustifica l’ipertensione e la penalizzazione del filtrato glomerulare; questa penalizzazione della filtrazione da vasocostrizione è testimoniata da un recupero di funzione renale che si osserva alla sospensione di questi farmaci, ed è diversa dal danno tossico diretto sulle cellule tubulari e sulle arteriole, che è progressivo ed irreversibile con quadro istologico di aumentata fibrogenesi interstiziale. Un ulteriore meccanismo di danno renale da CNI è la microangiopatia trombotica, espressione verosimile di danno endoteliale [22, 23]. L’ipomagnesiemia è quasi universale con l’uso dei CNI, e consegue a ridotta espressione sulla membrana luminale delle cellule del tubulo contorto distale del canale TRPM6, che media il riassorbimento transcellulare di Mg a tale livello. Tale effetto inibitorio conseguirebbe ad interferenza dei CNI sull’effetto tonico sostenuto dal sistema autocrino/paracrino del EGF/EGFR sulla membrana basolaterale [24].

Per quanto tacrolimus e ciclosporina abbiano meccanismo d’azione comune, i due farmaci differiscono nella loro farmacodinamica e safety: il tacrolimus è più diabetizzante, neurotossico e si associa a maggior frequenza di replicazione del BK, la ciclosporina può indurre irsutismo (disturbante nelle donne), iperplasia gengivale ed è forse più nefrotossica [25262728].

Gli inibitori di mTOR sono causa di edemi c.d. refrattari (si tratta di linfedemi per interferenza sul drenaggio linfatico) in una percentuale probabilmente non elevata di pazienti.  La loro risoluzione è lenta, e a volte incompleta, anche dopo sospensione del farmaco. La maggior incidenza di linfoceli e ritardata cicatrizzazione della ferita chirurgica non è stata confermata in uno studio comparato [29]. Si associano a maggiori livelli di proteinuria (verosimilmente perché non hanno effetto vasocostrittivo come i CNI), senza significativi vantaggi sulla funzione renale rispetto ai CNI. Sono anche essi diabetogeni, e tendono a produrre severa iperlipemia. Tendono ad accentuare le citopenie comunemente osservate nelle terapie immunosoppressive; una rara ma seria complicanza è la polmonite interstiziale non infettiva. Per quanto utilizzati nella terapia di alcune neoplasie, l’incidenza di neoplasie non-cutanee in pazienti trattati con mTOR non è inferiore a quanto osservato con i CNI [30]. Fanno eccezione le neoplasie cutanee non-melanoma ed il sarcoma di Kaposi, la cui incidenza e progressione è decisamente ridotta da questi farmaci [3132]. Anche la replicazione del CMV potrebbe venir rallentata dagli inibitori di mTOR [33]. Evidenze epidemiologiche suggerirebbero un aumento di mortalità nei pazienti trattati con inibitori di mTOR [34].

Tra gli antimetaboliti, i derivati dell’acido micofenolico hanno quasi universalmente sostituito l’Azatioprina. I principali effetti collaterali di questa categoria di farmaci sono la tossicità midollare e, per il MMF, l’intolleranza  gastroenterica che in casi severi è causa di malassorbimento e diselettrolitemia.

I glucocorticoidi hanno sempre rappresentato uno dei cardini terapeutici del trapianto. Benchè a dosaggi usualmente quasi sostitutivi, l’incidenza e le conseguenze di diabete, dislipidemia, osteoporosi, atrofia cutanea, cataratta sono nel tempo rilevanti.  Negli ultimi anni sono stati proposti vari protocolli di sospensione dello steroide; di particolare interesse è la sospensione precoce, nella prima settimana dal trapianto o entro il terzo mese, dopo induzione con ATG e terapia di mantenimento a base di CNI o Belatacept nei pazienti a basso-medio rischio immunologico [353637]. Restano candidati a terapia cronica con steroidi i pazienti ad elevato rischio immunologico (re-trapianti, presenza di DSA, >3 MM) e con nefropatia di base da causa immunologica.

Interferenze farmacologiche

Un problema importante è la possibile interferenza sul metabolismo di alcuni immunosoppressori da parte di altri farmaci di uso comune, che può portare a pericolose variazioni dei loro livelli circolanti e del livello di immunosoppressione. La Tabella II riporta le principali interferenze di cui è opportuno essere consapevoli quando si gestiscono pazienti trapiantati. E’ appena il caso di ricordare che il dosaggio diretto dei livelli circolanti dei farmaci, quando disponibile, deve essere utilizzato per aggiustare opportunamente i dosaggi. E’ da ricordare in particolare che quando si associano CNI e inibitori di mTOR i livelli di CNI vengono solitamente tenuti più bassi di quando il CNI è associato a MMF o azatioprina, come da indicazione esplicita per everolimus (38), e che ciclosporina e tacrolimus presentano effetti differenziati sul metabolismo dell’everolimus: in particolare la ciclosporina aumenta i livelli circolanti di everolimus, ed in caso di sospensione della ciclosporina i livelli di everolimus possono ridursi al di sotto dei livelli di efficacia. Lo stesso vale per il MMF: l’esposizione al farmaco è maggiore quando usato in associazione con il TAC e con l’Everolimus rispetto all’associazione con CyA; la differente esposizione (ottenibile come AUC) non sempre è testimoniata dai livelli pre-assunzione (C0), la prassi comune comunque è che i dosaggi di MMF siano circa la metà quando il farmaco è associato a TAC piuttosto che alla CyA.

Tabella 2. Interferenze con e tra farmaci immunosoppressori

 

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